Declaração de Conflitos de Interesse. Nada a declarar.

(1)

Declaração de Conflitos de Interesse

ç

(2)

41

o

CONGRESSO BRASILEIRO DE

MEDICINA LABORATORIAL

SALVADOR - BA

MARCADORES TUMORAIS CIRCULANTES CIRCULANTES adagmar.andriolo@fleury.com.br 05 de setembro de 2007 05 de setembro de 2007

(3)

MARCADOR TUMORAL

• De acordo com a Sociedade AmericanaDe acordo com a Sociedade Americana de Câncer, mais de 1 milhão de novos diagnósticos de câncer são realizados e diagnósticos de câncer são realizados e aproximadamente 560.000 pessoas morrem em decorrência de algum tipo morrem em decorrência de algum tipo desta doença a cada ano nos Estados Unidos

(4)

MARCADOR TUMORAL

• De acordo com o Instituto Nacional doDe acordo com o Instituto Nacional do Câncer - INCA, cerca de 467.400 novos diagnósticos de câncer serão novos diagnósticos de câncer serão realizados e aproximadamente 200.000 pessoas morrerão em decorrência de pessoas morrerão em decorrência de algum tipo desta doença no Brasil, em 2006

(5)

ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA

SEXO FEMININO SEXO FEMININO Mama 175.000 Mama 175.000 Pulmão e brônquios 78.000 Cólon e reto 67.000 Cólon e reto 67.000 Útero (corpo) 37.000 Ovário 25.000 Ovário 25.000

Linfoma não Hodgkins 24.000 Melanoma 18.000 Melanoma 18.000 Bexiga 15.000 Pâncreas 14.600 Pâncreas 14.600 Tiróide 13.000

(6)

ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA

SEXO MASCULINO SEXO MASCULINO Próstata 180.000 Próstata 180.000 Pulmão e brônquios 95.000 Cólon e reto 62.000 Cólon e reto 62.000 Bexiga 39.000

Linfoma não Hodgkins 33.000 Linfoma não Hodgkins 33.000 Melanoma 26.000 Cavidade oral 20.000 Cavidade oral 20.000 Rins 18.000 Leucemia 17.000 Leucemia 17.000 Pâncreas 14.000

(7)

ESTIMATIVA DA INCIDÊNCIA

Pele (exceto Melanoma) 113.020

Mama 49.470 Próstata 46.330 Pulmão e brônquios 25.790 Colo-retal 24.730 Estômago 23.145 C l d út 20 690 Colo de útero 20.690 Boca 13.880 Esôfago 10 590 Esôfago 10.590 Leucemias 10.000 Pele (Melanoma) 5.820 Pele (Melanoma) 5.820 INCA Brasil, 2005

(8)

MORTALIDADE

Pulmão e brônquios 15.145 ( 13 ) Estômago 10.765 ( 9 ) Mama 8.670 ( 7 ) Próstata 7.320 ( 6 ) Cól t 7 230 ( 6 ) Cólon e reto 7.230 ( 6 ) Esôfago 5.310 ( 5 ) Leucemias 4 265 ( 4 ) Leucemias 4.265 ( 4 ) Colo de útero 3.725 ( 3 ) Boca 3.225 ( 3 ) Boca 3.225 ( 3 ) Pele (Melanoma) 1.050 ( 1 ) Pele (exceto Melanoma) 830 ( 1 )( ) ( ) Outros 50.015 ( 43 )

(9)

SOBREVIDA (%)

TIPO ANOS 70 ANOS 90

Linfoma 10 80 TU i f ti 30 73 TUs infantis 30 73 Próstata 69 97 T tí l 72 95 Testículo 72 95 Cólon e Reto 51 72 M 78 86 Mama 78 86 Bexiga 73 80 Cé b 23 31 Cérebro 23 31 Pulmão 13 14 C l d út 70 70 Colo de útero 70 70

(10)

RAZÕES

• Tratamentos clínicos mais específicos

• Técnicas cirúrgicas mais eficientes

(11)

MARCADOR TUMORAL

DEFINIÇÃO

qualquer parâmetro bioquímico cuja detecção em tecido ou líquido biológico

possa indicar a presença de um tumor possa indicar a presença de um tumor

(12)

COLO DE ÚTERO

• Não há marcador bioquímicoNão há marcador bioquímico

• Prevenção primária

d i i d i f ã l il í

– reduzir risco de infecção pelo papilomavírus (HPV)

P ã dá i

• Prevenção secundária

– diagnóstico precoce pela realização do

P i l

(13)

MAMA

• Diagnóstico:

Diagnóstico:

– 80% das vezes a própria paciente • 43% têm comprometimento ganglionar43% têm comprometimento ganglionar

– Mamografia, sensibilidade de 89 a 95% • 16% com comprometimento ganglionar

(14)

MAMA

• Antígeno carcinoembrônico - CEA

• Antígenos Carboidratos - CAs

– CA 15-3

– CA 27-29

– CA 549

– CA M29

(15)

CA 15-3 ELEVADO EM

OUTRAS NEOPLASIAS

Primário de mama 20% Metastático de mama 70% Pâncreas 80% Pulmão 70% Ovário 64% Coloretal 63% Fígadog 28%

(16)

CA 27-29 NA DETECÇÃO DE

RECORRÊNCIA

Sensibilidade: 58% Sensibilidade: 58% Especificidade: 98%

Valor preditivo positivo: 83%

(17)

USO COMBINADO

Um marcador Sensibilidade Especificidade ( S X E )

CA 15-3 0,79 0,87 0,69 CA 549 0,71 0,94 0,67 CEA 0,68, 0,88, 0,60, Dois marcadores CA 15-3, CA 549 0,84 0,87 0,73 C C CA 549, CEA 0,86 0,83 0,71 CA 15-3, CEA 0,88 0,77 0,68 Três marcadores CA 549, CA 15-3, 0,91 0,75 0,68 CEA

Schwartz M.K. Scand J Clin Lab Invest 55 Suppl 22:5-14, 1995

(18)

OVÁRIO

• Principal causa de morte por câncerPrincipal causa de morte por câncer ginecológico nos EEUU

• No Canadá são feitos 2 100 novos

• No Canadá são feitos 2.100 novos

diagnósticos e 1.300 mulheres morrem a cada ano

cada ano

• No Brasil é a segunda causa de morte por â i ló i i i i d é

câncer ginecológico - a primeira ainda é câncer de colo de útero!

(19)

CA 125

• Dosagem pré-operatória

– previsão da natureza da massa p

pélvica

– 40% de falsos negativosg

– praticamente ausência de falsos positivos

p

Verheyen, Cancer Biol, 9:117-124, 1999 Meyer et al Br J Cancer 82:1535 2000 Meyer et al. Br J Cancer, 82:1535, 2000

(20)

CA 125

– Sensibilidade:Sensibilidade: 50%50% – Elevações inespecíficas • mulheres normais: 1% • mulheres normais: 1% • gestantes: 16%

• doença inflamatória pélvica: 16%ç p

– Detecção precoce de recorrência

• de 2 a 12 meses média 3 6

(21)

CA 125

Carcinoma Sensibilidade Seroso 92 % Seroso 92 % Mucinoso 64 % Endometrial 89 % Endometriose Dosagem em homens?

(22)

CA 125

Estágio Sensibilidade Estágio Sensibilidade FIGO I 66 % FIGO II 74 % FIGO III 94 % FIGO IV 100 %

(23)

CA 125

• Dosagem pré-operatória

– previsão da natureza da massa p

pélvica

– 40% de falsos negativosg

– praticamente ausência de falsos positivos

p

Verheyen, Cancer Biol, 9:117-124, 1999 Meyer et al Br J Cancer 82:1535 2000 Meyer et al. Br J Cancer, 82:1535, 2000

(24)

CA 72-4

CA 72 4

• Pode estar elevado em:

– 40% dos pacientes com câncer p gastrointestinal

– 36% das neoplasias pulmonaresp p

9 24% das pacientes com câncer de ovário – 6,7% das doenças gastrointestinais , ç g

benignas

(25)

COLORRETAL

• Antígeno Carcinoembriônico - CEAg

– é o marcador de escolha para monitorização

– não é recomendado seu uso para diagnóstico

– pode ser útil no pré-operatório para planejamento

– não deve ser utilizado isoladamente

S fi ld MR J Cli O l 1996 ASCO Somerfields, MR - J Clin Oncol, 1996 ASCO

(26)

CARACTERÍSTICAS

• pode estar elevado em fumantesp

• pode estar elevado em doenças benignas

• tumores indiferenciados ou poucotumores indiferenciados ou pouco diferenciados não produzem

• pode ocorrer interferência de anticorpospode ocorrer interferência de anticorpos anti-camundongo

• diferentes conjuntos diagnósticos podem j g p fornecer diferentes resultados

(27)

CEA ELEVADO EM DOENÇAS NÃO

NEOPLÁSICAS

• Hepatite crônica 90%

• Hepatite agudaHepatite aguda 50%50%

• Cirrose hepática 45%

E fi l 30%

• Enfisema pulmonar 30%

• Colite ulcerativa 15%

• Doença benigna da mama 15%

(28)

BEXIGA

• Nos Estados UnidosNos Estados Unidos,,

– Cerca de 53.000 novos casos em 2.003

– Responsável por ~ 12.000 mortes/ano

• Recorrência em cerca de 75% dos casos

• Citologia e Cistoscopia são padrões g p p ouro para diagnóstico

(29)

TIPOS

• Carcinoma urotelialCarcinoma urotelial

– É o mais freqüente (90%)

– Tumor de células transicionais - CCT

– Caracteristicamente superficial mas quando invade, metastatiza por via linfática

• Carcinoma escamo celular

• Carcinoma escamo-celular

– Responsável por cerca de 8% dos casos

– Invade outras camadas da bexiga g

• Adenocarcinoma

– Ocorre em cerca de 2% dos casos É

(30)

CARACTERÍSTICAS

• GenéticaGenética

– Mutações do DNA adquiridas após o nascimento Deleção de genes supressores (p53) localizados no 9q32-33

• Incidência

R l ã h / lh 3 4/1

– Relação homens/mulheres - 3-4/1

– 3 vezes mais freqüente entre caucasianos

• Risco de morte

(31)

FATORES DE RISCO

• TabacoTabaco

– Probabilidade duas vezes maior

• OcupacionalOcupacional

– Agentes tóxicos - anilinas

• Doença crônica da bexigaç g

• História médica familiar

• História médica pessoalHistória médica pessoal

(32)

DIAGNÓSTICO

• Exame físico

– Assintomático ou mudança de hábitos (15 a 20%)

– Massas tumorais em pelve e/ou abdome

• Exame de urina

– Hematúria (80 a 85%)

Citológico ~ 100% específico / < 50% sensível

– Citológico ~ 100% específico / < 50% sensível

– Antígenos associados

• CistoscopiaCistoscopia

– Exame direto ~ 75% sensível

(33)

ESTADIAMENTO

• Testes de imagemTestes de imagem

– Pielografia intravenosa – RadiologiaRadiologia – Tomografia computadorizada – Ressonância magnéticag – Ultra-som – Cintilografia óssea

(34)

TRATAMENTO

• Cirurgia

– Retirada do tumor, de parte ou de toda a bexiga

– Ampliada R ã t t l • Ressecção transuretral • Cistectomia Segmentar ou Radical – Segmentar ou Radical • Radioterapia

– Externa ou internaExterna ou interna

• Quimioterapia

– Intravesical ou sistêmica

(35)

MARCADORES

Três marcadores aprovados pelo FDA para monitorizar recorrência e auxílio diagnóstico

• Nuclear Membrane Protein - NMP22

• Bladder Tumor Associated Antigen - BTA STAT - qualitativo

• Bladder Tumor Associated Antigen - BTA TRAK - quantitativo

(36)

NMP-22

NMP 22

• Detecta proteínas do aparelho mitóticoDetecta proteínas do aparelho mitótico nuclear, na urina

• Sensibilidade de 100%

• Especificidade de 85%

• Prevê recorrência em 70% dos casos

(37)

BTA stat

• Detecta a presença do fator H do complemento p ç p ou proteínas relacionadas, na urina

• Interferentes – Falsos positivos • Trauma • Infecçãoç • Calculose • Especificidade de 72% S ibilid d 60 90% • Sensibilidade 60 a 90%

(38)

BTA trak

• Enzimaimunoensaio quantitativoEnzimaimunoensaio quantitativo

• Sensibilidade de 60 a 90% E ifi id d d 50 60%

• Especificidade de 50 a 60%

(39)

CARCINOMA DA PRÓSTATA

• Estimativas

200.000 novos casos e 40.000 mortes nos EEUU 40.000 novos casos e 8.000 mortes no Brasil

• Taxas brutas:

mortalidade 9 47 mortalidade – 9,47 incidência – 40,49

• Sobrevida de 10 anos:

75 % quando confinado à glândula

55 % quando apresenta extensão regional 15 % quando com metástase à distância 15 % quando com metástase à distância

(40)

CARCINOMA DA PRÓSTATA

• Em autopsias • entre 50 69 anos 22 % • entre 50 - 69 anos 22 % • entre 70 - 79 anos 37 % • acima de 80 anos 53 %%

das autópsias com evidências histológicas de tumor.

A maioria morre com mas não de

Petersen, R.O.Urologic Pathology, 1992

• Risco de câncer – 1 em 6Risco de câncer 1 em 6

• Risco de morte por câncer – 1 em 30 Jemal, A. et al. Cancer J

Cli 2002 Clin, 2002

(41)

CARCINOMA DA PRÓSTATA

Sobrevida de 10 anos:

75 % quando confinado à glândula

55 % quando apresenta extensão regional 15 % quando com metástase à distância

(42)

FATORES DE RISCO

• Dieta • Estilo de vida • Andrógenosg • Genética

(43)

DIETA

• Evidências epidemiológicas suportamEvidências epidemiológicas suportam

maior contribuição dos fatores ambientais

• Elevada incidência nos EEUU e na Europa

ocidental

• Mais alta incidência entre negrosMais alta incidência entre negros

• Baixa incidência entre asiáticos, que se modifica quando migram

(44)

DIETA

• Predispõem:Predispõem:

• Dieta rica em gordura animal e pobre em frutas e vegetais

• Aminas aromáticas heterocíclicas

• Carboidratos aromáticos policíclicos

• Protegem:

• Licopene – antioxidantes caroteóides

(45)

ESTILO DE VIDA

• Inflamação crônica ou recorrente da próstataInflamação crônica ou recorrente da próstata

• Prostatite sintomática ocorre em 9% dos homens entre 40 e 79 anos

• Prostatite assintomática ocorre em ????

• Agente infeccioso causal não identificado na maioria das vezes

das vezes

• Infecções sexualmente transmitidas

• Resposta inflamatória deve ser mais importante doResposta inflamatória deve ser mais importante do que o agente infeccioso

(46)

GENÉTICA

• 42% casos podem ser atribuídos à herança42% casos podem ser atribuídos à herança

• 1 membro da família afetado – risco de 2

• 2 membros da família afetados – risco de 5

• 3 membros da familia afetados – risco de 11

• Avaliação ainda inicial – dificuldades

• polimorfismo

• genes que determinam susceptibilidade

(47)

ANTÍGENO PROSTÁTICO

ESPECÍFICO PSA

ESPECÍFICO - PSA

• Proteína monomérica com 34 kDa

• Enzima com ação de protease

• Circula livre ou complexadap

• Produzida por células de revestimento

• Meia vida de 2 - 3 dias

(48)

PSA NOS LÍQUIDOS BIOLÓGICOS

Q

• Líquido seminal 1 000 000 µg/L

• Líquido seminal 1.000.000 µg/L

• Aspirado glândula mamária 5.000 µg/L

Leite materno até 350 g/L

• Leite materno até 350 µg/L

• Urina até 20 µg/L

Lí id ióti 4 /L

• Líquido amniótico 4 µg/L

(49)

FORMAS DE PSA EM

CIRCULAÇÃO

• PSA – AMG

• ligado à alfa-2-macroglobulina

• peso molecular 700 kDapeso molecular 700 kDa

• meia vida inferior a 10 minutos

• via de eliminação hepática, pelos receptores de LDL-colesterol

• PSA – ACTS C

• Ligado à alfa-1-antiquimiotripsina

• peso molecular 90 kDa

• meia vida longa (queda inferior a 0,8 ng/mL/dia)meia vida longa (queda inferior a 0,8 ng/mL/dia)

(50)

FORMAS DE PSA EM

CIRCULAÇÃO

(cont)

CIRCULAÇÃO

(cont)

• PSA – Livre

• circula isolado

• peso molecular 28,4 kDa

• meia vida 12 a 18 horas

• via de eliminação renal

• Pró PSA

• Pró-PSA

• variantes com 3 a 5 aminoácidos a menos

• formas truncadas de PSA

• -2 PSA, - 4 PSA

(51)

(52)

PROBLEMAS CLÍNICOS

• “Manipulação” prostática eleva mais o PSA livrep ç p

• Variação intra-individual do PSA livre é maior do que a do PSA complexado (meia vida mais longa)

Bj k t l 1998 Bjork et al. – 1998 • Dosagem do PSA total

• Resultados “falso positivos” de 25 a 46 %

• Variação fisiológica até 30 %

• Valor preditivo positivo 28 % a 35 % p p (PS isolado)( ) • Valor preditivo positivo 32 % a 49 % (PSA + toque)

(53)

(54)

CAUSAS DE ELEVAÇÃO DO PSA

Condição Efeito sobre o nível do Retorno aos níveis Condição Efeito sobre o nível do

PSA total

Retorno aos níveis basais

Câncer da próstata Elevação moderada a

grande -Hipertrofia benigna da próstata Elevação moderada -Ejaculação recente (24-48 h)

Até 2 vezes 24 – 48 horas

48 h)

Ciclismo e/ou hipismo De 2 a 3 vezes 2 semanas

Retenção urinária aguda De 5 a 7 vezes 6 semanas aguda Prostatite bacteriana aguda De 5 a 7 vezes 6 semanas

Exame digital retal Até 2 vezes 24 48 horas

Exame digital retal Até 2 vezes 24 – 48 horas

Massagem prostática De 3 a 5 vezes 6 semanas

Biópsia prostática transretal

Até 10 vezes 6 semanas

transretal

Ressecção transuretral Até 10 vezes 6 semanas

(55)

VALORES DE REFERÊNCIA

• Não há um valor de referência

aplicável para todos os pacientes. O

l

itá

l d

d á d

id d

valor aceitável dependerá da idade,

do volume prostático, de medicação,

de eventual cirurgia prévia e da

velocidade de variação. É aceito o

limite de 2 5 ng/mL

limite de 2,5 ng/mL

• Dosagem em soro de mulheres (!?)

(56)

DENSIDADE DO PSA

É a relação entre PSA sérico e volume prostático avaliado por ultra-som transretal

• Aumenta especificidade

• Reduz sensibilidade (perda de 47%)(p )

• Aumenta custos

• Limite 0,15

(57)

VELOCIDADE DO PSA

É a variação da concentração do PSA em um período de tempo definido

• Limite normal: 0,75 ng/mL/ano (para PSA entre 4 1 e 10 ng/mL) (para PSA entre 4,1 e 10 ng/mL)

• Sensibilidade de 79 %

• Especificidade de 90%Especificidade de 90%

(58)

PSA LIVRE

• O valor absoluto é pouco informativo

A l ã PSA li /t t l é

• A relação PSA livre/total é menor em carcinoma

• Aumenta pouco a especificidade

• Reduz a sensibilidade

• Aumenta o custo

C t l JAMA 274 1214 1220 1995 Catalona, JAMA , 274:1214-1220,1995

(59)

(60)

RELAÇÃO PSA LIVRE/PSA

Ç

TOTAL

15% 17% 19% 15% 17% 19% 21% • Sensibilidade 72 76 90 93 • Especificidade 83 67 50 50

• Valor preditivo positivo 91 85 81 81

• Valor preditivo negativo 56 53 67 75

(61)

PSA COMPLEXADO

PSA ligado à alfa-1-antiquimiotripsinag q p

• Parece ser menos influenciado por manipulação prostática

L BJU I 86 6 6 2000

Lynn, BJU Inter 86:65-67, 2000

• Resultados atuais sugerem ter a mesma

eficiência diagnóstica que a relação PSA eficiência diagnóstica que a relação PSA livre/PSA total

Miller, Urology 57:1105-1111, jun 2001 2001 Okihara et al.J Urol 165:1930-1936, jun 2001

• Parece ser mais estável “in vitro” que o PSA livre

(62)