RESISTÊNCIAS CONSTITUTIVA E INDUZIDA À CLINDAMICINA EM ISOLADOS DE

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PIBIC-UFU, CNPq & FAPEMIG Universidade Federal de Uberlândia Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação DIRETORIA DE PESQUISA

RESISTÊNCIAS CONSTITUTIVA E INDUZIDA À CLINDAMICINA EM

ISOLADOS DE Staphylococcus aureus ASSOCIADOS A INFECÇÕES DE

PELE, TECIDOS MOLES E CORRENTE SANGUÍNEA

NATHÁLIA VAZ DA TRINDADE1

Laboratório de Microbiologia, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal de Uberlândia Avenida Pará, Bairro Umuarama, Uberlândia – MG.

KARINNE SPIRANDELLI CARVALHO2

PAULO PINTO GONTIJO FILHO3

Resumo: Staphylococcus aureus é o agente mais importante de infecções nosocomiais no país. A

emergência do MRSA representa um problema no tratamento das estafilococcias hospitalares. A clindamicina é uma das principais opções terapêuticas para infecções no tratamento destas infecções, mas amostras resistentes emergiram nos hospitais. O objetivo deste estudo foi avaliar as frequências de resistências constitutiva e induzida a clindamicina entre amostras de CA-MRSA e os fatores de risco relacionados a estas infecções. Foram analisadas amostras isolados de pele, tecidos moles e corrente sanguínea obtidos no Laboratório de Microbiologia do HC-UFU, no período de março a julho de 2008. Elas foram submetidas a teste de sensibilidade aos antimicrobianos e ao teste “D”. Foram identificadas quinze amostras (20,8%) de CA-MRSA com três (20,0%) apresentando resistência induzida e seis (40,0%) resistência constitutiva à clindamicina. Entretanto, a presença dos fatores de risco foi detectada para a maioria (80%) dos pacientes com infecção por CA-MRSA a exemplo do que ocorre nas infecções por HA-MRSA.

Palavras-chaves: infecção hospitalar, CA-MRSA, resistência induzida

1. INTRODUÇÃO

Staphylococcus aureus é um importante agente de infecções hospitalares (HIs) que representam

um grave problema de saúde pública mundial levando a um aumento significativo dos custos hospitalares, além da morbidade e mortalidade dos pacientes. (BOYCE, 2001).

Desde o primeiro relato de S. aureus resistente à meticilina (“methicillin-resistant

Staphylococcus aureus” – MRSA) em 1961, dois anos após a introdução do antimicrobiano no

tratamento das infecções estafilocócicas (DEURENBERG; STOBBERINGH, 2008), este patógeno disseminou-se nos hospitais em diferentes regiões do mundo. No Brasil, a frequência de MRSA é alta em hospitais de grande porte. Estudos realizados em hospitais universitários brasileiros demonstraram que 40 a 70% dos isolados de S. aureus pertencem ao fenótipo resistente (TRINDADE et al., 2005; SADOYAMA; GONTIJO FILHO, 2000).

O mecanismo de resistência à meticilina ocorre pela presença, na membrana plasmática, de uma proteína ligadora de penicilina (“Penicillin Binding Protein” – PBP) de baixa afinidade aos

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Aluna de Iniciação Científica.

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Aluna do Programa de Pós-graduação em Imunologia e Parasitologia Aplicadas.

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lactâmicos, chamada de PBP 2’ ou PBP 2a. O gene mecA é responsável por codificar esta proteína (CHAMBERS, 2001; ROBINSON; ENRIGHT, 2003) e é carreado por um elemento genético denominado “staphylococcal cassette chromosome mec” – SCCmec, integrado ao cromossomo de

S. aureus (ROBINSON; ENRIGHT, 2003). A presença do elemento genético SCCmec confere

resistência a todas as penicilinas, cefalosporinas e carbapenêmicos e está usualmente associado a genes de resistência, resultando em multirresistência das amostras (BOYCE et al.,1994).

As amostras de MRSA são primariamente patógenos hospitalares e estão usualmente presentes nas instituições que oferecem assistência terciária (KAUFFMAN, BRADLEY, TERPENNING, 1990). No ambiente hospitalar, os principais reservatórios de MRSA são pacientes infectados ou assintomáticos colonizados em narinas anteriores, além de faringe, reto, feridas e lesões crônicas de pele. A principal via de transmissão cruzada são as mãos de profissionais de saúde (CROSSLEY; THURN, 1992). Entre os fatores de risco para colonização e/ou infecção, por esta variante, destacam-se o tempo de hospitalização, cirurgia, gravidade da doença de base e exposição prévia a antimicrobianos.

Infecções causadas por MRSA tornaram-se altamente comuns em ambientes comunitários sendo reconhecidas em pessoas saudáveis que, anteriormente, não apresentavam fatores de risco tradicionais para a aquisição de MRSA (PATEL et al., 2006). Relatos recentes indicaram que o MRSA adquirido na comunidade (“community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus

aureus” – CA-MRSA) emergiu como um novo patógeno (VAN DER FLIER et al., 2003;

VANDENESCH et al., 2003), reconhecendo-se, então, dois fenótipos distintos de MRSA: o comunitário (CA-MRSA) e o hospitalar (“hospital-acquired methillicin-resistant Staphylococcus

aureus” – HA-MRSA). Estudos têm demonstrado que eles são geneticamente diferentes e, portanto,

apresentam fatores de virulência também distintos (PATEL et al., 2006).

O fenótipo CA-MRSA abriga o SCCmec tipos IV ou V, que conferem resistência somente aos β-lactâmicos e não agregam outros genes de resistência, por ser um elemento genético de baixo peso molecular. Desta forma, o CA-MRSA originalmente não apresenta resistência à maioria dos antimicrobianos ativos contra o microorganismo (TRINDADE et al., 2005).

O SCCmec tipos IV ou V juntamente com os genes lukS e lukF que codificam a produção da leucocidina Panton-Valentine (“Panton-Valentine leucocidin” – PVL) são marcadores genéticos para CA-MRSA (VANDENESCH et al., 2003).

Epidemiologicamente, o CA-MRSA ocorre principalmente na comunidade entre populações jovens e minorias populacionais como participantes de esportes de contato e penitenciários que não apresentam fatores de risco associados à aquisição de infecções hospitalares (SAID-SALIM; MATHEMA; KREISWIRTH, 2003). As apresentações clínicas relacionadas a este patógeno envolvem doenças de pele e tecidos moles, além de outras infecções mais graves como pneumonia necrosante e sepse (GILLET et al., 2002; VAN DER FLIER et al., 2003; TRINDADE et al., 2005). A ausência de multirresistência associada ao fenótipo comunitário permite a utilização de outras opções terapêuticas para tratamento das infecções com menor custo e sem a necessidade de internação do paciente.

A clindamicina é um antimicrobiano pertencente à classe das lincosamidas e é frequentemente usada para o tratamento das infecções causadas por S. aureus. Entretanto, alguns estudos demonstram a emergência de amostras comunitárias resistentes a este antimicrobiano (PATEL et al., 2006).

A resistência aos macrolídeos e lincosamidas ocorre através da metilação do sítio alvo do ribossomo bacteriano e é tipicamente mediada pelos genes erm. O mecanismo de modificação do sítio alvo, também chamado “macrolide-lincosamide-streptogramin B resistance”, resulta na resistência à eritromicina, clindamicina e estreptograminas do grupo B. Este mecanismo pode ser constitutivo, quando a rRNA metilase é sempre produzida, ou pode ser induzido, quando a metilase é produzida somente na presença de um indutor, neste caso a eritromicina (STEWARD et al., 2005). A resistência induzida a macrolídeos, lincosamidas e estreptogramina B (MLSBi) é

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conferida pela presença de qualquer um dos genes erm A, B ou C carreados pelo transposon Tn554, que abriga o gene erm A (McDOUGAL et al., 2003).

O presente estudo teve como objetivos avaliar as freqüências de resistência constitutiva e induzida à clindamicina entre amostras de infecções estafilocócicas por CA-MRSA de pele, tecidos moles e corrente sanguínea, além de determinar a presença de fatores de risco relacionados à aquisição deste fenótipo e identificar o perfil de sensibilidade aos antimicrobianos destas amostras, bem como a coerência entre este perfil e a terapêutica empírica utilizada.

2. MATERIAL E MÉTODOS 2.1. Hospital

O estudo foi realizado no Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia (HC-UFU), que oferece atendimento a nível terciário e conta com cerca de 500 leitos.

2.2. Técnicas Microbiológicas 2.2.1. Coleta

Os isolados de S. aureus foram obtidos de amostras de pele, tecidos moles e corrente sanguínea no Laboratório de Microbiologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia, no período de março a julho de 2008. Todas as amostras foram transportadas ao laboratório de ensino desta mesma universidade, onde foram processadas e reidentificadas.

As amostras foram estocadas em caldo BHI (“Brain Heart Infusion”) contendo 10% de glicerina e levadas à estufa para crescimento a 37º C por 24 horas. Após o crescimento os tubos foram congelados à -20º C.

2.2.2. Identificação

A identificação das amostras foi realizada por características morfotintoriais e fenotípicas: fermentação do manitol, teste de catalase e coagulase ligada utilizando o reagente Staphyclin- Slidex

Staphclin Latex agglutination test (Laborclin, Paraná, Brasil). 2.2.3. Testes de sensibilidade in vitro aos antimicrobianos

 Teste de Triagem em ágar incorporado de oxacilina e NaCl

Para a realização dos testes de sensibilidade aos antimicrobianos “in vitro”, as amostras foram reativadas em ágar TSA (“Tryptone Soy Agar”) e levadas à estufa para o crescimento a 37º C por 24 horas. Três ou quatro colônias representativas foram semeadas em caldo TSB (“Tryptone Soy Broth”) e incubadas a 37ºC até a turvação correspondente ao tubo 0,5 da escala MacFarland (1 – 2 x 108 UFC/mL). As amostras foram aplicadas, em placas de ágar Mueller-Hinton contendo 6 µg/mL de oxacilina e 4% de NaCl, segundo o “Clinical Laboratory Standards Institute” – CLSI (2005). Em cada placa, foram aplicadas em média 20 amostras e o controle positivo (Staphylococcus aureus – ATCC 29213). As placas foram incubadas a 35ºC por 24 a 48 horas e a leitura definida pela presença (indicativo de resistência) ou ausência (indicativo de sensibilidade) de crescimento.

 Teste de difusão em ágar

As amostras resistentes foram submetidas ao teste de difusão em ágar de acordo com as normas do CLSI (2005). Foram semeadas com o auxílio de “swab” estéril sob a superfície do ágar Mueller-Hinton. A presença de sensibilidade foi testada para os antimicrobianos: oxacilina (1µg),

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eritromicina (15µg), cloranfenicol (30µg), levofloxacina (5µg), tetraciclina (30µg), clindamicina (2µg), cefotaxima (30µg), rifampicina (5µg), sulfametoxazol/trimetoprim (25µg), ciprofloxacina (5µg), gentamicina (10µg) e vancomicina (30µg). As placas foram incubadas a 35ºC por 24 a 48 horas e a leitura definida pela presença (indicativo de sensibilidade) ou ausência (indicativo de resistência) do halo de inibição em volta dos discos de antibióticos comparado com o padrão do CLSI.

 Teste “D” ou teste de difusão do duplo disco

As amostras com perfil fenotípico de sensibilidade a clindamicina e resistência a eritromicina exibido pelo teste de dfusão em ágar foram submetidas ao teste ”D” ou teste de difusão do duplo disco. O teste “D” foi realizado conforme descrito por Fiebelkorn et al. (2003) para a detecção de amostras MLSBi.

Após a padronização da concentração da amostra de acordo com a escala 0,5 de MacFarland, as amostras foram individualmente cultivadas em ágar Mueller-Hinton e os discos de clindamicina (2µg) e eritromicina (15µg) dispostos em posição adjacente de 15 a 26 mm um do outro e as placas incubadas a 35ºC por 24 a 48 horas.

A resistência induzida à clindamicina foi detectada pelo aparecimento da zona de inibição, em forma de “D”.

2.3. Dados epidemiológicos

Os dados epidemiológicos foram obtidos pela análise de prontuários dos pacientes que apresentaram resultado positivo de infecção de pele, tecidos moles e corrente sangüínea. Os prontuários foram acessados no Setor de Nosologia (Arquivo Médico) do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia. Foi preenchida uma ficha clínica epidemiológica contendo o perfil demográfico, clínico e fatores de risco relacionados a cada paciente.

3. RESULTADOS

Foram obtidas 250 amostras de Staphylococcus aureus provenientes de infecções de pele, tecidos moles e corrente sanguínea a partir do Laboratório de Microbiologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia (HC-UFU), das quais 222 foram testadas quanto à resistência à oxacilina pelo teste de triagem. Vinte e oito amostras foram excluídas por corresponderem a duplicatas de isolados de pacientes. As amostras sensíveis (MSSA) predominaram (64,4%) sobre as resistentes (MRSA). A tabela 1 mostra a distribuição das amostras de MRSA obtidas de acordo com o sítio de infecção.

Tabela 1. Distribuição das amostras de MRSA obtidas a partir do Laboratório de

Microbiologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia de acordo com o sítio de infecção.

Sítio anatômico Número de amostras (%)

Sangue

Pele e tecidos moles Indeterminado*

56 (70,8) 16 (20,3) 7 (8,9)

Total 79 (100)

*: Sítio anatômico não identificado.

Neste estudo, dentre as 72 amostras identificadas como MRSA e com sítio anatômico definido foram submetidas ao antibiograma pelo teste de difusão em ágar com 57 (79,2%) apresentando perfil de multirresistência aos antimicrobianos testados sendo, portanto, classificadas

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como HA-MRSA. Quinze amostras (20,8%) exibiram um perfil de sensibilidade não-multirresistente, compatível com CA-MRSA.

Dentre as amostras de CA-MRSA, 9 (60,0%) foram isoladas a partir do sangue, enquanto os isolados de pele e tecidos moles totalizaram 6 (40,0%) das amostras. A tabela 2 apresenta as unidades de internação destes pacientes.

Tabela 2. Unidade de internação dos pacientes com infecções por CA-MRSA do Hospital de

Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia.

Unidade Clínica Número de pacientes (%)

Moléstias Infecciosas 2 (13,3)

Clínica Médica 2 (13,3)

Pronto Socorro 3 (20,0)

Ambulatório 4 (26,6)

Outros* 4 (26,6)

Outros*: Pediatria, Oncologia, Unidade de Queimados

Os pacientes com infecção por CA-MRSA foram pesquisados quanto aos fatores demográficos, clínicos e fatores de risco para a aquisição de infecções por MRSA através da análise dos prontuários médicos. A análise dos dados epidemiológicos mostrou uma maior ocorrência de infecções por CA-MRSA entre o gênero masculino (80%). A média de idade encontrada para este gênero foi de 34 anos, com amplitude de 0 a 92 anos, enquanto para o gênero feminino o valor encontrado foi de aproximadamente 57 anos, apresentando amplitude de 25 a 84 anos. Para os pacientes com infecção por CA-MRSA, o tempo médio de internação foi 21 dias. Na tabela 3, estão agrupados os fatores de risco associados às infecções por CA-MRSA.

Tabela 3. Fatores de risco identificados a partir dos prontuários dos pacientes com infecção

por CA-MRSA do Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Uberlândia.

Fatores de risco CA-MRSA

Cirurgias Internações prévias Uso de Antimicrobianos Não Sim ≥ 2 Procedimentos invasivos

Cateter Vascular Central Cateter Vascular Periférico Tubo Endotraqueal ≥ 2 Nenhum 5 7 2 13 6 9 3 2 4 5

Entre as amostras de CA-MRSA, 12 (80%) foram consideradas de origem hospitalar devido à presença de fatores de risco associados às infecções por MRSA. Três amostras (20%) não apresentaram nenhum destes fatores sendo, portanto, consideradas de origem comunitária. A tabela 4 mostra o perfil de resistência aos antimicrobianos destas amostras.

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Tabela 4. Perfil de resistência das amostras de CA-MRSA analisadas por antibiograma frente

aos antimicrobianos.

Antimicrobiano nº de isolados resistentes

n=15 (%) Clindamicina Cloranfenicol Eritromicina Gentamicina Levofloxacina Oxacilina Ciprofloxacina Rifampicina Sulfazotrim Cefotaxima Tetraciclina Vancomicina 6 (40,0) 1 (6,6) 13 (86,6) 0 (0) 7 (46,6) 15 (100,0) 10 (66,6) 1 (6,6) 1 (6,6) 11 (73,3) 2 (13,3) 0 (0)

A resistência constitutiva à clindamicina foi detectada em seis (40%) amostras de CA-MRSA pelo teste de sensibilidade aos antimicrobianos.

As amostras que exibiram resistência a eritromicina e sensibilidade a clindamicina no teste de difusão em ágar foram submetidas ao teste “D”. Do total de cinco isolados de CA-MRSA com este perfil de resistência/sensibilidade, três (60%) apresentaram resultado positivo de resistência induzida à clindamicina, determinado pelo aparecimento da zona de inibição em forma de “D”. As amostras que apresentaram resistência induzida a clindamicina representaram 20% do total de amostras de CA-MRSA incluídas neste estudo. A tabela 5 mostra a frequência de resistências constitutiva e induzida determinadas, respectivamente, pelo antibiograma e teste “D”, para as amostras de CA-MRSA que exibiram resistência a clindamicina.

Tabela 5. Resistência constitutiva e resistência induzida a clindamicina entre amostras de

CA-MRSA obtidas no Laboratório de Microbiologia da Universidade Federal de Uberlândia.

Resistência a clindamicina Número de amostras (%)

Constitutiva Induzida 6 (66,7) 3 (33,3) Total 9 (100) 4. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO

Os resultados demonstraram que CA-MRSA foi o microorganismo responsável por aproximadamente 20% das infecções de pele, tecidos moles e corrente sanguínea por MRSA obtidas durante o estudo.Infecções causadas pelo fenótipo adquirido na comunidade (CA-MRSA) têm sido documentadas de modo crescente em indivíduos saudáveis que não apresentam fatores de risco clássicos para infecções nosocomiais (BOYCE, 2001; DEURENBERG; STOBBERINGH, 2008; RYBAK; LAPLANTE, 2005; GEMMELL, 2006). Contudo, a emergência do CA-MRSA como um novo patógeno gerou muita confusão na literatura com relação a sua definição (MILLAR et al., 2007). O critério de definição utilizado em nosso estudo para caracterizar as amostras de CA-MRSA foi a ausência de multirresistência no teste de sensibilidade aos antimicrobianos, como proposto por Millar et al. (2007). A determinação fenotípica do CA-MRSA não descarta a importância da realização dos testes moleculares específicos para a determinação dos marcadores genéticos deste microorganismo (WIJAYA; HSU; KURUP, 2006).

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A sensibilidade aos antimicrobianos descritos como marcadores fenotípicos para CA-MRSA foi demonstrada em 93,3% das amostras testadas. Entretanto, em 80% dos casos de infecção por este fenótipo, os pacientes apresentaram pelo menos um fator de risco para aquisição de infecção por MRSA, o que sugere a origem hospitalar dessas amostras. O tempo de internação, o uso de procedimentos invasivos e de antimicrobianos, assim como a ocorrência de internações e cirurgia prévias foram avaliados como fatores de risco nesse estudo. A ausência destes fatores caracteriza o fenótipo comunitário (DEURENBERG; STOBBERINGH, 2008).

Estudos recentes relatam a disseminação de amostras de CA-MRSA nos hospitais, causando infecções nosocomiais (KLUYTMANS-VANDERBERGH; KLUYTMANS, 2006; FENG et al., 2007). Em países onde a prevalência de CA-MRSA é alta, como EUA e Taiwan, este microorganismo começou a substituir o HA-MRSA nos hospitais (DEURENBERG; STOBBERINGH, 2008).

Para o tratamento de infecções causadas por MRSA, a droga de escolha é a vancomicina, todavia falhas no tratamento devido à resistência intermediária a esta droga já têm sido descritas (OLIVEIRA et al., 2001; LUTZ et al., 2003). No nosso estudo, o uso da vancomicina foi observado em 53,3% dos pacientes com infecções por CA-MRSA. Nesses casos, a terapêutica utilizada foi considerada adequada, uma vez que a sensibilidade a este antimicrobiano foi detectada em 100% das amostras testadas pelo antibiograma. Os antimicrobianos cloranfenicol, rifampicina e sulfazotrim apresentaram a mesma taxa de sensibilidade (93,3%) entre as amostras testadas. Estes antimicrobianos são frequentemente descritos na literatura como marcadores fenotípicos de CA-MRSA (HSU et al., 2006).

A frequência encontrada para a resistência constitutiva à clindamicina foi 40% entre estas amostras de CA-MRSA. A resistência induzida a este antimicrobiano foi observada em 20% das amostras de CA-MRSA sendo, portanto, consideradas amostras MLSBi. As amostras MLSBi exibem uma alta taxa de mutações espontâneas para a resistência constitutiva o que pode dificultar o tratamento e agravar o problema das infecções causadas por S. aureus nos hospitais e no ambiente comunitário (PATEL et al., 2006). A ocorrência de amostras de CA-MRSA e MLSBi entre os isolados de infecções diagnosticadas no HC-UFU demonstra a necessidade de conhecer os microorganismos mais prevalentes no hospital, de modo a prevenir e controlar sua disseminação.

5. AGRADECIMENTOS

À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerias (FAPEMIG) pela bolsa de Iniciação Científica concedida a primeira autora.

6. REFERÊNCIAS

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CONSTITUTIVE AND INDUCIBLE CLINDAMYCIN RESISTANCE

AMONG SKIN, SOFT-TISSUE AND BLOODSTREAM ISOLATES OF

Staphylococcus aureus

NATHÁLIA VAZ DA TRINDADE1

Laboratory de Microbiology, Institute of Biomedical Sciences, Universidade Federal de Uberlândia Avenue Pará, Umuarama, Uberlândia – MG.

KARINNE SPIRANDELLI CARVALHO2

PAULO PINTO GONTIJO FILHO3

Abstract: Staphylococcus aureus is the most important cause of nososcomial infection in Brazil.

The emergence of MRSA represents a problem in treatment of staphylococcal disease. Clindamycin has been one of the main options for treatment infections. However, resistant strains have emerging in hospital setting. This study aimed to evaluate the frequency of constitutive and inducible clindamycin resistance among CA-MRSA strains and the risk factors related. Skin and soft-tissue and bloodstream isolates collected in Laboratory of Microbiology of HC-UFU were evaluated. The data were collected from March to July in 2008. The strains collected were submitted to tests for susceptibility to antimicrobial agents and the D test. Were identified fifteen (20.8%) CA-MRSA strains with three (20.0%) exhibiting inducible clindamycin resistant and six (40.0%) exhibiting constitutive resistant. Though, the presence of risk factors was detected in majority (8.0%) of patients with CA-MRSA infections as well as HA-MRSA infections.