Núcleo H. pylori e Microbiota

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Maria do Carmo Friche Passos

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Laercio Tenório Ribeiro

Vice-presidente

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Celso Mirra de Paula e Silva

Tesoureiro

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Ricardo Correa Barbuti

Secretário

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Schlioma Zaterka

Editor do Informativo Núcleo H. pylori

E-mail: zaterka@superig.com.br

Núcleo Brasileiro para

estudo do H. pylori e Microbiota

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Atha Comunicação e Editora – Coordenação editorial, criação e diagramação – E-mail: 1atha@uol.com.br Realização:

Ano 15 - N

_{3 - 2020}

Informativo

Núcleo

H. pylori

e Microbiota

Federação Brasileira

de Gastroenterologia

Editorial

Ainda em tempos difíceis da pandemia pela Covid-19, preparamos a terceira edição do Informativo do Núcleo de 2020, que chega até você, associado, sempre com o objetivo de oferecer uma atualização científica objetiva e que seja útil para a nossa prática diária. Na seção “Vamos Conversar”, o Prof. Schlioma Zaterka nos trás novidades de artigos recentes sobre o tratamento do H. pylori. Na primeira parte de seu comentário, ele nos apresenta as conclusões de estudos que avaliaram o possível papel benéfico do consumo de alho associado aos esquemas de erradicação na prevenção do adenocarcinoma gástrico. O Professor Schlioma destaca ainda os resultados de um trabalho recente que associou probióticos ao esquema quádruplo com bismuto. Embora este tema seja ainda controverso na literatura, de fato, estudos recentes têm demonstrado que esta associação pode determinar aumento nas taxas de erradicação do H. pylori e reduzir os efeitos colaterais durante a terapia com antibióticos.

Na seção “Highlights” o Prof. Ismael Maguilnik, nos presenteia com uma excelente revisão sobre linfoma Malt gástrico. O Prof. Ismael enfatiza que a maioria dos pacientes portadores de linfoma Malt e que apresentam infecção pelo H. pylori respondem satisfatoriamente apenas ao tratamento de erradicação.

Mais uma vez agradeço muito o apoio constante de todos os membros da minha Diretoria e ao Professor Schlioma pela contribuição sempre brilhante como coordenador e editor do nosso Boletim.

Reitero ainda os nossos agradecimentos ao Laboratório EMS pelo constante apoio ao Núcleo durante o biênio de 2019/2020 e à Atha Editora pela realização e divulgação deste Informativo.

Ótima leitura!

Um grande abraço e muita saúde a todos!

Maria do Carmo Friche Passos

(CRM 18.599-MG)

Presidente do Núcleo Brasileiro para Estudo do Helicobacter pylori e Microbiota 2019/2020

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Informativo Núcleo H.pylori e Microbiota

Dentro dos Linfomas Extranodais, os Linfomas Gástricos Pri-mários representam 40% dessas neoplasias. E em torno de 5% das neoplasias gástricas são devidas ao Linfoma MALT. Temos dois subtipos histológicos de Linfomas gástricos primários:

A - O Linfoma de células B da Zona Marginal (Linfoma MALT – Tecido Linfoide associado a Mucosa) - (Lesão de Baixo Grau)

B - Linfoma Difusa de Células-B (DLBCL) - (Lesão de Alto Grau) Nessa breve revisão vamos nos ater aos Linfoma de Células B da zona marginal (Linfoma MALT). Os Linfomas Gástricos Primários originam-se de tecido linfoide associado a muco-sa (MALT) e, foram primeiramente descritos por Imuco-saacson e Wright (1983). Formam um grupo distinto de linfoma não--Hodgkin de células B da zona marginal com respeito a sua oncogênese, espectro histológico e comportamento clínico. Wotherspoon et al. , em 1991, detectaram infecção pelo He-licobacter pylori (Hp) em 92% dos Linfomas MALT e sugeriram que esta bactéria teria um papel na patogênese do linfoma. Tais tumores tem a característica de se originarem em locais onde, primariamente, não existe tecido linfoide, como o es-tômago, glândulas salivares e tireoide, mas que adquirem tecido linfoide antes do início do linfoma. O desenvolvimento de agregados linfoides, semelhantes as placas de Peyer do intestino (ou tecido linfoide associado a mucosa) parece ser um processo antígeno dependente.

A presença desse tecido linfoide em estômago de pacientes infectados pelo Helicobacter pylori, não caracteriza Linfoma MALT mas a resposta a sua presença, podendo ser encontrado em outras situações como em pacientes como Doença Celíaca. A característica histopatológica do Linfoma de células B da zona marginal (Linfoma MALT) é considerada uma neoplasia de baixo grau, e caracterizada por um denso infiltrado linfoide que invade e destrói as glândulas gástricas resultando no achado patognomônico dessa patologia que é a “Lesão Linfoepitelial˜. Sendo positivo nos estudos imunohistoquímicos para CD20, DC10, CD23 e Ciclina D1. Essa patologia é fortemente associada a infecção pelo Helicobacter pylori.

O Linfoma Difuso de Células B (DLBCL) é composto por grandes células B e tem como característica o desenvolvimento -de novo- mas também são descritos casos de transformação dos Linfomas MALT.

Vamos nos ater nesses comentários ao Linfoma

de Células B da Zona Marginal ( Linfoma MALT)

O risco maior de desenvolver Linfoma MALT são os portadores de algumas cepas do Helicobacter pylori, capazes de estimular a proliferação de células B e produzir IL-2 pela Células T. Os Linfomas MALT também expressam altas taxas da Citocina APRIL que mantém a proliferação das células B e também estimulam os linfócitos T a produzir a citotoxina APRIL.

Estudos demonstram que a transformação de células B para clones malignos se dá pela translocação dos cromossomas t(11;18) (q21;q21) t(1;14)(p22;q32) d t(14;18)(32;q21), ativando o fator nuclear Kappa B que atua na imunidade, inflamação e apoptose.

Uma das características importante da zona marginal (Linfoma MALT) é a sua manifestação lenta, multifocal e com recidivas. A sintomatologia vai de sintomas dispépticos, anemia por deficiência de ferro, sangramentos digestivos e até manifes-tações obstrutivas.

A visão endoscópica é muito variável sendo que na maioria dos pacientes a aparência é de uma de gastrite (like), ou erosões, úlceras, modularidades ou pregas alargadas.

O diagnóstico é realizado através de biópsias e estudo his-topatológico e imunohistoquímicos. Na suspeita devem ser realizadas inúmeras biópsias tanto do antro como do corpo gástrico pelo seu caráter multifocal.

Os pacientes com Linfoma MALT devem ser estadiados tanto sob o ponto de vista laboratorial, como com exames de imagem (tomografias, ressonâncias, PET CT), sendo a ecoendoscopia digestiva importante no estadiamento loco regional. A seguir a Classificação endoscópica utilizada:

Estágio T1a – Envolvimento da camada superficial da mucosa.

Estágio T1b – Lesão estende-se da camada profunda da mucosa a muscular da mucosa.

Linfoma MALT

Estágio T2 - A lesão estende-se a submucosa.

Estágio T3 - A lesão invade a muscular própria e a serosa. A classificação segundo a de Ann Arbor modificado por Mus-shoff deverá ser realizada utilizando-se outros métodos de exame de imagem no estudo do envolvimento do Linfoma tanto sob o aspecto ganglionar como o envolvimento de outros órgãos.

IE – Lesão restrita a mucosa sem envolvimento de linfonodos.

IE1 - Limitada a mucosa e submucosa.

IE2 – Ultrapassa a submucosa.

IIE – Compromete linfonodos.

IIE1 – Compromete os linfonodos perigástricos.

IIE2 – Compromete os linfonodos sub diafragmáticos.

IiiE – Compromete outros segmentos do trato gastrointestinal e ou compromete linfonodos em ambos os lados do diafragma.

IVE – Compromete tecidos extra gastrointestinais ou outros órgãos. O tratamento inicial do Linfoma MALT como primeira linha é o da erradicação do Helicobacter pylori com os esquemas utilizados no nosso último IV Consenso Brasileiro.

O acompanhamento dos pacientes erradicados, deverá ser realizado por métodos endoscópicos no sentido de coletar as biópsias, bem como ecoendoscopia, e se necessário outros mé-todos de laboratório ou de imagens. Os pacientes acometidos

pelo Linfoma MALT devem serem acompanhados ao longo do tempo devido ao risco de recidiva do mesmo.

O acompanhamento endoscópico inicial deve ser realizado de 3 a 6 meses após o tratamento de erradicação. Lembrando que nem todos os pacientes conseguem a sua erradicação, mesmo com vários esquemas utilizados. E esse grupo dos não erradicados deverá ser analisado de maneira especial podendo ser utilizadas quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia. Nos pacientes que foram erradicados do Helicobacter pylori, o grupo francês de estudo dos linfomas em adulto (GELA) sugere classificar os pacientes na análise histopatológica em 4 grupos:

a- Remissão Histológica Completa (RC)

Ausência de células plasmáticas ou pequenas células linfoides e ausência de lesão linfoepitelial, ausência de fibrose e lâmina própria sem infiltrados.

b- Provável Mínima Doença Residual (MDRp)

Ausência de lesão linfoepitelial com poucos agregados de células linfoides ou nódulos linfoides com lâmina própria sem infiltrado.

c- Presença de Doença Residual (DRp)

Infiltrado linfoide difuso ou nodular em torno de glândulas na lâmina própria, mas com poucos focos ou ausência de lesão linfoepitelial, com pequeno infiltrado na lâmina própria ou pouca fibrose.

d- Não Respondedor (NR)

Infiltrado linfoide nodular ou difuso, com presença de lesões linfoepiteliais na maioria desses casos.

Os pacientes classificados com estágio IE1, isto é, limitados a mucosa e submucosa, tem o maior índice de regressão do seu Linfoma MALT após a erradicação do Helicobacter pylori. Estudo japonês multicêntrico de Shotaro Nakamura e cola-boradores publicado na revista GUT em 2012, com acompa-nhamento de 420 pacientes por um período de 3 a 14,6 anos com média de 6,04, anos verificou que em 77% dos pacientes que obtiveram a erradicação do Helicobacter pylori ouve a regressão do Linfoma MALT e no acompanhamento médio de 6 anos apenas 3,1% recidivaram.

Nesse estudo, nos pacientes que obtiveram a erradicação e não obtiveram a remissão do Linfoma os fatores associados a esse resultado negativo foram o sexo masculino, lesão do linfoma no estômago proximal ou múltiplas localizações, lesões não superficiais endoscopicamente, estágios comprometendo a sub-mucosa ou maior profundidade e a presença das translocações. Outro estudo publicado no Gastroenterology em 2012 por Tho-mas Wundisch e colaboradores no qual, os autores acompanha-ram 120 pacientes que obtiveacompanha-ram a erradicação do Helicobacter pylori, por um período médio de 122 meses e cujo estadiamento

O tratamento

inicial do Linfoma

MALT como

primeira linha é o

da erradicação do

Helicobacter pylori

com os esquemas

utilizados no nosso

último IV Consenso

Brasileiro

5

Informativo Núcleo H.pylori e Microbiota

era EI1 tiveram remissão completa em 80% dos casos. Na ava-liação de 32 meses, 17% desses pacientes apresentaram doença residual sem progressão da mesma no período analisado. E 3% dos pacientes tiveram recidiva do Linfoma. Esses autores alertam para o risco aumentado, nesse grupo que erradicaram a bactéria, de adquirirem outros tumores como linfomas não Hodgkin e adenocarcinoma gástrico.

Em relação aos pacientes portadores de Linfoma MALT cuja investigação não detectou a presença do Helicobacter pylori dois estudos chamam a atenção: um publicado por Zullo e colaboradores no J Clin Gastroenterology de 2013 revisando publicações nas quais foi instituído como tratamento inicial o esquema de erradicação do Helicobacter pylori observou-se a remissão do Linfoma em 15% dos pacientes nessa situação, contra 75% de remissão nos pacientes H. positivo inicialmente. Resultados semelhantes foram obtidos pelo grupo de Naka-mura no GUT de 2012 com apenas 14% de Helicobacter pylori negativos aos exames que responderam ao tratamento de erradicação do Helicobacter pylori. Artigo publicado pelo grupo de Wotherspoon em 2014 no Gut indica que os Linfomas MALT, progressivamente são diagnosticados em pacientes Helicobacter pylori negativos para a bactéria. Evoluindo a negatividade, baseados em estudos Europeus e Japoneses de 9% até 1991 para 24% de 1995-2004 a 68% de 2005-2013.

Conclusões

O achado de Tecido linfoide por si não caracteriza Linfoma MALT. Linfoma MALT se caracteriza por Infiltrado Linfoplasmocitário e com Lesão Linfoepitelial nas glândulas gástricas.

A erradicação do Helicobacter pylori é a primeira linha no tratamento dos Linfomas MALT.

Em 70 a 80% dos pacientes com Linfoma MALT nos quais foram detectados a presença do Helicobacter pylori respondem a erradicação.

Em torno de 85% dos pacientes com Linfoma MALT e nos quais não se identificou a presença do Helicobacter pylori, não respondem a erradicação.

Os pacientes que respondem a erradicação e obtiveram remissão histológica ou doença residual sem lesão linfoepitelial devem ser acompanhados ao longo do tempo devido ao risco de recidiva. Os não respondedores com Linfoma MALT devem ser tratados após análise individual com quimioterapia ou radioterapia.

Prof. Ismael Maguilnik

(CRM 5817-RS) Professor de Gastroenterologia – Endoscopia Digestiva da Facul-dade de Medicina da UniversiFacul-dade Federal do Rio Grande do Sul.

Chefe da Unidade de Endoscopia Digestiva do Hospital de Clínicas de Porto Alegre

Bibliografia recomendada

1. Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer. 1983 Oct 15;52(8):1410-6. doi: 10.1002/1097-0142(19831015)52:8<1410::aid-cncr2820520813>3.0.co;2-3. 2. Rohatiner A, d’Amore F, Coiffier B, et al. Report on a workshop convened to discuss

the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol. 1994 May;5(5):397-400. doi: 10.1093/oxfordjournals.annonc.a058869. 3. Zullo A, Hassan C, Ridola L, et al. Eradication therapy in Helicobacter pylori-negative,

gastric low-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma patients: a systematic review. J Clin Gastroenterol. 2013 Nov-Dec;47(10):824-7. doi: 10.1097/ MCG.0b013e318286ff72.

4. Nakamura S, Sugiyama T, Matsumoto T, et al. Long-term clinical outcome of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori: a multicentre cohort follow-up study of 420 patients in Japan. Gut. 2012;61:507-13. 5. Sugizaki K, Tari A, Kitadai Y,et al. Anti-Helicobacter pylori therapy in

local-ized gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: A prospective,

nationwide, multicenter study in Japan. Helicobacter. 2018 Apr;23(2):e12474. doi: 10.1111/hel.12474.

6. Wündisch T, Dieckhoff P, Greene B, et al. Second cancers and residual disease in patients treated for gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma by

Helicobacter pylori eradication and followed for 10 years. Gastroenterology. 2012

Oct;143(4):936-42; quiz e13-4. doi: 10.1053/j.gastro.2012.06.035.

7. Violeta Filip P, Cuciureanu D, Sorina Diaconu L, Maria Vladareanu A, Silvia Pop C. MALT lymphoma: epidemiology, clinical diagnosis and treatment. J Med Life. 2018 Jul-Sep;11(3):187-193. doi: 10.25122/jml-2018-0035.

8. Sena Teixeira Mendes L, D Attygalle A, C Wotherspoon A. Helicobacter pylori infection in gastric extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma: a re-evaluation. Gut. 2014 Sep;63(9):1526-7. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307389.

9. Godbole G, Mérgraud F, Bessède E. Review: Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2020;25:e12735.

Espero que todos continuem se cuidando nessa pandemia que parece estar ainda um pouco distante de seu fim. Na realidade, tudo indica que teremos por um tempo relativamente longo, nos adaptar a um novo estilo de vida: evitar aglomerações, reduzir nossas visitas sociais, utilizar as máscaras, higienização mais frequente de nossos locais de trabalho e objetos de uso pessoal. Enfim, nada que nos seja muito agradável, mas simplesmente necessário para mantermos o risco de contágio o menor possível.

No boletim anterior chamamos a atenção para a revisão da literatura e meta-análise de Li e colaboradores1 _{mostrando que}

muitos estudos mostravam uma relação inversa entre o con-sumo de alho e o risco e adenocarcinoma do estômago, ainda que as evidências não permitissem uma conclusão definitiva. Gostaria de voltar a esse interessante tema. O resultado de dois estudos prospectivos incluindo um grande número de partici-pantes (77.086 no ¨Nurses Health Study¨ -1984-2014 e 46.398 homens no ¨Health Professionals Follow-up Study¨-1986-2014) não puderam comprovar que, mesmo o consumo acentuado de alho, reduza o risco para o adenocarcinoma do estômago.2

Outro estudo interessante procurou averiguar o efeito de três intervenções diferentes sobre o risco de desenvolver o adeno-carcinoma do estômago e diminuir a mortalidade decorrente do câncer gástrico numa população de alto risco. Os seguintes tipos de intervenção foram realizados:

1. Tratamento de erradicação do H. pylori com omeprazol 20mg e amoxicilina 1,0g duas vezes ao dia/14 dias (n=1130) comparado com tratamento placebos com cápsulas idênticas aos medicamentos (n=1128);

2. Mesmo tratamento + suplementação com alho por 7,3 anos

3. Mesmo tratamento + suplementação com vitaminas - vit. C 250mg, vit. E 100 UI, Selênio 37,5 mcg (1677) comparados com placebos para as vitaminas (1688)

Nos pacientes randomizados para receber alho, ele foi admi-nistrado em 2 cápsulas, cada uma contendo 200mg de extrato envelhecido de alho e 1mg de óleo destilado no vapor (n=1678) ou 2 cápsulas idênticas de placebo (n=1687), duas vezes ao dia. Uma quantidade mínima de óleo de alho foi colocada nos frascos placebos para mascarar a presença do alho.

Todas as intervenções foram comparadas com grupo placebo. O seguimento dos pacientes foi por 22,3 anos.

Resultados - O tratamento do Helicobacter pylori foi eficaz em prevenir o câncer (OR=0,48). A incidência mostrou queda significativa com a suplementação de vitaminas, mas não com a suplementação do alho.

Em conclusão, uma vez mais se confirma que a erradicação do Helicobacter pylori é uma intervenção eficaz para prevenir o câncer gástrico. A utilização de vitaminas contribui para diminuir o risco do adenocarcinoma. O uso de alho não mostrou ser útil para essa finalidade.3

Mudando um pouco de assunto, se discute até que ponto o

uso associado de probióticos melhora a eficácia dos esquemas utilizados para o tratamento da bactéria. Os resultados na literatura têm sido conflitantes. Observação recente de Poonyam e col. em estudo randomizado duplo cego, placebo controlado mostrou resultado excelente na associação de probiótico a um esquema quadruplo com bismuto utilizando dose alta de IBP. Os pacientes foram randomizados para quatro diferentes grupos, dois para 7 dias e dois para 14 dias de tratamento. Nos dois grupos, um sendo o controle com placebo.

O esquema quádruplo utilizado incluía subsalicilato de bismuto 1048 mg duas vezes ao dia + metronidazol 400mg três vezes ao dia + tetraciclina 500 mg quatro vezes ao dia (todos após refeição) + dexlansoprazol 60mg duas vezes ao dia (antes da refeição). O probiótico utilizado foi Lactobacillus reuteri gastrus (L. reuteri DSMI 7938 e L. reuteri PTA6475) em tabletes (Biogaia gastrus*) na dose de 37,5mg duas vezes ao dia, após as refeições. O placebo era constituído por tabletes idênticos sem o probiótico. 100 pacientes portadores de dispepsia funcional foram incluídos no estudo, sendo 72 mulheres e 28 homens. Os testes de sensibilidade realizados em 68 amostras mostraram resistên-cia a claritromicina em 15,6% e ao metronidazol em 34,15%. Em nenhum caso se constatou resistência a tetraciclina e a

Em conclusão,

uma vez mais se

confirma que a

erradicação do

Helicobacter pylori

é uma intervenção

eficaz para

prevenir o câncer

gástrico

Vamos Conversar?

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Informativo Núcleo H.pylori e Microbiota

Devido à pandemia aguardamos as definições sobre os eventos.

Eventos 2020

eram metabolizadores lentos, 50% eram intermediários e 37% metabolizadores rápidos.

A erradicação da bactéria ocorreu em 68% e 96% dos casos respectivamente para 7 e 14 dias de tratamento com suple-mentação com probiótico (p=0,027). Efeitos adversos como gosto amargo, náuseas, vômitos, desconforto abdominal foram significativamente menores no grupo probiótico. A erradicação foi de 100% tanto nos metabolizadores lentos como nos rápidos, assim como nas cepas resistentes à claritromicina, metronidazol ou a ambos bactericidas no grupo 14 dias com probiótico. Em conclusão o esquema quádruplo com bismuto e probiótico permitiu um alto índice de erradicação nesta amostragem da

Tailândia, independente da genotipagem do paciente e da resistência a claritromicina e metronidazol, além de diminuir significativamente os efeitos adversos.

Espero, amigos helicobacteriensis, que as informações das investigações que conversamos possam ser úteis a você e aos seus pacientes na decisão a ser tomada para o tratamento da infecção por nossa intrigante bactéria.

Obrigado,

Schlioma Zaterka

(CRM 18.599-MG) Editor do Informativo Núcleo H. pylori

Referências

1. Li Z, Ying X, Sham F, Ji J. The association of garlic with Helicobcter pylori infection and gastric cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2018;23n (5):e12532.

2. Kim H, Keum N, Giovannucci RL, et al. Garlic intake and gastric cancer risk: results

of two large prospective US cohort studies. Int J Cancer. 2018;143:1047-53. 3. Li WQ, Zhang J-Y, Ma JI, et al. Effects of Helicobacter pylori treatment and vitamin

and garlic suppementayion on gastric câncer incidence and mortality: follow-up of a randomizes intervention trial. BMJ. 2019;366:/5016. http//dxdoi.org/101136/bmj.15016.

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