não Fibrose Quística (BQ não FQ)
26 de Maio de 2012
Importância do tema
A
principal causa de morte nas BQ não FQ
é
a Insuficiência Respiratória consequente ao
Nicho ecológico perfeito para crescimento de microorganismos
Crescimento “epimucoso”
Potente resposta inflamatória local (neutrofílica)
Lesão estruturais pulmonares
Deterioração funcional respiratória
QOL
sobrevida
Elevada carga bacteriana
Cronicidade
Perfil da flora bacteriana colonizante
das vias aéreas nos doentes com BQ
não FQ
Perfil da flora bacteriana colonizante das vias aéreas nos
doentes com BQ não FQ
• Haemophilus influenzae (30 a 45%)
• Pseudomonas aeruginosa (10 a 30%)
• Streptococcus pneumoniae (5 a 15%)
• Micobactérias atípicas (2%)
• Fungos (2%)
• Nocardia asteroides
Raro:
- Staphilococcus aureus (pensar em FQ)
Frequente:
- Colonização mista
Importância da colonização das vias
aéreas por PSAE nas BQ não FQ
Importância da colonização das vias aéreas por PSAE nas
BQ não FQ
PSAE:
• 1/3 dos doentes estão colonizados
• Prevalência aumenta com a idade
• >50% dos adultos estão colonizados
• Indutora de resposta inflamatória neutrofílica local muito agressiva
e lesiva da estrutura pulmonar
• Principal factor responsável pela deterioração funcional pulmonar
e pela sobrevida
Dificuldade na erradicação da PSAE
das vias aéreas de doentes com BQ
não FQ
Porque é difícil a erradicação da PSAE das vias aéreas de
doentes com BQ não FQ?
1. Compromisso dos mecanismos de defesa pulmonar
associados às BQ não FQ
2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua
enorme flexibilidade genética e metabólica
Porque é difícil a erradicação a PSAE das vias aéreas de
doentes com bronquiectasias?
1. Compromisso dos mecanismos de defesa pulmonar
associados às bronquiectasias
- Disfunção do aparelho mucociliar
- Lesão estrutural da parede das vias aéreas
2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua
enorme flexibilidade genética e metabólica
Porque é difícil a erradicação da PSAE das vias aéreas de
doentes com FQ?
1. Compromisso
dos
mecanismos
de
defesa
pulmonar
associados à FQ
2. Capacidade adaptativa da PSAE resultante da sua
enorme flexibilidade genética e metabólica
- Biofilme: Impede destruição bacteriana por fagocitose,
mecanismos imunológicos e antibióticos
- Mecanismos de resistência antibiótica convencionais:
Bombas de efluxo
Colonização patogénica por PSAE nas
BQ não FQ
Colonização
Presença persistente de um microrganismo
na
superfície de um tecido sem invadir e sem exercer
efeitos deletérios sobre o mesmo
Infecção
Presença de um microorganismo num tecido com invasão
das suas estruturas provocando lesões tecidulares
Bronquiectasias + PSAE
• crescimento “epimucoso” (sem invasão tecidular)
• inflamação neutrofílica local
• deterioração funcional pulmonar
• morbilidade e mortalidade
“Colonização patogénica”
ou
Fases de colonização patogénica broncopulmonar por PSAE nas
BQ não FQ
Fases de
colonização
Critérios
microbiológicos
Critérios
clínicos
Fenotipo
bacteriano
Colonização
inicial
- 1º isolamento de PSAE
- sintomas
- Resposta
imunológica
específica
- Estirpes
não
mucóides
Colonização
intermitente
- Isolamentos intermitentes de PSAE
- Num período de 6 meses após
colonização inicial, 1 isolamento de
PSAE em, pelo menos, 3 amostras
com intervalo de 1 mês entre elas
- sintomas
- resposta
imunológica
específica
- Sbt estirpes
não mucóides
- Algumas
estirpes
mucóides
Colonização
crónica
- Isolamentos persistentes de PSAE
- Num período de 6 meses, pelo
menos, 2 isolamentos sucessivos de
PSAE, em 3 amostras com intervalos
de 1 mês entre elas
- sintomas
- Resposta
imunológica
específica
- Sbt estirpes
mucóides
- Algumas
estirpes não
mucóides
Fases de colonização patogénica broncopulmonar por PSAE nas
BQ não FQ
Fases de
colonização
Critérios
microbiológicos
Critérios clínicos
Fenotipo
bacteriano
Exacerbação na
colonização
inicial
Critérios de colonização
inicial
- Sintomas
- Resposta
imunológica específica
Estirpes
não
mucóides
Exacerbação na
colonização
crónica
Critérios de colonização
crónica
- Sintomas
- Resposta
imunológica específica
Estirpes
mucóides
Objectivos da antibioterapia de
acordo com as diferentes fases da
colonização
Objectivos da antibioterapia de acordo com as diferentes
fases de colonização
Colonização crónica por PSAE
Principal factor responsável pela deterioração funcional e pela progressão
da doença pulmonar nas BQ não FQ
(turning point na evolução clínica da doença)
Nas BQ não FQ:
- Há que prevenir a colonização crónica a PSAE!
Objectivos da antibioterapia de acordo com as diferentes fases
de colonização
Erradicação do agente
para prevenção da
colonização crónica
Colonização inicial
e
Colonização intermitente
Colonização crónica
Redução da carga
bacteriana para da
resposta inflamatória e
prevenção da destruição
pulmonar e da
deterioração funcional
respiratória
• Dadas as características da PSAE e os aspectos
fisiopatológicos inerentes às BQ não FQ só se consegue
atingir
os
objectivos
de
controlo
da
colonização
patogénica com uma
antibioterapia prolongada em
doses altas.
• Antibioterapia prolongada
- Iatrogenia
- Indução de resistências
AB sistémicos (orais ou ev)
Antibioterapia inalada versus antibioterapia sistémica
AB inalados
•Elevadas concentrações nas
secreções brônquicasBQ
- 20x
- 100x MIC
•Reduzida taxa de absorção sistémica
•Grandes vias
Permitem terapêuticas mais
prolongadas com < toxicidade e <
iatrogenia
Terapêutica supressora crónica
AB sistémicos
• mais significativa da resposta
inflamatória pulmonar
•Pequenas vias
Permitem atingir o pulmão profundo
com maior controlo da resposta
inflamatória parenquimatosa
•Terapêutica de erradicação
•Terapêutica de exacerbação
Antibióticos com formulação galénica para administração por
via inalatória
(pH e osmolaridade ao das vias aéreas e sem aditivos)
• Tobramicina solução inalada (TIS)
TOBI
®Novartis (300mg/5ml)
Bramitob
®Chiesi (300mg/4ml)
• Tobramicina
pó seco (TIP)
TOBI Podhaler
®Novartis
• Colistimetato de sódio (colistina)
Promixin
®Praxis
• Aztreonam lisina
Sistemas de administração de AB inalados
• Tobramicina solução inalada (TIS)
• Tobramicina pó seco (TIP)
• Colistimetato de sódio (colistina)
• Aztreonam lisina
PARI LC PLUS
TM(≈ 15’) (2x/dia)
e-flow
®(≈ 5’) (2x/dia)
TOBI
®Podhaler
®(≈ 5’) (2x/dia)
e-flow
®+ Altera
®(≈ 5’) (3x/dia)
Regimes terapêuticos
• Terapêutica de erradicação
• Terapêutica supressora crónica
• Terapêutica de exacerbação
Terapêutica de erradicação
Para quê?
Para atrasar ou prevenir o estado de colonização crónica
responsável
pela
destruição
pulmonar,
deterioração
funcional e aumento da morbilidade e mortalidade
Principal estratégia terapêutica responsável pelo
aumento da sobrevida em doentes com BQ não FQ
Terapêutica de erradicação
Quando?
Há
que
aproveitar
a
“janela
de
oportunidade”
correspondente ao período de
colonização inicial
e da
colonização intermitente
na qual:
• Predominam estirpes não mucóides
• Predominam
estirpes
sensíveis
à
maioria
dos
antibióticos
• Reduzida carga bacteriana
“Janela de oportunidade” e Evolução da doença
Pathogenesis of Early Lung Disease in Cystic Fibrosis: A Window of Opportunity to Eradicate Bacteria – Timothy D. Staner and Paul B. McCray Jr. In Ann Intern Med, 2005; 143: 816-822
Terapêutica de erradicação
Qual o melhor regime terapêutico?
Qual a duração mais adequada da terapêutica?
Não existe evidência suficiente para dar resposta a estas
questões
Proposta de terapêutica de erradicação
(SEPAR/BTS)
A
AB sistémico oral
+
Ciprofloxacina
AB inalado
(750mg 2x/dia)
3 semanas
1 mês
Cultura expectoração
PSAE
-AB inalado
3 a 12 meses
PSAE +
AB sistémico ev
:
2 semanas
β-lactâmico anti PSAE + Aminoglicosido
AB sistémico oral
: Ciprofloxacina
3 semanas
+
AB inalado
:
1 mês
Quando se considera ter havido erradicação?
• 3 culturas de expectoração sucessivas negativas para
PSAE
num
período de 6 meses
, com
intervalo de
, pelo
menos,
1 mês entre cada uma
após cessação da
terapêutica
Terapêutica supressora crónica
Porquê?
Colonização crónica
Impossível erradicação completa
de PSAE
mas...
Possível
carga bacteriana
resposta inflamatória
Terapêutica supressora crónica
Quando?
Logo que se estabelece o diagnóstico de colonização crónica
a PSAE!!!
Mas…
Não existe evidência suficiente para apoiar esta
estratégia
Terapêutica supressora crónica
Qual o melhor regime terapêutico?
Não existe evidência suficiente para dar resposta
a esta questão.
Terapêutica supressora crónica
1. Tobramicina inalada em suspensão: 300mg 2x/dia ciclos on/off (TIS)
28 dias
2. Colistimetato de sódio (colistina) inalado: 1 000 000 U 2x/dia (contínuo)
Mas se:
- Intolerância à Tobramicina
- Resistência à Tobramicina?
Mas se:
- aumento sintomatologia nas fases off da antibioterapia inalada
- Casos mais graves
Terapêutica supressora crónica
3. Tobramicina inalada em suspensão 300mg 2x/dia
Mas se:
- aumento sintomatologia nas fases off da TOBI
®- Casos mais graves
“Colistin – Tobramycin combinations are superior to monotherapy
concerning killing of biofilm Pseudomonas aeruginosa”
J Infect Dis 2010; 202: 1585-1592
Indicações para a antibioterapia inalatória nos
doentes com BQ não FQ
(SEPAR e BTS)
-Terapêutica supressora crónica
-Terapêutica de erradicação:
-de início associado a antibioterapia sistémica ou na
falência de antibioterapia sistémica isolada
-Terapêutica supressora crónica
Mas
que evidência científica apoia
estas indicações?
- poucos trabalhos publicados
Estudos mais importantes sobre a utilização de AB inalados em
doentes com BQ não FQ
Autor e Ano Método AB Resultados Resist Efeitos adversos
1999 Orriols Randomizado Não controlado (n=15; Duração 12 meses) Ceftazidima + Tobramicina (convencional) - nº de internamentos - nº dias internamento -0% erradicação 0% 2000 Barker Randomizado Controlado (n=74; Duração 4 meses) Tobramicina (TOBI) - nº de colónias -35% erradicação -Melhoria clínica ---Tosse -Broncospasmo -Dispneia 2001 Couch Randomizado Controlado (n=74; Duração 1 mês) Tobramicina (TOBI) - nº de colónias -36% erradicação -Melhoria clínica 8% -Dispneia -Pieira -Aperto torácico 2005 Drobnic Randomizado Controlado (n=30; Duração 6 meses) Tobramicina (Convencional) - nº de internamentos - nº dias internamento - nº de colónias 0% -Broncospasmo 2005 Scheinberg Não randomizado (n=41; Duração 3 ciclos on (14 dias) e 3 ciclos off (14 dias)) Tobramicina (TOBI) -22% erradicação -Melhoria clínica - QoL 5% -Tosse -Broncospasmo
Estudos mais importantes sobre a utilização de AB inalados em
doentes com BQ não FQ
Autor e Ano Método AB Resultados Resist Efeitos adversos
2007 Steinfort
Não randomizado
(n=18; Duração 41 meses) Colistina
- QoL - deterioração funcional 0% 2010 Dhar Não randomizado Retrospectivo (n=19; Duração 23,6 meses) Colistina - nº de colónias - nº de exacerbações - nº de internamentos ----
Conclusões dos trabalhos sobre AB inalada nas BQ não FQ
1. nº de colónias de PSAE na expectoração ( significativo do que na FQ)
2. Taxa de erradicação 13 a 42% (inferior à FQ)
3. Potencial de indução de resistências mais acentuado para a tobramicina
em relação com a colistina
4. Não parece induzir a emergência de MO multiresistentes (Burkholderia
cepacea, Alcalygenes xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia ou
Aspergillus fumigatus)
5. Melhoria clínica significativa
6. Sem impacto nos parâmetros funcionais respiratórios
AIR – BX – 1 A study to see if AZLI is effective
in treating adults with non-CF bronchiectasis
• Multicêntrico
• Randomizado
• Controlado
• Duplamente cego
Antibioterapia inalada
FQ
• Relativa eficácia como terapêutica
de erradicação
• deterioração funcional respiratória
• Efeitos adversos locais pouco
frequentes
BQ não FQ
•Eficácia reduzida como terapêutica
de erradicação
•Reduzido impacto no controlo da
deterioração funcional respiratória
•Efeitos adversos locais mais
frequentes
Limitações à utilização de AB inalada em doentes com
BQ não FQ
• Elevado custo
• Reduzida evidência científica
Relação custo-benefício da antibioterapia inalada
“O aumento em 20% da prescrição de TIS traduziu-se numa redução
global dos custos por diminuição do recurso a antibioterapia
endovenosa (-4%) e diminuição do nº de internamentos hospitalares
(-3%)”
Budget impact model of tobramycin inhalation solution for treatment of Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients
