Patofisiologia e farmacologia humana
UP 4 - Sistema nervoso central
Ano lectivo – 2012-13
Química Farmacêutica
Linhas orientadoras para alcançar os objectivos:
Fármacos utilizados na doença de Alzheimer (Foyes – p. 374-378) 1. Mecanismo da hidrólise catalisada pela acetilcolinesterase
-conhecer as principais propriedades físico-químicas da acetilcolinesterase (estrutura-base e organização geral; constituição do local activo) (revisão)
-saber explicar o mecanismo hidrolítico catalisado por esta enzima e a importância do último passo desta reacção (revisão)
2. Inibidores reversíveis da acetilcolinesterase
-conhecer os mecanismos possíveis de inibição e os tipos de compostos com eles associados e o porquê da sua eficácia/ineficácia (revisão)
-conhecer os mecanismo de inibição pelos arilcarbamatos, explicando as características dos vários passos, bem como a possibilidade de regeneração/reversibilidade (revisão)
-conhecer a estrutura, origem, principais características (lipofilia; selectividade na acção periférica/central) e REA dos fármacos mais habitualmente utilizados no tratamento da doença de Alzheimer
Fármacos utilizados na doença de Parkinson (Foyes – p. 679-691; Nogrady – p. 497-499; Avendaño – p. 298-299, 383-385; Silverman – p. 292-298)
1. Etiologia da DP
-compreender a saber explicar aspectos químicos possivelmente envolvidos na etiologia da DP, especialmente a formação de espécies químicas citotóxicas a partir de neurotransmissores monoaminérgicos, nomeadamente dopamina
2. Terapia com levodopa
-saber explicar a impossibilidade de utilização de dopamina no tratamento da DP
-conhecer os passos mais importantes na biossíntese e metabolismo da levodopa (pro-fármaco da dopamina) e compreender as características químicas desta molécula e relacioná-las com a travessia da BHE
-conhecer a estrutura e principais características dos inibidores da DOPA-descarboxilase periférica (completar com Avendaño – p. 298-299)
3. Inibição da MAOB - conhecer a estrutura e características, o mecanismo químico de inibição da MAOB
(Avendaño – p. 310; Silverman – p. 295-298; Nogrady – p. 497-499) e o metabolismo dos inibidores desta enzima
4. Inibição da COMT - conhecer o mecanismo químico de metilação da L-DOPA catalisada pela COMT (Avendaño – p. 312-313) (revisão) e a estrutura e características (incluindo aspectos farmacocinéticos) dos inibidores desta enzima
5. Inibição da libertação e da recaptação da dopamina - conhecer a sua estrutura e características dos fármacos deste grupo, especialmente da amantadina (pKa, ionização e travessia da BHE)
6. Agonistas dos receptores dopaminérgicos - conhecer as principais características dos derivados ergotamínicos (Ex: bromocriptina) e não-ergotamínicos e a REA (orientação 3D do local de ligação do ligando nos receptores D1 e D2; isomerismo conformacional existente na dopamina; análogos rígidos da
dopamina; conformação preferida da dopamina)
Fármacos antipsicóticos (Foyes – p. 601-615; Avendaño – p. 385-391)
1. Neurolépticos tricíclicos com anel central de seis membros (Avendaño – p. 386-387) 1.1. Fenotiazinas
-conhecer as estruturas e características dos principais fármacos deste grupo
-descrever o desenvolvimento dos antipsicóticos fenotiazínicos a partir de benzodioxanos (anti-histamínicos)
-conhecer os principais aspectos da REA (conformação bioactiva e sobreposição dopamina/cloropromazina; átomo substituinte no anel benzénico; átomos de azoto e separação entre eles e consequente actividade biológica; grupos substituintes na cadeia lateral) (completar com Avendaño – p. 386)
1.2. Tioxantenos (isósteros da fenotiazinas)
-conhecer as principais características estruturais dos fármacos mais relevantes deste grupo
-conhecer a REA (isómero activo e sobreposição com a dopamina; característica do substituinte no anel benzénico) (completar com Avendaño – p. 386)
1.3. Neurolépticos de longa acção
-saber explicar como prolongar a acção dos antipsicóticos com um grupo hidroxilo 1.4. Metabolismo das fenotiazinas e dos tioxantenos
-conhecer as principais vias metabólicas da cloropromazina e a existência de metabolitos activos -conhecer a principal diferença entre o metabolismo dos tioxantenos e das fenotiazinas
2. Neurolépticos tricíclicos com anel central de sete membros – benzazepinas (completar com Avendaño – p. 387-388)
-entender o desenvolvimento (bioisosterismo) a partir da fenotiazina (Avendaño – p. 387)
-conhecer as estruturas e principais características (incluindo metabolismo) dos diversos fármacos deste grupo (oxazepinas, tiazepinas e diazepinas)
-conhecer a estrutura geral e o desenvolvimento a partir dos analgésicos tipo fentanilo e descrever o desenvolvimento estrutural de várias moléculas deste grupo (completar com Avendaño – p. 388-390) -conhecer a REA (amina 3ª ligada ao 4º carbono do esqueleto butirofenona; cetona; substituinte no anel benzénico; incorporação do azoto num anel de 6 membros e substituintes)
-conhecer o metabolismo do haloperidol e análogos -saber explicar como prolongar a acção do haloperidol
4. Benzisoxazoles e benzotiazoles (completar com Avendaño – p. 390)
-conhecer o desenvolvimento a partir de butirofenonas (analisar analogias/diferenças) e de outras moléculas bioactivas
-conhecer as principais características (incluindo metabolismo) dos fármacos deste grupo 5. Diarilbutilaminas (grupo carbonilo das butirofenonas substituído por um arilo):
-compreender o desenvolvimento a partir das butirofenonas e consequência na duração de acção -conhecer as principais características dos fármacos deste grupo
6. Ortopramidas (benzamidas com grupo metoxilo orto): estrutura e características (completar com Avendaño – p. 390-391)
-conhecer a sua estrutura base e explicar o desenvolvimento a partir da procainamida (eliminação da acção anestésica local desta e travessia da BHE)
-conhecer aspectos de REA – grupos entre os azotos (amida e amina) e restrição da conformação e compostos envolvidos
-conhecer as principais características dos antipsicóticos deste grupo 7. Outros - conhecer as estruturas e principais características
Fármacos antidepressivos (Foyes – Cap. 21; Avendaño – p. 308-311, 387, 392-393; Nogrady – p. 497-499; Silverman – p. 292-295)
1. Introdução
-base biológica da depressão – conhecer a hipótese monoaminérgica da depressão e a diferença relacionada com a forma de actuação das aminas secundárias tricíclicas versus aminas terciárias tricíclicas; conhecer aspectos contra esta teoria monoaminérgica da depressão e relacioná-los com outras hipóteses explicativas desta patologia
-relacionar as aproximações gerais ao tratamento da depressão com a descoberta e desenvolvimento dos principais grupos de fármacos antidepressivos - antidepressivos tricíclicos (a partir da cloropromazina), inibidores da monoamina oxidase (a partir da isoniazida) e moléculas não-tricíclicas (essencialmente inibidoras da recaptação da serotonina; desenvolvidas a partir de feniramina e difenidramina)
-conhecer a relação estrutural dos antidepressivos tricíclicos com antipsicóticos tricíclicos (Avendaño – p. 387)
-compreender o desenvolvimento da Z-zimeldina e da fluoxetina e conhecer a sua importância -conhecer os objectivos actuais de design de novos fármacos antidepressivos
-compreender o efeito das propriedades físico-químicas e da estereoquímica na eficácia antidepressiva, utilizando vários exemplos nestes contextos
-relacionar as estruturas com as propriedades farmacocinéticas, incluindo o metabolismo (principais vias metabólicas e isoformas do CYP associadas) e potencial para interacções medicamentosas
2. Inibidores selectivos da recaptação da noradrenalina (NA) 2.1. Aminas secundárias tricíclicas
-distinguir dibenzazepinas de triptilinas (dibenzocicloheptanos e dibenzocicloheptenos) e conhecer as suas principais características (Avendaño – p. 392)
-conhecer a REA [estrutura tricíclica (importância em química terapêutica; estrutura tricíclica base, efeito de pequenas alterações estruturais; sistema tricíclico mais comum); cadeia lateral (ligação ao sistema tricíclico, nº de carbonos, saturação/insaturação, localização e tipo de amina); subdivisão estrutural; tipo de amina; substituinte halogénio ou ciano na posição 3; ramificação da cadeia lateral; geometria E/Z; configuração tridimensional e comparação com fenotiazinas; mobilidade conformacional; ângulo entre os dois anéis aromáticos e lipofilia]
-conhecer as características PK gerais deste grupo, incluindo biodisponibilidade, vias primárias de metabolização e actividade farmacológica dos produtos, volume de distribuição e ligação às proteínas plasmáticas
-conhecer as estruturas e principais características dos fármacos deste grupo
2.2. Aminas secundárias não-tricíclicas – conhecer as estruturas, o seu desenvolvimento, os principais aspectos da REA (alterações no anel aromático e no azoto), bem como aspectos da sua esteroquímica e o seu metabolismo e consequências
3. Inibidores selectivos da recaptação da serotonina (5-HT) (ISRS) 3.1. Introdução
-conhecer os principais factores que levaram ao desenvolvimento dos ISRS
-compreender as características do ISRS ideal e conhecer a importância da zimeldina na da descoberta e desenvolvimento dos ISRS
-conhecer as principais características físico-químicas destes fármacos e relacioná-las com a sua farmacocinética, incluindo biodisponibilidade, vias primárias de metabolização e actividade farmacológica dos produtos, volume de distribuição e ligação às proteínas plasmáticas
3.2. Fenoxifenilalquilaminas 3.2.1. Fluoxetina
-conhecer a estrutura e a REA (esteroquímica e selectividade/potência; substituições no grupo fenoxi; análogos semi-rígidos)
-conhecer e compreender a sua síntese
-conhecer os principais aspectos da sua PK, incluindo o seu metabolismo e a selectividade/potência dos metabolitos principais
3.2.2. Paroxetina
-conhecer a estrutura e a REA (semelhança/diferença estrutural em relação à fluoxetina; estereoquímica; substituição no azoto; substituição do flúor e do grupo 3,4-metilenodioxi; substituição na posição orto dos
-conhecer os principais aspectos da sua PK, incluindo o seu metabolismo e o efeito de grupos constituintes na inactivação de determinadas enzimas CYP
3.2.3. Citaprolam
-conhecer o seu desenvolvimento e suas características estruturais
-conhecer a REA (estereoquímica – isómero activo e características do isómero R; análogo isobenzotiofeno)
-conhecer os principais aspectos da sua PK, incluindo o seu metabolismo e a actividade do metabolito principal
3.3. Fenilalquilaminas - sertralina
-conhecer o seu desenvolvimento e suas características estruturais -conhecer a sua estereoquímica e qual o diastereómero comercializado
-conhecer os principais aspectos da sua PK, incluindo o seu metabolismo e a actividade do metabolito principal
3.4. Outras estruturas
-conhecer as suas características estruturais e a semelhança com a amitriptilina e a noxiptilina -conhecer a REA (importância do grupo electronegativo no anel aromático)
-compreender a sensibilidade da ligação C=N à luz UV-B e consequências -conhecer os principais aspectos da sua PK
4. Inibidores da recaptação da serotonina (5-HT) e da noradrenalina (NA) 4.1. Aminas tricíclicas terciárias
-conhecer as suas características genéricas (Ex: biodisponibilidade e volume de distribuição)
-saber explicar porquê pode ocorrer alteração da selectividade na recaptação de 5-HT e NA por estes compostos e conhecer diferenças em relação às aminas secundárias
-conhecer outras características relevantes
-conhecer as estruturas e principais características dos fármacos deste grupo – amitriptilina (estrutura; sensibilidade a foto-oxidação e consequência; metabolismo e actividade dos metabolitos; outras características), imipramina (estrutura; metabolismo e actividade dos metabolitos; outras características) e outras moléculas relevantes
4.2. Inibidores não-tricíclicos - conhecer as estruturas e principais características dos fármacos deste grupo – venlafaxina (estrutura e semelhança estrutural com AD tricíclicos; metabolismo e actividade dos metabolitos; outras características) e outras moléculas relevantes
5. Inibidores da recaptação da dopamina e da noradrenalina - conhecer a estrutura e principais características – semelhança estrutural com estimulantes do SNC e efeitos da ausência da estrutura tricíclica e da presença do grupo tert-butilo; metabolismo e actividade dos produtos resultantes e consequências
6. Moduladores dos receptores serotoninérgicos
6.1. Antagonista dos receptores 5-HT2 e inibidor da recaptação da 5-HT – conhecer a estrutura,
6.2. Antagonista dos receptores α2 adrenérgicos e antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 – conhecer a
estrutura e comparar com a mianserina e saber explicar os efeitos da presença do anel piridina em diversas características deste fármaco; metabolismo e actividade dos produtos resultantes
7. Inibidores da monoamina-oxidase (IMAO) 7.1. Introdução
-saber explicar o mecanismo de actuação da MAO e o catabolismo de 5-HT e outras aminas biogénicas (Avendaño – p. 308-310) e conhecer e compreender as estruturas geralmente aceites pela enzima (Nogrady – p. 497-498)
-conhecer o processo de descoberta destes fármacos e a classificação estrutural dos IMAO
-conhecer as desvantagens associadas a estes compostos e compreender a necessidade de selectividade na sua actuação e soluções
7.2. Inibidores não-selectivos da MAO
-conhecer a estrutura e características mais relevantes de inibidores hidrazinicos e ciclopropilaminas (incluindo a semelhança estrutural com a anfetamina)
-saber explicar o mecanismo de inibição da MAO (A e B) pela tranilcipromina (Avendaño – p. 310; Silverman – p. 295) e a sua importância
7.3. Inibição selectiva reversível da MAOA
-compreender a importância da reversibilidade da inibição da MAO
-conhecer a estrutura e principais características da moclobemida, incluindo o seu metabolismo e consequências
Ácido γ-aminobutírico (GABA) – (Nogrady – p. 270-274; Foyes – p. 452-459, 616-618; Avendaño – p. 294-298, 421-426)
-conhecer a importância, estrutura, características, biossíntese e metabolismo do GABA (completar com Nogrady – p. 270-271; Avendaño – p. 296)
-conhecer o mecanismo de actuação das enzimas que têm o fosfato de piridoxal como cofactor (Avendaño – p. 294-296) e compreender o modo de acção da enzima GABA-transaminase e produtos resultantes (Avendaño – p. 294-296) (revisão)
-saber explicar a acção molecular da gabaculina (neurotoxina) como potente inibidor baseado no mecanismo da GABA-transaminase (Avendaño – p. 298)
-conhecer a estrutura genérica do receptor GABAA (o mais estudado) e a estrutura e características dos
agonistas (incluindo pro-fármacos) e antagonistas mais conhecidos dos receptores GABAA e GABAB
(Avendaño – p. 421-426 e Foyes – p. 454-457)
Fármacos utilizados no tratamento da ansiedade (Foyes – p. 618-627; Nogrady – p. 274-277; Avendaño – p. 426-431, 691)
-conhecer o processo de descoberta do clorodiazepóxido - serendipismo, suas características indesejáveis (Avendaño – p. 426) e consequente evolução para outras BZDs
-conhecer os factores a considerar na selecção de BZDs
-conhecer a estrutura e características do flumazenil (imidazobenzodiazepinona; antagonista das BZDs) (também em Avendaño – p. 428)
-compreender a interacção de BZDs e do flumazenil com o receptor de BZDs (Avendaño – p. 431) 1.2. REA (também em Avendaño – p. 426-428 e Nogrady – p. 274)
-conhecer os principais aspectos da REA das BZDs: anel benzénico fundido (anel A) (aromático/heteroaromático; substituintes e suas características e posições), anel diazepina (anel B) (azoto na posição 1 e substituintes a ele ligados; grupos possíveis na posição 2 e sua característica e importância; anelação da ligação 1-2, tipo e características do anel; metileno na posição 3, sua importância e substituições possíveis; dupla ligação 4-5 e azoto na posição 4; N-óxido), anel benzénico ligado à posição 5 (anel C) (importância na interacção com o receptor; substituições possíveis) e outras (Avendaño – p. 428)
1.3. Estereoquímica (também em Avendaño – p. 428) - conhecer as conformações possíveis das BZDs e saber qual é a que interage com o receptor
1.4. Propriedades fisico-químicas e farmacocinética
-conhecer as características fisico-químicas gerais deste grupo de moléculas e consequências farmacocinéticas
-conhecer os principais processos metabólicos destas moléculas e sua importância
1.5. Conhecer as estruturas e características mais relevantes das principais BZDs, incluindo a síntese do diazepam (Avendaño – p. 691)
2. Outros fármacos utilizados no tratamento da ansiedade
-conhecer a estrutura e principais características de agonistas do receptor BZD com estrutura não-BZD: β-carbolinas, triazolopiridazinas, ciclopirrolonas, pirazolopirimidinas, e imidazopiridinas (Ex: zolpidem) -conhecer a estrutura e principais características de moduladores alostéricos parciais do receptor GABAA
-conhecer a estrutura e principais características de agentes ansiolíticos que interagem com receptores serotoninérgicos: arilpiperazinas - REA (Ex: buspirona) (Foyes – p. 421-423) e outros
Fármacos sedativos-hipnóticos (Foyes – p. 508-519; Avendaño – p. 433-434; Nogrady – p. 277-278) 1. Benzodiazepinas (Foyes – 509-511) - conhecer a estrutura e principais características de BZDs hipnóticas (Ex: triazolam)
2. Agonistas do receptor GABAA não-BZD - imidazopiridina (Ex: zolpidem), pirazolopirimidina e
ciclopirrolona - conhecer as estruturas e principais características (Ex: lipofilia e metabolismo e consequências)
3. Barbituratos (Foyes – p. 514-517; Avendaño – p. 433-434; Nogrady – p. 277-278) - conhecer a estrutura geral, principais características, REA – postulado de Sandberg, pKa e estrutura (tautomerização
os azotos), modificação do oxigénio ligado ao C2 (enxofre e tiopental) e metabolismo (oxidação dos substituintes em C5; conjugação; N-desalquilação; dessulfurização) e consequências
4. Derivados do cloral - conhecer as estruturas, principais características e modo de obtenção de derivados do cloral
5. Outros sedativos-hipnóticos - conhecer a estrutura e principais características de moléculas agonistas dos receptores de melatonina e de anti-histamínicos (etanolaminas e travessia da BHE) e anticolinérgicos
Fármacos antiepilépticos (Foyes – Cap. 20; Nogrady – p. 279-280; Avendaño – p. 296-298, 331-333; Silverman – p. 287-291)
1. Introdução
-conhecer e identificar a estrutura básica de vários fármacos antiepilépticos conhecidos (ureídas) e compreender o seu desenvolvimento a partir dos barbituratos (também em Avendaño – p. 331-332), com as resultantes variações estruturais e consequências
-conhecer a REA dos fármacos antiepiléticos que bloqueiam os canais de sódio (Avendaño – p. 332-333) -identificar as semelhanças entre anticonvulsivos, antiarritmicos e anestésicos locais e possível consequência
2. Fármacos efectivos contra ataques parciais e ataques tónico-clónicos generalizados 2.1. Hidantoínas (imidazolina-2,4-dionas)
-conhecer a estrutura genérica e a dos vários fármacos deste grupo e compreender a problemática da sua solubilidade aquosa e consequências/soluções
-conhecer a estrutura e características da fenitoína (protótipo): solubilidade aquosa e problemas do correspondente sal de sódio; pro-fármaco hidrossolúvel (estrutura, características e libertação da fenitoína)
2.2. Iminostilbenos (também em Avendaño – p. 331) – carbamazepina e análogos
-conhecer as estruturas e as semelhanças com outros fármacos psicoactivos e com outros antiepilépticos -compreender a influência da lipofilia na farmacocinética destas moléculas
-conhecer as suas características, incluindo as principais vias metabólicas e consequências 2.3. Barbituratos
-conhecer a estrutura genérica e características dos barbituratos
-conhecer a estrutura e principais características do fenobarbital e análogos
2.4. Benzodiazepinas – conhecer a estrutura e principais características (Ex: lipossolubilidade e metabolismo e consequências) das BZDs úteis como antiepilépticos (Ex: diazepam)
2.5. Outros
-conhecer a estrutura e características da gabapentina, lamotrigina, levotiracetam, topiramato, ácido valpróico e derivados e de outros antiepilépticos relevantes
-conhecer a estrutura e características da vigabatrina (Avendaño – p. 296-297); explicar porquê o GABA por si só não é eficaz na epilepsia (também em Silverman – p. 288) e a vigabarina o é (Silverman – p. 290); compreender o mecanismo químico de inibição da GABA-T pela vigabatrina e por
γ-fluorometil-3. Fármacos efectivos contra o pequeno mal (ausências) 3.1. Oxazolidina-2,4-dionas – conhecer a estrutura
3.2. Succinimidas (substituição do oxigénio do anel das oxazolidinadionas por um grupo metileno; Ex:
etosuccimida) – compreender o objectivo de síntese, conhecer as estruturas e características 4. Fármacos efectivos contra ataques mioclónicos e contra o status epilepticus
(repetidos)
Bibliografia:
-Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, 6th Ed., D.A. Williams; T.L. Lemke, Lippincort Williams &
Wilkins, 2008, Cap. 14, 15, 19, 20, 21, 22 e 25 e pp. 374-378 (Cap. 12) (bibliografia principal);
-Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª Ed., C. Avendaño, Mc-Graw-Hill, 2001, p. 294-298 (Inibição da GABA-T), 298-299 (Inibição da DOPA-descarboxilase periférica), 308-313 (Inibição da MAO e COMT), 331-333 (Antiepilépticos), 383-385 (Anti-parkinson), 385-391 (Antipsicóticos), 392-393 (Antidepressivos tricíclicos), 421-434 (Agonistas e Antagonistas do GABA + BZD + Esteróides + Barbitúricos) e 691 (síntese do diazepam);
-Medicinal Chemistry-A Molecular and Biochemical Approach, 3rd Ed., T. Nogrady, D.F. Weaver,
Oxford University Press, 2005, p. 270-280 (Agonistas e Antagonistas do GABA + BZD + Barbitúricos), 497-499 (Inibidores da MAO);
-The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., R.B. Silverman, Elsevier Academic
Press, 2004, p. 287-291 (GABA e vigabatrina), 292-298 (Inibição da MAO-A e MAO-B). -Alguns apontamentos em português cedidos pelos docentes.
