A terapia cognitivo-comportamental em grupo no tratamento do transtorno depressivo maior

Universidade Federal do Rio Grande do Norte Centro de Biociências

Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia

A TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL EM GRUPO NO TRATAMENTO DO TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR

Yves Martins Varela

NATAL 2019

A TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTAL EM GRUPO NO TRATAMENTO DO TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR

Yves Martins Varela

Dissertação apresentada à Universidade Federal do Rio Grande do Norte, para obtenção do título de Mestre, com ênfase em Psicologia Fisiológica, do Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia.

Orientação: Nicole Leite Galvão-Coelho Coorientação: Neuciane Gomes da Silva

NATAL 2019

Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI

Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Leopoldo Nelson - -Centro de Biociências – CB

Varela, Yves Martins.

A terapia cognitivo-comportamental em grupo no tratamento do transtorno depressivo maior / Yves Martins Varela. - Natal, 2019.

71 f.: il.

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Biociências. Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia.

Orientadora: Profa. Dra. Nicole Leite Galvão-Coelho. Coorientadora: Neuciane Gomes da Silva.

1. Psicoterapia - Dissertação. 2. Biomarcador - Dissertação. 3. Cortisol - Dissertação. 4. Autoestima - Dissertação. 5.

Ansiedade - Dissertação. 6. Sono - Dissertação. I. Galvão-Coelho, Nicole Leite. II. Silva, Neuciane Gomes da. III. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. IV. Título.

RN/UF/BSE-CB CDU 615.851

Título: A Terapia Cognitivo-Comportamental em Grupo no Tratamento do Transtorno Depressivo Maior

Autor: Yves Martins Varela

Data da defesa: 30 de agosto de 2019

Banca examinadora

__________________________________________________ Dra. Nicole Leite Galvão-Coelho (Orientadora)

Departamento de Fisiologia e Comportamento Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)

__________________________________________________ Dra. Fívia de Araújo Lopes

Departamento de Fisiologia e Comportamento Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)

__________________________________________________ Dra. Melyssa Kellyane Cavalcanti Galdino

Departamento de Psicologia

Programa de Pós-Graduação em Neurociência Cognitiva e Comportamento Universidade Federal da Paraíba (UFPB)

APRESENTAÇÃO DA DISSERTAÇÃO

Para maiores esclarecimentos, compôs-se a presente dissertação de mestrado em formato de artigo científico, intitulado “Efeitos da Terapia Cognitivo-comportamental em grupo sobre biomarcadores do transtorno depressivo maior”, que será posteriormente submetido à publicação em um periódico internacional. Este manuscrito resulta de um ensaio clínico aberto, realizado ao longo do ano de 2018, que investigou por meio de biomarcadores psicofisiológicos o uso da Terapia Cognitivo-Comportamental em grupo como intervenção junto a sujeitos com Transtorno Depressivo Maior de grau leve e moderado, discentes da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal-RN, Brasil. O cartaz de divulgação (anexo I) e protocolo psicoterapêutico empregados (anexo II) constam no fim desta dissertação. Ademais, esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Humanas da UFRN sob o n° 2.628.202 (anexo III). O mesmo ainda foi registrado no http://clinicaltrials.gov sob o número U1111-1215-4472.

Com vias à melhor compreensão de questões relativas ao transtorno depressivo maior, elaborou-se uma introdução que precede o manuscrito. Esta é constituída por um embasamento teórico introdutório, consolidado e atualizado. Segue então os objetivos do estudo, suas hipóteses, as predições e o manuscrito. Após o manuscrito inseriu-se uma conclusão geral, a fim de integrar os resultados apresentados neste estudo ao contexto local, na qual retomou-se os principais achados do estudo que foram discutidos em função da hipóteses e predições do estudo, assim como seu aprimoramento e reprodução futura na Academia.

RESUMO GERAL

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma psicopatologia cuja prevalência cresce significativamente a cada geração, acomete hoje mais de 320 milhões de pessoas e prevê-se que até 2030 prevê-será a primeira causa incapacitante para o trabalho. Elucidar a neurobiologia subjacente ao TDM é útil à compreensão deste transtorno, e um serviço ao avanço da prática clínica voltada à sua identificação e tratamento. Nesse contexto, há parâmetros psicofisiológicos com potencial para serem biomarcadores do TDM, dentre eles, o hormônio cortisol e a qualidade do sono. Igualmente, entende-se que, além dos sintomas depressivos, outros aspectos psicológicos atrelam-se à presença e curso do TDM, sendo ansiedade e autoestima alguns dos principais. Assim, este ensaio clínico aberto, avaliou antes e após realização de tratamento em monoterapia por meio da Terapia Cognitivo-Comportamental de grupo (TCCg), medidas de cortisol (plasmático e salivar), sintomas ansiosos, níveis de autoestima e qualidade do sono em pacientes depressivos (n = 20; mulheres n = 11), especificamente, estudantes universitários. Antes do tratamento, os pacientes demonstraram níveis de cortisol plasmático superiores à média de seus pares saudáveis, grupo controle (n = 25; mulheres n = 13) e, ainda, maior resposta do cortisol salivar ao despertar e pior qualidade no sono. Os pacientes responderam à intervenção com diminuição de sintomas depressivos, e 55% desses atingiram a remissão. Ademais, houve redução nos sintomas os ansiosos, aumento da autoestima e melhora na qualidade de sono, contudo, os níveis de cortisol mensurados mantiveram-se sem variações significativas. Ainda, percebeu-se que a autoestima apresentou efeito mediador e que o cortisol teve efeito moderador sobre os sintomas de depressão, em função da remissão do TDM. À vista desses dados, verificou-se a eficácia de uma monoterapia em TCCg no tratamento de pacientes acometidos por níveis leves e moderados de TDM, que suplantou taxas de remissão de ensaios clínicos com psicoterapia, farmacoterapia, e uso com combinado de ambas. Logo, compreende-se ser relevante estudos adicionais que investiguem tanto a TCCg, como os biomarcadores psicofisiológicos associados ao TDM a fim de contribuir para a solidificação da psiquiatria de precisão.

GENERAL ABSTRACT

Major Depressive Disorder (MDD) is a psychopathology whose prevalence grows significantly with each generation, today affects more than 320 million people and is predicted that by 2030 it will be the first disabling cause for work. To elucidate the neurobiology underlying MDD is useful to understand this disorder, and is a service to the advancement of clinical practice focused on its identification and treatment. In this context, there are psychophysiological parameters with potential to be biomarkers of MDD, including cortisol and the sleep quality. Likewise, it is understood that, besides depressive symptoms, other psychological aspects are linked to the presence and course of MDD, being anxiety and self-esteem some of the main ones. Thus, this study, an open-label trial, aimed evaluating before and after monotherapy treatment using group Cognitive Behavioral Therapy (gCBT), cortisol (plasma and salivary) levels, anxious symptoms, self-esteem levels and sleep quality in depressed patients (n = 20; women n = 11), specifically college students. Prior to treatment, patients showed higher plasma cortisol levels than their healthy peers, the control group (n = 25; women n = 13), and higher salivary cortisol response on awakening and poor sleep quality. Patients responded to the intervention with decreased of depressive symptoms, and 55% of them achieved remission. In addition, there was a reduction in anxious symptoms, increased of self-esteem and improved sleep quality; however, cortisol levels remained without significant variations. Still, it was noticed that self-esteem had a mediating effect and that cortisol had a moderating effect on the symptoms of depression, due to the remission of MDD. In view of these data, the efficacy of gCBT monotherapy in the treatment of patients with mild and moderate levels of MDD was observed, which surpassed remission rates of clinical trials with psychotherapy, pharmacotherapy, and combined use of both. Therefore, it is understood be relevant additional studies that investigate the gCBT and psychophysiological biomarkers in order to contribute to the solidification of precision psychiatry.

“HAMLET: Não parece, senhora; é. [...] nem todas as demais modalidades da mágoa poderão nunca, em verdade, definir-me. Parecem, tão-somente, [...] Mas há algo dentro em mim que não parece. Tudo isso é roupa e enfeite do infortúnio.

[...] POLÔNIO: [...] e ele - para ser breve - repelido, cai em melancolia a que se segue jejum, falta de sono, abatimento e distração. E assim, piorando sempre, cai na loucura em que ora se debate e nos punge.

[...] HAMLET: De tempos a esta parte – por motivos que me escapam - perdi toda a alegria e descuidei-me dos meus exercícios habituais. Tão grave é o meu estado, que esta magnífica estrutura, a Terra, se me afigura um promontório estéril.”

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO GERAL………... 10 2 OBJETIVOS………... 14 2.1 OBJETIVO GERAL………... 14 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS……… 14 3 HIPÓTESES E PREDIÇÕES………... 15 4 MANUSCRITO………. 17 4.1 RESUMO………... 17 4.1 INTRODUÇÃO……….. 19 4.2 METODOLOGIA………... 22 4.2.1 Participantes……….... 22 4.2.3 Desenho experimental……….... 23

4.2.4 Coleta e dosagem de material biológico……… 24

4.2.5 Tratamento………. 25 4.2.6 Análise estatística……….. 26 4.3 RESULTADOS………. 28 4.3.1 Sintomas de depressão……….. 30 4.3.2 Sintomas de ansiedade……….. 31 4.3.3 Níveis de autoestima………. 32 4.3.4 Qualidade do sono………. 33 4.3.5 Cortisol plasmático………... 35

4.3.6 Resposta do cortisol salivar ao despertar……… 36

4.3.7 Análise de mediação………... 38

4.3.8 Análise de moderação………. 39

4.4 DISCUSSÃO……….. 40

4.5 CONSIDERAÇÕES FINAIS... 47

5 CONCLUSÃO GERAL………. 58

6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS GERAIS……… 60

7 ANEXOS……….... 66

7.1 ANEXO I - CARTAZ DE DIVULGAÇÃO………….……….. 66 7.2

7.3

ANEXO II - PROTOCOLO TERAPÊUTICO………... ANEXO III – PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA...

67 71

INTRODUÇÃO GERAL

Segundo o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5), o diagnóstico do Transtorno Depressivo Maior (TDM) visa a identificação de um quadro, com duração mínima de 2 semanas, caracterizado por tristeza persistente e/ou perda de prazer. Além desses, pelo menos mais três dos seguintes sintomas devem estar presentes: alterações de apetite, prejuízos cognitivos, alterações de sono, sentimentos de desvalia e pensamentos com conteúdo mórbido. Esses sintomas devem representar uma mudança em relação ao funcionamento anterior e induzir sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, profissional ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo (American Psychiatric Association [APA], 2013).

Além da necessidade de se considerar tanto a frequência quanto à intensidade dos episódios depressivos, para um diagnóstico preciso avaliam-se características como ocorrências de sintomas ansiosos, melancólicos ou psicóticos (Kavan & Barone, 2014). É observada uma alta incidência de comorbidade do TDM com transtornos ansiosos, ou ainda sintomas subclínicos de ansiedade (Clark & Watson 1991; Kessler et al. 2003; Sadock, Sadock, & Ruiz, 2015). A persistência de sintomas do tipo ansioso e depressivo parece retroalimentar-se, bem como reduzir paralelamente durante tratamentos para o TDM (Beck, 2005). Propõem que o TDM se relaciona a pensamentos e crenças distorcidas, ideias de valoração negativa, no momento presente e o futuro, que estão relacionados a prejuízos de autoconceito e autovalorização, e que também são formadores do construto da autoestima (Beck, 2011; Rosenberg, 1989).

O TDM é o mais prevalente dos transtornos depressivos e acomete aproximadamente 4,4% da população global (World Health Organization [WHO], 2017). A apresentação desse transtorno dá-se em episódios recorrentes na maioria das pessoas acometidas por ele, porém, cerca de 20-25% dos pacientes o expressa cronicamente (Fava & Kendler, 2000). Apesar dos estudos com depressão maior referirem-se predominantemente à população adulta, destaca-se um dado alarmante de ocorrência dessa nas populações jovens. A partir da puberdade o TDM passa a ser mais prevalente nas mulheres, aproximadamente de 30% das adolescentes americanas apresentam algum episódio depressivo ao longo da vida, enquanto a metade dessa prevalência é observada nos homens (Breslau et al., 2017; Hankin 2006). Nessa população, a taxa de recorrência é aproximadamente 40% nos 3-5 anos após o primeiro episódio (Hankin, 2006) e a presença

de sintomas depressivos na adolescência culminam com a manifestação da doença na vida adulta (Aalto-Setälä, Marttunen, Tuulio-Henriksson, Poikolainen, & Lönnqvist, 2002). Devido ao sério prejuízo emocional causado pelo TDM, muitos jovens cometem suicídio, sendo essa a segunda principal causa de mortes entre eles (Young, 2012).

Aos indicadores mensuráveis da presença e/ou severidade de uma condição clínica, dá-se o nome de biomarcadores (Kennis et al., 2019), que são, por exemplo, aspectos bioquímicos, eletrofisiológicos e neuropsicológicos. Os biomarcadores tanto podem ser estudados para identificar condições clínicas subjacentes, quanto para mensurar e prever os efeitos de uma intervenção clínica (Kennis et al., 2019; Khan, 2012). Portanto, seu uso tem utilidade na compreensão de uma série de doenças e seus respectivos tratamentos, onde incluem-se as psicopatologias e, como detalhado a seguir, os transtornos depressivos.

Apesar de não constar no DSM-5, atualmente se sabe que a neurobiologia do TDM é relacionada a alterações em alguns mensageiros químicos, principalmente nas monoaminas, serotonina, noradrenalina e dopamina (Wong & Licinio, 2001). Ademais, também se observa modificações nos níveis de cortisol (Herman et al., 2016) e de fatores de crescimento neuronal, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF-Brain-derived neurotrophic factor) (Foltran & Diaz, 2016). O cortisol é um hormônio esteroide, secretado pelas adrenais a partir da regulação do eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA). A presença de desregulações nesse eixo, resultando em elevados níveis de cortisol, passou a ser uma das observações mais frequente no TDM, apesar de não ser um achado exclusivo (Galvão et al., 2018). Jovens com depressão tendem a apresentar a hipercortisolemia, e maiores níveis de cortisol são associados a sintomas depressivos mais intensos e a recorrência da patologia (Foreman & Goodyer, 1988; Lewis, Jones, & Goodyer, 2016; Lopez-Duran, Kovacs, & George, 2009).

Alterações estruturais e funcionais de algumas áreas cerebrais também são achados constantes no TDM, por exemplo, a redução do volume hipocampal e do córtex pré-frontal (Foltran & Diaz, 2016; Mayberg et al., 1999). Tanto as alterações nos mensageiros químicos, principalmente no cortisol e no BDNF, quanto as alterações estruturais e funcionais citadas, culminam em prejuízos em aspectos cognitivos, como de memória semântica e atenção (Biringer et al., 2007; Jaeger, Berns, Uzelac, & Davis-Conway, 2006). O sono ainda é outro fator constantemente prejudicado no TDM. Dentre as alterações observadas, a sonolência diurna, a insônia, os despertares noturnos são as queixas maisfrequentes (APA, 2013; Luca, Luca, & Calandra, 2013). Alguns

neurotransmissores e hormônios, como a serotonina e o cortisol, respectivamente, que estão alterados no TDM são associados à modulação fisiológica do sono. Por exemplo, a redução dos níveis de cortisol precede o início do sono, (van Dalfsen & Markus, 2018) e a interrupção do sono, diante de despertares noturnos, como visto em pacientes com TDM, é associada a aumentos nos níveis do cortisol noturno, rompendo a homeostase circadiana deste hormônio (Chrousos, Vgontzas, & Kritikou, 2016). Sabemos que o sono influencia tanto o humor (Sbarra & Allen, 2009), quanto as funções executivas e a criatividade, sendo assim diretamente relacionado com a aprendizagem (Bernardi et al., 2015; Corsi-Cabrera, Rosales-Lagarde, del Río-Portilla, Sifuentes-Ortega, & Alcántara-Quintero, 2015; Verleger, Rose, Wagner, Yordanova, & Kolev, 2013).

Diante dos prejuízos emocionais, cognitivos e no sono, vêm se observando no mundo inteiro, no âmbito das universidades, estudantes apresentando um baixo rendimento acadêmico, sem conseguir lidar satisfatoriamente com os desafios propostos pelos programas de seus cursos, em consequência de apresentar um estado depressivo (Licayan, 2009). O aumento da incidência de estudantes relatando sintomas depressivos, tanto no nível de graduação quanto de pós-graduação, vem sendo uma observação constante (Blanco, Rohde, Vázquez, & Otero, 2014; Das & Sahoo, 2012; Eisenberg, Gollust, Golberstein, & Hefner, 2007;Gewin, 2012; Licayan, 2009). Numa pesquisa realizada com universitários espanhóis, evidenciou-se a presença de episódios depressivos em 8,7% dos estudantes, com maior prevalência entre as mulheres (Blanco et al., 2014). Nos Estados Unidos da América, as taxas de depressão duplicaram entre os estudantes universitários nos últimos 15 anos e a incidência de comportamento suicida triplicou (Gewin, 2012). Na universidade pública de Michigan, observou-se uma prevalência de TDM em torno de 15, 6% para alunos de graduação e 13,0% para alunos de pós-graduação, com 2% dos alunos assumindo ideação suicida (Eisenberg et al., 2007).

No ano de 2013, 7,6% dos adultos brasileiros referiram ter recebido diagnóstico de depressão ao longo da vida e, no Rio Grande do Norte, o total foi de 6,0%, portanto, inferior à média nacional. Apesar disso, a prevalência entre os habitantes da capital do estado foi de 10,7% (Stopa et al., 2015). Este mesmo estudo aponta índices superiores de depressão no sexo feminino quando comparado ao masculino, em populações urbanas, em pessoas com ensino superior completo, bem como naquelas pessoas autodeclaradas brancas em comparação a quem se declarou pertencente a outras raças ou cor da pele. A pesquisa aponta que a maior prevalência de depressão entre pessoas com maior grau instrução, que

vivem em ambientes urbanos (sobretudo no Sul e Sudeste) e que se declaram brancas, possa se dever a disparidades no acesso à saúde no país, sugerindo subdiagnóstico sobre outras faixas populacionais.

Apesar do progresso no tratamento do TDM, que foi iniciado com o eletrochoque, e esse posteriormente substituído a partir da década de 50 pelos antidepressivos, menos de 50% dos pacientes alcança remissão após um tratamento farmacológico (Warden, Rush, Trived, Fava, & Wisniewski, 2007). Por isso, esforços têm sido dedicados à busca por tratamentos alternativos ou complementares, que visam melhorar a eficiência do tratamento e reduzir as recaídas e recorrências (Lynette & Frank, 2004; Palhano-Fontes et al., 2018; Sarris et al., 2015, 2016, 2018; Sarris, O’Neil, Coulson, Schweitzer, & Berk, 2014; Uppal et al., 2010).

Uma vez que o estresse psicossocial é um gatilho importante para o surgimento do TDM, e lidar com estressores é parte da rotina de todos os indivíduos, tratamentos voltados para a redução do estresse, ou que atuem sobre o modo de enfrentamento do indivíduo, tendem a ser benéficos, uma vez que modulam diretamente a resiliência (Galvão-Coelho, Silva, Pelegrino, & Sousa, 2015; McEwen et al., 2015). A psicoterapia é uma das alternativas de tratamento complementar ou alternativo para o TDM que atua nesse sentido.

Dentre as abordagens psicoterapêuticas existentes, a Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC) é a modalidade mais amplamente pesquisada e endossada para o tratamento da depressão (Baardsethet al., 2013; Ellis, 2003). De um total de 75 estudos clínicos analisados de 1977 até 2005, concluiu-se que a TCC é superior em termos de eficácia para o tratamento do TDM quando comparada à Psicodinâmica, bem como a terapias sem abordagem específica ou denominadas “ecléticas” (Butler et al., 2006). O mesmo estudo encontrou correspondência na eficácia da TCC e a Terapia Interpessoal, entretanto, em protocolos restritos a 8 sessões houve taxa significativamente superior de recaída em pacientes desta última. A comparação da modalidade terapêutica grupal entre as abordagens Cognitivo-Comportamental e Gestalt (Beutler et al., 1991; Beutler et al., 1993) demonstra superioridade da TCC. A própria Associação Americana de Psicologia (APA, 2006) indica a TCC como “padrão ouro” ao tratamento do TDM. De modo geral, intervenções em grupo e individuais apresentam-se semelhantemente eficazes para o quadro (Bieling, McCabe, & Antony, 2006).

É importante mencionar que em um tratamento por TCC, além da intervenção sobre os sintomas depressivos, pode-se identificar e atuar no tratamento de outros sintomas, como os ansiosos, (Sadock, et al., 2015), além da autoestima (Kolubinski, Frings, Nikčević, Lawrence, & Spada, 2018) e do sono (Cape, Leibowitz, Whittington, Espie, & Pilling, 2015; Cunningham & Shapiro, 2018), seja por meio de protocolo terapêutico direcionados para tratar a depressão maior, ou por protocolos direcionados para esses constructos.

Apesar da eficácia da TCC para tratamento do TDM encontrar-se amplamente descrita na literatura, e desse tipo de intervenção possuir respaldo nos cenários internacional e nacional (Carneiro & Dobson, 2016), todavia, poucos estudos avaliaram, por meio de biomarcadores, a eficácia do tratamento em monoterapia com a TCC em grupo (TCCg) junto a pacientes com TDM, principalmente em jovens estudantes de países em desenvolvimento.

As novas gerações devem ser um púbico alvo importante dos estudos sobre TDM, pois além da alta incidência desse transtorno nessa parcela da população, como o TDM se apresenta de forma crônica ou recorrente, esse tende a perdurar até a fase adulta e idosa causando repercussões gravíssimas para o indivíduo e a sociedade. Ademais, países em desenvolvimento apresentam estressores socioeconômicos diferentes em natureza e intensidade daqueles desenvolvidos, que podem modular de maneira distinta as vias psicofisiológicas (Tu, Zunzunegui, Guerra, Alvarado, & Guralnik, 2013). Para tanto, é imprescindível a realização de estudos dessa natureza junto a populações diversas.

OBJETIVOS

OBJETIVO GERAL

Avaliar a eficácia do tratamento monoterápico por meio da Terapia Cognitivo-Comportamental em grupo para o Transtorno Depressivo Maior.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

● Avaliar a eficácia da Terapia Cognitivo-Comportamental em grupo para tratamento do Transtorno Depressivo Maior por meio dos sintomas depressivos.

● Comparar os níveis de cortisol (plasmático e salivar) e a qualidade do sono, antes do tratamento, entre pacientes com depressão maior e em um grupo controle de voluntários saudáveis.

● Avaliar a eficácia da Terapia Cognitivo-Comportamental em grupo para tratamento do Transtorno Depressivo Maior por meio de potenciais biomarcadores, comparando as possíveis variações nos sintomas depressivos autorreferidos, nos sintomas de ansiedade autorreferidos, na autoestima, na qualidade de sono, na resposta do cortisol salivar ao despertar e no cortisol plasmático, antes e após o tratamento.

HIPÓTESES E PREDIÇÕES

H1: O emprego de Terapia Cognitivo-Comportamental apresenta efeito sobre o Transtorno Depressivo Maior.

Predição 1.1: A partir do emprego de Terapia Cognitivo-Comportamental haverá redução de sintomas depressivos, percebidos por avaliador externo e autorreferidos, comparando com as suas medidas basais.

H2: Pacientes com Transtorno Depressivo Maiorapresentam sintomas autorreferidos de ansiedade.

Predição 2.1:Os sintomas de ansiedade reduzirão após o tratamento, comparando com as suas medidas basais, principalmente nos pacientes que atingirem remissão.

H3: Pacientes com Transtorno Depressivo Maior apresentam déficits nos níveis de autoestima.

Predição 3.1: A autoestima aumentará após o tratamento, comparando com as suas medidas basais, principalmente nos pacientes que atingirem remissão.

H4: Pacientes com Transtorno Depressivo Maior apresentam alterações de sono.

Predição 4.1: Pacientes com depressão maior apresentarão qualidade de sono inferior à observada nos voluntários controles, na fase pré-tratamento.

Predição 4.2 A qualidade do sono aumentará após o tratamento, comparando com as suas medidas basais, principalmente nos pacientes que atingirem remissão

H5:Os níveis de cortisol (plasmático e salivar) apresentam alterações em pacientes com Transtorno Depressivo Maior em relação ao grupo controle.

Predição 5.1: Pacientes com Transtorno Depressivo Maior apresentarão hipercortisolemia e maior resposta do cortisol salivar ao despertar que os voluntários controles, na fase pré-tratamento.

Predição 5.2:A partir do emprego de Terapia Cognitivo-Comportamental haverá redução nos níveis de cortisol, comparando com as suas medidas basais.

MANUSCRITO

Efeitos da Terapia Cognitivo-Comportamental em grupo sobre biomarcadores do Transtorno Depressivo Maior

Yves Martins Varela1,2, Raíssa Nóbrega de Almeida1, Ana Cecília de Menezes Galvão1,2, Geovan Menezes de Sousa Júnior1, Ana Cecília Lopes de Lima1,Neuciane Gomes da Silva3, Mário André Leocadio Miguel 2, Jaime Eduardo Cecilio Hallak4e Nicole Galvão-Coelho 1,2,4.1

1_{Laboratório de Medidas Hormonais, Departamento de Fisiologia e Comportamento,}

Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal - RN, Brasil.

2_{Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia, Departamento de Fisiologia e}

Comportamento, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal- RN, Brasil.

3_{Departamento de Psicologia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal- RN,}

Brasil

4_{Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia Translacional em Medicina, Brasil.}

RESUMO

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é a segunda psicopatologia mais prevalente no mundo, acarreta prejuízos funcionais e ao bem-estar das pessoas acometidas, estimadas em 4,4% da população mundial. Este ensaio clínico aberto objetivou investigar o efeito da Terapia Cognitivo-Comportamental em grupo (TCCg), administrada ao longo de 16 semanas em caráter de monoterapia, sobre pacientes estudantes universitários com TDM (n = 20; mulheres = 11) através de biomarcadores psicofisiológicos. O tratamento resultou em uma redução significativa da média dos sintomas depressivos dos pacientes, sendo que 55% desses atingiram a remissão. Além disso, observou-se redução dos sintomas ansiosos, um aumento nos níveis de autoestima e uma melhora na qualidade do sono; contudo, restou ausente efeito significativo da TCCg sobre os níveis de cortisol plasmático e a resposta do

NGC, YM, MM e JH elaboraram o estudo e as avaliações de biomarcadores; AL realizou as avaliações psiquiátricas; YM realizou as avaliações psicológicas; YM e NS planejaram a psicoterapia; RA, AG e GS coletaram e analisaram os dados experimentais; GJ e AG prepararam as figuras; YM conduziu a psicoterapia; YM, NG e NS prepararam o manuscrito.

cortisol salivar ao despertar. Porém, o cortisol plasmático apresentou efeito moderador, enquanto a autoestima teve efeito mediador, sobre os sintomas de depressão autorreferidos, em função da remissão ao transtorno. Assim, este ensaio clínico demonstrou uma eficácia satisfatória da TCCg como monoterapia para tratamento do TDM leve e moderado, sendo a taxa de remissão superior à média dos estudos clínicos. Mediante medições hormonais, observaram-se melhoras significativas em mecanismos psicofisiológicos associados ao transtorno, ressaltando a importância da avaliação de medidas complementares a de sintomas depressivos, tanto para fins diagnósticos quanto para avaliação do tratamento sobre o TDM. Dado o exposto, sugere-se a realização de novos ensaios clínicos com intervenções multifocais para TDM, agregando técnicas para manejo da ansiedade, melhora da autoestima e higiene do sono e cuja avaliação seja realizada por biomarcadores em diferentes domínios do transtorno.

INTRODUÇÃO

Uma das desordens mentais mais prevalente e estudada, o Transtorno Depressivo Maior (TDM), acomete mais de 320 milhões de pessoas no planeta, cerca de 4,4 % da população mundial é diagnosticada com essa psicopatologia. Grande parte dos pacientes que apresentam um primeiro episódio depressivo desenvolve o TDM de forma recorrente, com múltiplos episódios, ou de forma crônica, ou seja, expressando os sintomas de forma ininterrupta por mais de dois anos (Monroe & Harkness, 2011). O TDM é altamente incapacitante, há previsões que até 2030, poderá ser o principal fator de incapacidade no planeta, afetando além da qualidade de vida do indivíduo, a economia global, já que tanto compromete os orçamentos dos sistemas de saúde quanto reduz ou restringe a participação do indivíduo no mercado de trabalho (Mathers & Loncar, 2006; World Health Organization [WHO], 2017).

A incidência de episódios depressivos em jovens vem aumentando consideravelmente na última década, e o TDM tem se mostrado a segunda principal causa das mortes nessa população (Hankin 2006; Young, 2012, Breslau et al., 2017).. Estudos apontam um aumento substancial de prevalência deste transtorno a cada nova geração (Breslau et al., 2017), o que sugere uma crescente incidência, associada a falhas no tratamento. No âmbito das universidades, observa-se no mundo inteiro uma maior incidência de TDM, do que na população geral, tanto entre os estudantes de graduação quanto de pós-graduação, (Blanco, Rohde, Vázquez & Otero, 2014; Eisenberg, Gollust, Golberstein & Hefner, 2007; Gewin 2012; Das & Sahoo, 2012; Licayan, 2009). Como consequência, os estudantes apresentam um baixo rendimento acadêmico que, por sua vez, intensifica o estado patológico (Licayan, 2009).

Estima-se que menos da metade dos indivíduos atendidos na atenção primária com depressão são corretamente diagnosticados, desses, a metade recebe algum tipo de tratamento, sendo que, mais uma vez, apenas a metade recebe tratamento adequado e, por fim, dos que recebem tratamento adequado, apenas 75% atinge a remissão, que reflete aproximadamente apenas 6% do total das pessoas acometidas com o TDM (Pence, O’Donnell &, Gaynes, 2012). Por isso que desde o início do século surgiu um alerta no sentido aprimorar o tratamento para o TDM nas redes de atenção primária (WHO, 2004).

As intervenções farmacológicas por meio dos antidepressivos são os tratamentos mais utilizados para o TDM, mesmo esses apresentando, em estudos de longo prazo, taxa de sucesso discretamente maior que 50% na evitação da recorrência da depressão, sendo

comparativamente pouco superiores e até mesmo, em alguns casos, equivalentes a tratamentos com medicamentos-placebo. A eficácia mais nítida dos antidepressivos é observada em estudos de curto prazo ou sobre quadros depressivos severos ao invés de leves a moderados (Aherne et al., 2017; Hengartner & Plöderl, 2018; Moncrieff & Kirsch, 2015). Adicionalmente, estudos que discutem o tamanho do efeito das diferenças estatísticas entre o placebo e os antidepressivos mostram que essa diferença é baixa e não está correlacionada com uma relevância real da melhora clínica (Hengartner & Plöderl 2018). Ainda é importante evidenciar que mesmo após a remissão dos sintomas depressivos, o paciente ainda pode se apresentar incapacitado (Iancu et al., 2009).

A despeito do progresso nos antidepressivos, ainda existem limitações na eficácia e riscos atrelados à farmacoterapia da depressão, a qual induz efeitos colaterais indesejáveis. Assim, compreende-se cada vez menos o uso de fármacos como via principal ou exclusiva para tratar depressão (Cipriani et al., 2018; Hengartner & Plöderl, 2018; Kirsch, 2014). Nesse contexto, surgem promissores tratamentos alternativos ou complementares ao farmacológico, tais como a psicoterapia, o exercício físico e a nutracêutica (Lynette & Frank, 2004; Sarris et al., 2015, 2016, 2018; Sarris, O’Neil, Coulson, Schweitzer, & Berk, 2014).

O tratamento por Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC) em coterapia com o tratamento farmacológico aumenta significativamente os efeitos desse último em reduzir os sintomas depressivos, minora a propensão à recaída e recorrência do TDM e não induz efeitos colaterais adicionais aos farmacológicos (Biesheuvel-Leliefeld, 2014; Domar et al., 2013; Sim et al, 2016). Entretanto, os estudos onde a psicoterapia é conduzida em monoterapia no tratamento do TDM são menos conclusivos (Sim et al, 2016). Porém, dentre as abordagens psicoterapêuticas existentes, a TCC é a modalidade mais amplamente pesquisada e endossada para o tratamento da depressão maior (Baardsethet al., 2013; Wanpold et al., 2002).

Outro benefício desta abordagem é seu potencial para identificar e atuar no tratamento de outros sintomas diferentes dos depressivos, mas que também são partes fundamentais da patologia que apresenta comorbidade com outras psicopatologias e patologias físicas (First et al., 2019). Por exemplo, no TDM com características ansiosas, cujo índice tende a ultrapassar 30% dos pacientes diagnosticados com TDM (Bieling et al., 2006; Harris & Norton, 2018; Sadock, Sadock, & Ruiz, 2015). As cognições do indivíduo sobre si mesmo (autoconceito), bem como os sentimentos de valência positiva atrelados a

elas (autovalorização), formam o construto da autoestima (Rosenberg, 1979), que geralmente é abordado de modo secundário nos ensaios clínicos sobre depressão (Kolubinski, Frings, Nikčević, Lawrence &, Spada, 2018) e também tende a encontrar-se prejudicado em pacientes depressivos (Beck, 1967; Lewinsohn et al., 1988; Mu et al., 2019; Sowislo & Orth, 2013). Ademais, outro problema comumente correlato à depressão são queixas de sono como sonolência diurna, insônia, hipersônia, despertares noturnos e pesadelos recorrentes (APA, 2014; Luca, Luca, & Calandra, 2013). Dado que a autoestima, a ansiedade e o sono tendem a encontrar-se alteradas em pacientes depressivos, investigações sobre esses tornam-se fundamentais, uma vez que podem favorecer na elaboração de estratégias mais precisas de tratamento ou de acompanhamento terapêutico.

Foi na década de 1960 que eclodiram as teorias cognitivas subjacentes à depressão, relacionando esse quadro a pensamentos e crenças distorcidas, com vieses perceptivos perseverantemente pessimistas do indivíduo sobre as próprias experiências. Propõe-se que reações afetivas, fisiológicas e comportamentais sofrem influência do modo como o interpreta os eventos. Tal pressuposto serve de base para compreensão e intervenção da abordagem cognitivo-comportamental sobre os quadros depressivos, segundo a qual modificações sobre os pensamentos implicam consequentemente em mudanças nos afetos, na fisiologia e nos comportamentos (Beck, 1967; Beck, 2005 & Ellis, 1991; Scher, Segal, & Ingram, 2006).

Da mesma forma, poucos estudos investigam os efeitos fisiológicos da TCC em pacientes depressivos (Chalah & Ayache, 2018). No TDM são observadas desregulações no eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA) e, portanto, o cortisol, que é o produto final desse eixo, vem sendo considerado um biomarcador importante do TDM. Assim, é crescente a relevância de estudos sobre a relação entre cortisol e depressão, e isso se dá tanto com fins diagnósticos, na distinção entre os subtipos de depressão maior, quanto para orientação e mensuração do efeito de tratamentos clínicos (Herbert, 2012). Contudo, poucos estudos mediram efeitos da monoterapia em TCC sobre o cortisol em pacientes com TDM e esses não são consistentes no que tange à normalização do cortisol (Fischer et al., 2017; Holland et al., 2013). Isto indica a necessidade de mais pesquisas situando o cortisol como um biomarcador durante a psicoterapia para depressão maior.

A TCC para grupos oferece algumas vantagens, dentre elas, ressaltam-se; a integração de experiências entre os participantes, que gera identificação e aceitação sobre os próprios problemas, e consequentemente um aumento da resiliência, além de apresentar

um custo significativamente reduzido, quando comparado a TCC individual (Bieling, McCabe, & Antony, 2014; Neufeld & Rangé, 2017).

Sendo assim, esse estudo investigou simultaneamente a resposta de medidas fisiológicas (cortisol salivar ao despertar e o cortisol plasmático), da autoestima, da qualidade do sono e os sintomas de ansiedade em pacientes com o transtorno depressivo maior de grau leve e moderado tratados em monoterapia pela TCC em grupo (TCCg). Os resultados esperados são de que o tratamento reduzirá os sintomas depressivos e ansiosos, e que essas melhoras clínicas se relacionariam a um aumento na autoestima, na qualidade do sono e ao ajuste nos níveis de cortisol.

MÉTODO Participantes

O estudo ocorreu na Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Brasil, com público de estudantes da UFRN, com idade entre 18 a 35 anos. O recrutamento de participantes se deu por meio de divulgação em cartazes, boletim mídias sociais e acadêmicas, bem como em programas de rádio e da televisão aberta local. As triagens ou consultas iniciais ocorreram ao longo do ano de 2018.

Ao todo, participaram 30 pacientes, estudantes universitários, com faixa etária de 18 a 35 anos, sendo 16 do sexo feminino e 14 homens, recém-diagnosticados, exclusivamente, com TDM com grau leve e moderado (grupo DM). O diagnóstico foi traçado por uma equipe de psiquiatras que utilizaram a Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-5 (SCID) e a Escala de avaliação para depressão de Hamilton (HAM-D) (Hamilton, 1960) validado para a língua portuguesa (Parcias et al., 2011), adotando-se 6 como ponto de corte. Todos os pacientes eram naïves para o uso de antidepressivos.

Os critérios de exclusão desta pesquisa empregados para os pacientes foram: a utilização de medicamentos psiquiátricos, neurológicos ou com efeitos sobre a cognição, humor e funções neurovegetativas; encontrar-se em psicoterapia além da fornecida no estudo; apresentar sintomas fóbicos específicos de injeção-sangue-ferimentos; e que tivessem gestantes.

O grupo controle (GC) desta pesquisa foi composto por 25 universitários saudáveis, sendo 13 mulheres e 12 homens, com faixa etária proporcional a do grupo clínico, e sem histórico ou diagnóstico de transtorno mental. Em adição, os mesmos critérios de exclusão utilizados para o grupo DM também foram adotados sobre os voluntários controle. O GC

forneceu dados para comparação exclusivamente no pré-tratamento com o grupo clínico, os incluíram medidas de sintomas depressivos, qualidade de sono, cortisol plasmático e cortisol salivar ao despertar.

Os sujeitos que preencheram os critérios necessários de inclusão e exclusão para constituir a amostra do estudo foram convidados a participar da pesquisa de forma voluntária e assinaram um termo de consentimento e livre esclarecimento que fornecia as informações sobre o estudo, e no qual foi lhe foi assegurado a total liberdade de deixar de participar do estudo, sem que isso lhe trouxesse qualquer prejuízo.

Desenho experimental

Uma vez que houve aderência dos voluntários (GC e DM) à pesquisa, os mesmos foram conduzidos individualmente ao Laboratório de Psicofisiologia e Sono do Laboratório de Neurobiologia e Ritmicidade Biológica da UFRN, onde responderam ao Índice de Qualidade de Sono de Pittsburg (Buysse, Reynolds, Monk, Berman, & Kupfer, 1989) (PSQI), validado para população brasileira adulta (Bertolazi et al., 2011), e em seguida, pernoitaram. No dia seguinte, por volta das 6h da manhã, em jejum de 8 horas aproximadamente, fez-se a coleta de saliva e a sanguínea, para mensuração da resposta do cortisol salivar ao despertar e do cortisol plasmático, respectivamente (Figura 1). Em seguida, ao longo de 16 semanas, os pacientes passaram por tratamento de TCCg, sendo 12 sessões semanais (regulares) e 2 sessões quinzenais (uma de reforço e outra de encerramento). Após o tratamento, os pacientes foram novamente internados, individualmente, no Laboratório de Neurobiologia e Ritmicidade Biológica para nova administração do PSQI e após o pernoite, na manhã seguinte, para aquisição de amostras salivares e sanguíneas com vias à posterior mensuração dos níveis de cortisol. Ao final, os pacientes passaram por uma nova avaliação psiquiátrica na qual os sintomas depressivos foram aferidos por meio da HAM-D (Figura 1).

No início do tratamento e ao término do mesmo, os pacientes responderam a três instrumentos psicométricos, todos com natureza de autorrelato. O Inventário de Depressão de Beck (BDI-II) (Beck, Steer & Brown, 1996), validado para a população brasileira (Gomes-Oliveira et al., 2012), permite uma classificação sintomatologia depressiva mediante pontuação atingida nas respostas, sendo elas “mínima” (0-11 pontos), “leve” (12-19), “moderada” (20-35) e “grave” (36-63). O Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) (Beck et al., 1989), validado para a população brasileira (Osório, Crippa, & Loureiro,

2011), mensura sintomatologia ansiosa conforme pontuação decorrente das respostas, a saber, “mínimo” (0-10), “leve” (11-19), “moderada” (20-30) e “grave” (31-63). Por fim, a Escala de Autoestima de Rosenberg (EAR) (Rosenberg, 1989), validada no Brasil (Hutz & Zanon, 2011),orientada à mensuração de traços relativos ao autoconceito, isto é, à representação pessoal dos sentimentos gerais e comuns de autovalor, cuja pontuação vai de 0 a 40, mas a literatura não determina ponto de corte específico, neste estudo, adotou-se a correção convencional ou não-invertida (Figura 1).

Figura 1: Etapas do desenho experimental, junto aos grupos DM (▲) e GC (■), no pré-tratamento (pT) e pós-pré-tratamento (T) durante 16 semanas por Terapia Cognitivo-Comportamental em grupo encontram-se representadas a consulta psiquiátrica (cor preta), a internação no Laboratório de Neurobiologia e Ritmicidade Biológica (cor cinza), onde os voluntários pernoitaram, e a consulta psicológica (cor branca) em cada etapa do estudo. BAI: Inventário de Ansiedade de Beck; BDI-II: Inventário de Depressão de Beck; EAR: Escala de autoestima de Rosenberg; PSQI: Índice de qualidade de sono de Pittsburgh; CPt: coleta de sangue para dosagem do Cortisol plasmático total; CAR: coleta de saliva para dosagem da Resposta ao cortisol salivar ao despertar.

Coleta e dosagem de material biológico

As coletas de saliva foram realizadas pelos participantes, com auxílio de um membro da pesquisa, logo após o despertar, por volta das 6h da manhã, após pernoite do voluntário no laboratório. A saliva foi coletada com o auxílio do Salivette (dispositivo constituído de um tubo plástico com algodão específico para a coleta da saliva). Para tanto, obedeceu-se aos seguintes tempos: (a) 1ª coleta ao despertar; e (b) 2ª coleta após 30 minutos do despertar. Os participantes foram orientados a ficarem em repouso e não ingerirem nenhum alimento ou bebida durante a coleta. O cortisol salivar foi dosado pelo

Laboratório de Medidas Hormonais (LMH) do Departamento de Fisiologia e Comportamento da UFRN utilizando o kit DGR-SLV 4635. (ELISA competitivo direto).

As coletas sanguíneas foram realizadas imediatamente após a coleta de saliva por técnicos aptos à realização do procedimento, utilizando material perfurante descartável (agulha e seringa). O cortisol plasmático foi dosado pelo LMH utilizando o kit DGR-SLV 1887 (ELISA competitivo direto).

Tratamento

A Terapia Cognitivo-Comportamental

Os atendimentos psicológicos sobre os pacientes voluntários em potencial foram feitos nas instalações físicas de uma clínica de psicologia da UFRN. O emprego da terapêutica fundamenta-se em protocolo específico (Anexo II), destinado a grupos de pacientes depressivos (Bieling et al., 2006), adaptado para 14 sessões pelos pesquisadores, um número próximo ao adotado na realidade brasileira (Neufeld & Rangé, 2017). Os pacientes compuseram 3 grupos terapêuticos ao longo de 2018, contendo em média 10 deles em cada. Para tanto, houve 12 encontros semanais, aos quais se sucederam 2 encontros quinzenais (sessões de reforço e encerramento), com duração de 1h30min a 2h00min. Portanto, foram 14 sessões no total, cuja realização se deu ao longo de 16 semanas. Houve realização de sessões individuais em caráter emergencial, por exemplo, quando foi observado risco de atitude suicida ou de descompensação, isto é, dificuldade para restabelecer o equilíbrio mental. Em média, houve uma sessão individual por paciente em cada grupo.

Por fim, todos os grupos foram liderados pelo mesmo psicólogo (1º autor neste estudo), psicoterapeuta com formação e atuação na abordagem cognitivo-comportamental, e sua equipe: uma co-terapeuta e um observador.

O objetivo do tratamento é a remissão do episódio depressivo, definida pela pontuação menor do que 6 na escala de avaliação de depressão de Hamilton (HAM-D) (Hamilton, 1960), dentro da faixa de normalidade (Kennedy et al., 2001). Ao final do tratamento, quando verificada a persistência do quadro ou sintomas depressivos, bem como ocorrência de outras demandas em saúde mental, os pacientes foram encaminhamentos para continuidade ou iniciar novo tratamento, conforme suas necessidades, no Serviço de Psicologia Aplicada da UFRN, no ambulatório de psiquiatria do Hospital Universitário

Onofre Lopes, ou para outros serviços gratuitos dos quais potencialmente benéficos aos voluntários do estudo.

Análise estatística

Os sintomas de depressão e ansiedade, a qualidade do sono, a autoestima, o cortisol plasmático e a resposta do cortisol salivar ao despertar (CAR) foram considerados neste estudo variáveis quantitativas dependentes. Os grupos (DM e GC) e a remissão do paciente foram considerados variáveis independentes categóricas.

A resposta do cortisol salivar ao despertar foi calculada a partir da porcentagem da diferença entre os pontos coletados no tempo 0 e 30 minutos após o despertar (Prati et al., 2008). O Cortisol plasmático (CPt), a pontuação do BDI-II (Beck et al., 1996) e a pontuação da BAI (Beck et al., 1989) sofreram normalização de dados para aplicação de testes paramétricos, no qual CPt foi transformado em log, enquanto BDI-II e BAI foram transformados em score z.

O teste T Student independente foi aplicado para investigar possíveis diferenças na qualidade do sono e no CPt entre os grupos (DM e GC), no pré-tratamento. O teste de Mann-Whitney foi aplicado para investigar possíveis diferenças na CAR entre os grupos (DM e GC), no pré-tratamento.

O teste de ANOVA two-way foi aplicadoa fim de avaliar possíveis diferenças nas variáveis quantitativas dependentes, em função das fases do tratamento (pré-tratamento: pT e pós-tratamento: T) e da remissão do paciente (Remissão: R e não-remissão: NR).

A correlação de Spearman foi aplicada entre as variáveis quantitativas dependentes, separadamente para o grupo paciente e controle na fase pré-tratamento e para cada subgrupo de paciente (R e NR), no pós-tratamento.

Análises de moderação e mediação causal simples foram realizadas para investigar o efeito da condição de remissão (variável independente X: NR e R) nos sintomas de depressão e ansiedade, autorreferidos (variável dependente Y), considerando como potenciais moderadoras ou mediadoras do efeito a resposta da autoestima, da qualidade do sono, do CPt e da CAR (variáveis moderadoras M), ao tratamento. O valor diferença entre T e pT foi utilizado para as análises (ΔY, ΔM).

Para a análise de moderação, uma diferença estatisticamente significativa da interação entre X e M na predição de Y significa que existe um relacionamento entre a variável independente e a variável resposta a determinados níveis da variável moderadora, sendo

níveis altos valores de M a um desvio padrão acima da média (+1DP), e níveis baixos, um desvio padrão abaixo da média (-1DP). A análise foi realizada por meio do pacote processr, baseado no PROCESS macro desenvolvido por Andrew Hayes, utilizando o modelo 1 (moderação simples). As variáveis independentes e os potenciais moderadores foram centrados para evitar a multicolinearidade.

O propósito da análise de mediação é investigar o mecanismo pelo qual se dá o efeito de uma variável independente em uma dependente. Para tanto, três passos foram propostos por Baron e Kenny (1986), consistindo de uma série de avaliação de efeitos entre: X e Y (via c, também chamada de efeito total), X e M (via a), a M e Y (via b). Uma vez que os três passos sejam significativos, os coeficientes das vias a e b são multiplicados para que a estimativa do efeito mediador seja obtida (via indireta) e subtraída do efeito total, gerando o coeficiente c’ ou efeito direto (efeito de X em Y após controlar para o efeito de M: c’ = c – ab). Entende-se por mediação total quando o efeito de X em Y (efeito total, c) perde a significância estatística, e mediação parcial quando o efeito direto ainda é significativo, porém o coeficiente de relação entre as duas variáveis (c’) altera-se (Hayes, 2017) (Figura 2). A análise de mediação foi realizada utilizando o pacote mediation corrigido para viés pelo método de bootstrapping com reamostragem de 5000 vezes.

Figura 2. Esquema de análise de mediação simples (com uma variável mediadora) mostrando as vias de interação entre as variáveis.

Todas as análises estatísticas foram realizadas no programa IBM SPSS Statistics versão 25 (sistema de software de análise de dados), exceto para a análise de moderação e mediação, realizadas no programa R (3.6.0). O programa MedCalc 18.10.2 (sistema de software de análise de dados) foi usado para gerar os gráficos, exceto para o gráfico de interação da análise de mediação, plotado utilizando o pacote rockchalk (Jonhson, 2016),

no programa R (3.6.0). O Inkscape 0.92 foi usado para editar os gráficos. O nível de significância considerado foi p < 0,05 em todos os testes.

RESULTADOS

Os padrões consolidados dos relatórios do ensaio clínico, CONSORT (stands for Consolidated Standards of Reporting Trials), são apresentados na Figura 3. Todos os voluntários (n = 55; CG: n = 25, DM: n = 20) são brasileiros e adultos jovens (GC: 27,6 ± 10,78 anos e DM: 24,3 ± 4,04 anos), a maior parte são mulheres (GC: 52% e DM: 55%). Dos 30 pacientes que aderiram ao estudo, 20 completaram o tratamento por TCC.

Figura 3. Os padrões consolidados de relatórios do ensaio clínico (CONSORT) para os dois grupos do estudo (GC: grupo controle; DM: grupo depressão maior).

A descrição completa referente aos dados sociodemográficos dos participantes do estudo estão contidos na Tabela 1.

Tabela 1. Dados sociodemográficos dos voluntários do estudo.

Sintomas de depressão

Dentre os 20 sujeitos que concluíram o tratamento, 11 pacientes (55%) atingiram remissão do TDM, segundo a HAM-D, 2 pacientes (10%) apresentaram resposta clínica (i.e., redução maior que 50% dos sintomas depressivos basais), e 7 (35%) não apresentaram resposta ao tratamento.

A autopercepção dos sintomas depressivos, mensurada pela BDI-II (Beck et al., 1996), foi reduzida após o tratamento (n = 20; M±EP = 16 ± 11,46), em relação à fase pré-tratamento (n = 20; M±EP = 32,85 ± 7,61) (ANOVA two-way: Fases*: F = 31,41 gl = 1 p < 0,001) (Figura 4A). Porém, os pacientes que atingiram a remissão (n = 11; M = 21,63 ± 12,33) apresentaram menores sintomas de depressão autorreferidos, quando comparado com os pacientes não-remissão (n = 9; M±EP = 27,83 ± 12,97) apresentando sintomas depressivos mínimos (BDI-II < 14) (ANOVA two-way; Remissão*: F = 4,44 gl = 1 p = 0,04; Fases*Remissão: F = 1,58 gl = 1 p = 0,21) (Figura 4B).

Figura 4: Média ± erro padrão dos sintomas de depressão autorreferidos, mensurados pelo Inventário de Depressão de Beck (BDI-II), em pacientes com depressão maior. A) Pré-tratamento (pT) e pós-Pré-tratamento (T). B) Nos subgrupos de pacientes com depressão

maior: remissão (R) e não-remissão (NR), no pós-tratamento. *= p ≤ 0,05, teste ANOVA two-way.

Sintomas de ansiedade

Os sintomas de ansiedade autorreferidos, mensurados pela BAI (Beck et al., 1989), reduziram após o tratamento (n = 20; M±EP = 11,25 ± 9,25) para leves (BAI > 10), em relação à fase pré-tratamento (n = 20; M±EP = 20,9 ± 8,63) quando se encontravam moderados (BAI > 19) (ANOVA two-way; Fase*: F = 10,71 gl = 1 p = 0,002) (Figura 5A). Não foi encontrada diferença estatística significativa para os sintomas de ansiedade entre os pacientes com não-remissão (n = 9; M±EP = 14,22 ± 3,02) e remissão (n = 11; M±EP = 8,81 ± 2,73) ao final do tratamento (ANOVA two-way; Remissão*: F = 0,58 gl = 1 p = 0,44; Remissão*Fases: F = 1,27 gl = 1 p = 0,26) (Figura 5B).

Figura 5: Média ± erro padrão dos sintomas de ansiedade autorreferidos, mensurados pelo Inventário de Ansiedade de Beck (BAI), em pacientes com depressão maior. A) no pré-tratamento (pT) e no pós-pré-tratamento (T) e B). Nos subgrupos de pacientes com depressão maior: remissão (R) e não-remissão (NR), no pós-tratamento. *= p ≤ 0,05, teste ANOVA two-way.

Após o tratamento, para os pacientes em remissão e não-remissão, foi observada uma correlação significativa positiva entre os sintomas de ansiedade e de depressão, autorreferidos (Spearman correlation test, remissão: rho = 0,79 p ≤ 0,05; não-remissão rho = 0,71 p ≤ 0,05) (Tabela 2).

Níveis de Autoestima

A autoestima, mensurada pela EAR (Rosenberg, 1989), aumentou após o tratamento (n = 20; M = 26,70 ± 5,33), quando comparado com a fase pré-tratamento (n = 20; M = 20,90 ± 5,04) (ANOVA two-way: Fases*: F = 12,94 gl = 1 p = 0,001) (Figura 6A). Ao final do tratamento, o subgrupo de pacientes que apresentou remissão demonstrou maior autoestima (n = 11; M±EP= 25,27 ± 6,15) quando comparado ao subgrupo não- remissão (n = 9; M±EP = 22 ± 5,20) (ANOVA two-way: Remissão*: F = 4,55 gl = 1 p = 0,04; Remissão*Fases: F = 3,45 gl = 1 p = 0,07) (Figura 6B).

Figura 6: Média ± erro padrão da percepção de autoestima, mensurado pela escala de autoestima de Rosenberg (EAR), em pacientes com depressão maior. A) Pré-tratamento (pT) e tratamento (T). B) Nos subgrupos remissão (R) e não-remissão (NR), no pós-tratamento. *= p ≤ 0,05, teste ANOVA two-way.

Após o tratamento, para os pacientes em remissão, foram observadas correlações significativas negativas entre a autoestima e: os sintomas de depressão (Spearman

correlation test, remissão: rho = -0,84 p ≤ 0,05) e de ansiedade (Spearman correlation test, remissão: rho = -0,71 p ≤ 0,05). Para os pacientes não-remissão, foram observadas correlações significativas negativas entre a autoestima e os sintomas de depressão (Spearman correlation test, não-remissão: rho = - 0,70 p ≤ 0,05). Não foi encontrado correlação entre a autoestima e os sintomas de ansiedade para os pacientes não-remissão (Spearman correlation test,não-remissão: rho = -0,71 p > 0,05). Ou seja, após o tratamento, quanto maior a autoestima menor os sintomas depressivos e ansiosos em todos os pacientes (Tabela 2).

Tabela 2. Valores (rho) da correlação de Spearman entre as variáveis quantitativas pós-tratamento, para os pacientes que não apresentaram remissão (NR) e com remissão (R).

BAI: Inventário de Ansiedade de Beck; BDI-II: Inventário de Depressão de Beck; EAR: Escala de autoestima de Rosenberg; PSQI: Índice de qualidade de sono de Pittsburgh; CPt: Cortisol plasmático total; CAR: Resposta ao cortisol despertar. Texto em cinza (p > 0,05); texto em negrito (p ≤ 0,05).

Qualidade do sono

Antes do tratamento foi observado pior qualidade do sono, ou seja, as maiores pontuações da PSQI (Buysse et al., 1989), nos pacientes (n = 20, M±EP = 9,6 ± 3,21) quando comparado a um grupo de voluntários controles saudáveis (n = 25, M±EP = 5,48 ± 2,67) (T student independente: t = 4,68 gl = 43 p < 0,001) (Figura 7A). Ainda foi encontrada para os pacientes uma correlação positiva entre os sintomas depressivos e a má qualidade do sono (PSQI > 4) (Spearman correlation test; rho = 0,56 p ≤ 0,05) (Tabela 3). Dos 20 pacientes, 7 (35%) apresentaram distúrbio do sono (Pontuação PSQI; M±EP =

13,14 ± 0.82), e 13 (65%) apresentaram qualidade do sono ruim (Pontuação PSQI; M±EP = 7,69 ± 0.45). Enquanto, 12 controles saudáveis (48%) apresentaram sono bom (Pontuação PSQI; M = 3,08 ± 0,79), 12 (48%) apresentaram sono ruim (Pontuação PSQI; M±EP= 7,41 ± 0.39) e 1 (4%) apresentou distúrbio do sono (Pontuação PSQI; M±EP = 11 ± 0) (Figura 7B).

Figura 7: A) Média ± erro padrão da qualidade do sono, mensurada pelo índice de qualidade do sono de Pittsburgh (PSQI), na fase pré-tratamento, nos grupos: depressão maior (DM) e controle (GC). *= p ≤ 0,05, teste de T student independente. B) Porcentagem da categoria do Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh (PSQI) no grupo controle (GC) e grupo com pacientes com depressão maior (DM), na fase pré-tratamento.

Foi observada uma melhora na qualidade do sono (n = 20; M±EP= 7,20 ± 0,67), redução da PSQI, em função do tratamento (n = 20; M±EP= 9,60 ± 0,71) (ANOVA two-way: Fases*: F = 7,81 gl = 1 p = 0,008) (Figura 8A). Porém, ao final do tratamento, o subgrupo de pacientes não-remissão (n = 9; M±EP = 10,16 ± 0,78) apresentou pior qualidade do sono, ou seja, maior pontuação da PSQI, comparando com o subgrupo remissão (n = 11; M±EP = 6,95 ± 0,54) (ANOVA two-way: Remissão*: F = 13,84 gl = 1 p = 0,001; Remissão*Fases: F = 0,02 gl = 1 p = 0,87) (Figura 8 B).Após o tratamento, para os pacientes em remissão, foram observadas correlações positivas entre a pontuação da

PSQI (qualidade do sono) e: os sintomas depressivos (BDI-II) (Spearmancorrelation test, rho = 0,69 p ≤ 0,05) e os sintomas ansiosos (BAI) (Spearmancorrelation test, rho = 0,66 ≤ 0,05). Ou seja, quanto melhor a qualidade do sono, menor os sintomas de ansiedade e depressão. Adicionalmente, se observou uma correlação negativa entre a pontuação da PSQI (Buysse et al., 1989) e a autoestima (EAR) tanto para os pacientes em remissão (Spearmancorrelation test, rho = -0,65 p ≤ 0,05) como para os pacientes não-remissão (Spearmancorrelation test, rho = -0,50 p ≤ 0,05), ou seja, a melhor qualidade do sono está correlacionada positivamente com a autoestima (Tabela 2).

Figura 8: Média ± erro padrão da qualidade do sono, mensurada pelo Índice de qualidade de sono de Pittsburgh (PSQI) dos pacientes com depressão maior: A) Pré-tratamento (pT) e tratamento (T). B)Nos subgrupos remissão (R) e não-remissão (NR), no pós-tratamento. *= p≤ 0,05, teste ANOVA two-way.

Cortisol plasmático

Antes do tratamento foram observados maiores níveis de cortisol plasmático nos pacientes com depressão (n = 20, M±EP= 443,91 ± 46,80 µg/dL), em relação ao grupo controle de voluntários saudáveis (n = 25, M±EP = 299,85 ± 47,43 µg/dL) (T student independente: t = 2,75 p = 0,009) (Figura 9A). Entretanto, não foram encontradas alterações nos níveis de cortisol plasmático em função do tratamento (ANOVA two-way;

Fases*: F = 0,57 gl = 1 p = 0,45; Remissão*: F = 0,10 gl = 1 p = 0,75; Fases*Remissão: F = 2,07 gl = 1 p = 0,15) (Figura 9B).

Figura 9: A) Média ± erro padrão do cortisol plasmático (CPt) (µg/dL), na fase pré-tratamento, nos pacientes com depressão maior (DM) e voluntários controle (GC). *= p≤ 0,05, teste de T student independente. B) Média ± erro padrão do cortisol plasmático (CPt) dos pacientes com depressão maior, no pré-tratamento (pT) e no pós-tratamento (T), nos subgrupos: remissão (R) e não-remissão (NR). p > 0,05, teste ANOVA two-way.

Resposta do cortisol salivar ao despertar

No pré-tratamento, os pacientes com depressão (n = 20, mediana = 336,90%, Q25 = 165,99%, Q75 = 520,58 %) apresentaram a resposta do cortisol salivar ao despertar (CAR) maior que os voluntários controles saudáveis (n = 25,mediana = 191,76%, Q25 = 15,47%, Q75 = 205,88 %) (Mann-Whitney: U = 136 p = 0,009). Entretanto, não foram encontradas alterações na resposta do cortisol salivar ao despertar em função do tratamento (ANOVA two-way; Remissão*: F = 1,96 gl = 1 p = 0,16; Fases*: F = 0,74 gl = 1 p = 0,39; Fases*Remissão: F = 0,02 gl = 1 p = 0,87) (Figura 10).

Figura 10: A) Box plot da resposta do cortisol salivar ao despertar (CAR – %) nos grupos: depressão maior (DM) e controle (GC). *= p < 0,05, teste de Mann-Whitney. B) Box plot da resposta do cortisol salivar ao despertar (CAR- %) dos pacientes com depressão maior, no pré-tratamento (pT) e no pós-tratamento (T), nos subgrupos: remissão (R) e não-remissão (NR). p > 0,05, teste ANOVA two-way.

Tabela 3. Valores (rho) da correlação de Spearman entre as variáveis quantitativas para o grupo de pacientes (DM)e os voluntários saudáveis (GC).

PSQI: Índice de qualidade de sono de Pittsburgh; BDI-II: Inventário de depressão de Beck; BAI: Inventário de Ansiedade de Beck; EAR: Escala de autoestima de Rosenberg; CPt: Cortisol plasmático total; CAR: Resposta do cortisol ao despertar. Texto em cinza (p > 0,05); texto em negrito (p ≤ 0,05).

Análises de mediação

Quando CAR e PSQI (Buysse et al., 1989) foram avaliadas como mediadoras, o pressuposto de significância da via X → M não foi atendida (CAR: p= 0,73; PSQI: p= 0,85), portanto, foram excluídas das análises subsequentes nos sintomas de depressão (variável Y) e ansiedade (variável Y) autorreferidos. Apesar do CPt ter atendido o pressuposto, esse não apresentou efeito mediador entre a remissão e a BDI-II (Beck et al., 1996) (B= -1,27 p = 0,69).

Entretanto, observamos que em pacientes que alcançaram a remissão após o tratamento apresentaram uma menor percepção dos sintomas depressivos (BDI-II) (X → M B = -7,40 p= 0,07), a qual é mediada pelo aumento da autoestima (B = -5,75 p= 0,03) (Figura 14).

Figura 14. Esquema e gráfico da análise de mediação da autoestima nos sintomas depressivos autorreferidos, mensurados pelo Inventário de Depressão de Beck (BDI-II), em função da remissão do transtorno depressivo maior. O valor dos coeficientes B é mostrado no eixo X do gráfico. As barras horizontais do gráfico representam o intervalo de confiança. ACME = efeito mediador/indireto (Average Causal Mediation Effect), ADE = efeito direto (Average Direct Effect), Total Effect = efeito total.

Não foi observado efeito significativo entre a remissão e os sintomas de ansiedade quando mediado pela a autoestima (EAR: B = 0,89 p = 0,62) e o cortisol plasmático (CPt: B= 0,57 p= 0,77) (Tabela 4).

Tabela 4. Estimativas (B) do efeito indireto dos modelos de mediação que atenderam ao pressuposto de significância da via a (X → M). Intervalos de confiança que ultrapassam 0 são considerados não significativos.

BAI: Inventário de ansiedade de Beck; BDI-II: Inventário de Depressão de Beck; EAR: Escala de autoestima de Rosenberg; CPt: Cortisol plasmático total. Texto em cinza (p > 0,05); texto em negrito (p ≤ 0,05)

Análises de moderação

Foi encontrado que a interação entre remissão e a redução dos sintomas de depressão (BDI-II) (B = 5,26 p = 0,009) é moderada a partir de redução nos níveis do cortisol plasmático em resposta ao tratamento (reduções CPt: B = -1,20 p = 0,01/ aumento CPt: B = 0,86 p = 0,12) (Figura 15). Para as demais variáveis, mais nenhuma interação é observada entre remissão e sintomas depressivos (EAR: B = 0,09 p = 0,11; CAR: B = 0,09 p = 0,12; PSQI: B = 0,06 p = 0, 95) ou sintomas de ansiedade (EAR: B = -0,31 p = 0,61; CPt: B = 0,002 p= 0, 94; CAR: B = 0,06 p= 0,17; PSQI: B = 1,13 p = 0,29).

Figura 15: Gráfico da interação entre os sintomas de depressão autorreferidos (BDI-II), a condição de remissão do paciente (NR: não-remissão, R: remissão) e a resposta do cortisol plasmático (CPt) ao tratamento; redução com o tratamento (1 desvio padrão abaixo da média, vermelho), aumento (1 desvio padrão acima da média) e ausência de variação (Média, cinza). Remissão prediz redução na pontuação em BDI-II no contexto de baixos níveis de CPt (p = 0,01), mas não em altos níveis (p = 0,12).

DISCUSSÃO

A Terapia Cognitivo-Comportamental em grupo (TCCg), durante 16 semanas, em monoterapia, resultou na remissão dos sintomas de 55% dos pacientes diagnosticados com depressão maior leve e moderada. De maneira geral, todos os pacientes, alcançando ou não a remissão, apresentaram reduções de sintomas depressivos e ansiosos, elevaram a qualidade do sono, bem como os níveis de autoestima após o tratamento. Entretanto, não foram observadas modificações nos níveis de cortisol plasmático e na resposta do cortisol salivar ao despertar dos pacientes em função do protocolo terapêutico. Porém, observamos um papel importante do cortisol plasmático como moderador, e da autoestima como mediadora, da redução dos sintomas de depressão autorreferidos nos pacientes em remissão.

A remissão de 55% dos pacientes, baseados na HAM-D, indica que a psicoterapia cognitiva é um processo contínuo, à qual os pacientes reagem conforme preditores e em ritmos distintos (Andersson et al., 2019; El Alaoui et al., 2016; Sotsky et al., 1991). Embora algum nível de remissão fosse esperado, tanto para farmacoterapia quanto para