Hiperadrenocorticismo associado
com linfossarcoma hepático em cão –
relato de caso
Éverton Eilert Rodrigues Melina Garcia Guizzo Eduardo de Freitas Costa João Pereira Guahyba Bisneto Simone Tostes de Oliveira Félix Hilario Díaz González Alan Gomes Pöppl
RESUMO
O hiperadrenocorticismo (HAC) ou síndrome de Cushing é um distúrbio decorrente do excesso de glicocorticoides endógenos ou exógenos, resultando em altas concentrações de cortisol no plasma. No Brasil, o tratamento mais eficaz disponível é a administração criteriosa de mitotano. Para monitoramento destes pacientes, testes periódicos de estimulação com ACTH tornam-se necessários para evitar crises de hipocortisolismo. O objetivo deste trabalho foi relatar um caso de hiperadrenocorticismo pituitário-dependente associado com linfossarcoma hepático em uma cadela da raça Poodle de 10 anos de idade, em tratamento para HAC há um ano. Em revisão clínica os proprietários relataram ocorrência de emese, inapetência e prostração. O exame clínico evidenciou icterícia e algia abdominal. Descartou-se ocorrência de leptospirose por exames sorológicos e PCR de amostra de urina, bem como hipoadrenocorticismo por teste de estimulação por ACTH. Ecograficamente ficou evidente a existência de hepatomegalia com presença de massas heterogêneas e bordos irregulares. Uma biópsia aspirativa com agulha fina guiada por ultra-som evidenciou tratar-se de um linfossarcoma, com a paciente indo a óbito dias após realização da biópsia.
Palavras–chave: Síndrome de Cushing. Hiperadrenocorticismo. Linfossarcoma.
Éverton Eilert Rodrigues, Melina Garcia Guizzo, Eduardo de Freitas Costa e João Pereira Guahyba Bisneto
são alunos de graduação do curso de Medicina Veterinária da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Félix Hilario Díaz González é Professor Doutor do Departamento de Patologia Clínica da Faculdade de Veterinária
da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Simone Tostes de Oliveira e Alan Gomes Pöppl são Médicos Veterinários Doutorandos pelo Programa de
Pós-Graduação em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Endereço para correspondência: Av. Bento Gonçalves, 8824; Porto Alegre/RS.
Hyperadrenocorticism associated with hepatic lymphosarcoma
in a dog – case report
ABSTRACT
Hyperadrenocorticism or canine Cushing´s syndrome is a hormonal disturbance due to excessive endogenous glucocorticoid production or glucocorticoid excessive administration, resulting in high cortisol plasma levels. In Brazil, criterious mitotane administration is the most available efficient treatment. ACTH stimulation tests must be performed periodically with the aim of avoid hypocortisolism crisis in these patients. The purpose of this work was to report a pituitary-dependent hyperadrenocorticism (PDH) associated to hepatic lymphosarcoma in a 10 years old female Poodle that was being treated for PDH during one year. In a clinical revision owners report sickness, inappetence and prostration. Clinical examination evidenced icterus and abdominal pain. Leptospirosis was excluded by sorologic trial and by urinary PCR, as well as hypoadrenocorticism from ACTH stimulation test. Ultrassonography evidenced hepatomegalia with many heterogenic mass with irregular boards. Fine needle aspirative biopsia ultrassom guided evidenced lymphosarcoma. The patient died few days after biopsia.
Keywords: Cushing’s syndrome, hyperadrenocorticism, lymphosarcoma.
INTRODUÇÃO
O hiperadrenocorticismo (HAC) é uma desordem endócrina que frequentemente acomete os cães estando associado ao excesso de glicocorticoides sistêmicos (FELDMAN; NELSON, 2004). A origem do distúrbio pode ser adreno-dependente (primária ou tumor adrenocortical funcional), pituitário-dependente (secundária) ou iatrogênico (administração prolongada e/ou excessiva de corticoides exógenos), sendo a forma pituitária-dependente a mais comum, afetando cães geralmente com menos de 20 kg e sendo observada em até 85% dos casos de HAC diagnosticados (ZERBE, 1999). Cães com HAC em geral são de meia idade a idosos e as raças mais afetadas são Poodle, Daschund, Yorkshire Terrier, Pastor Alemão, Beagle, Labrador e Boxer (PETERSON, 2007).
Independente da origem do HAC, os sinais clínicos mais frequentemente observados incluem poliúria, polidipsia, polifagia, aumento do volume abdominal, fraqueza muscular, obesidade, hepatomegalia, apatia, alopecia, respiração ofegante, letargia, atrofia testicular nos machos e anestro persistente nas fêmeas (FELDMAN; NELSON, 2004; PETERSON, 2007). Além da observação do histórico e sinais clínicos, exames complementares como hemograma, bioquímica sérica e urinálise devem ser solicitados para auxiliar no diagnóstico. São esperadas as seguintes alterações: leucograma de estresse, aumento na atividade sérica das enzimas alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (FA), hiperlipidemia, hiperglicemia moderada e baixa densidade urinária (GRECO, 2004). O diagnóstico definitivo obtém-se através do teste de supressão com baixa doobtém-se de dexametasona (FELDMAN et al., 1996; ZERBE, 2000; PETERSON, 2007). A ecografia abdominal é bastante útil no processo diagnóstico, auxilia na diferenciação da origem (pituitária ou adrenal) da
doença, além de prover uma série de informações sobre os demais órgãos abdominais (BARTHEZ et al., 1995).
No Brasil, o fármaco de escolha para o tratamento do HAC pituitário-dependente é o mitotano, que causa necrose progressiva das zonas fasciculada e reticular do córtex da adrenal, diminuindo o nível sérico de cortisol sem afetar a zona glomerulosa (FELDMAN et al., 1992; DeCLUE et al., 2004). Recentemente, outros países estão adotando o trilostano por causar menos efeitos colaterais, a terapêutica ser mais simples e por aumentar a taxa de sobrevida do animal (BRADDOCK et al., 2003; CLEMENTE et al., 2007; REINE, 2007). O monitoramento do paciente com HAC deve ser feito com base na normalização dos sinais clínicos e através da realização periódica de testes de estimulação com ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) para avaliar a reserva funcional da glândula, e desta forma auxiliar na segurança do tratamento, com objetivo de evitar crises de hipocortisolismo (ZERBE, 2000; HILL et al., 2004; FELDMAN; NELSON, 2004).
O linfoma (linfossarcoma) é definido como uma neoplasia linfoide que afeta primariamente os linfonodos e outros órgãos parenquimatosos, sendo um dos distúrbios proliferativos mais comuns na clínica de pequenos animais (VAIL; OGILVIE, 2003). Diversos protocolos quimioterápicos são descritos para tratamento, pois o linfossarcoma é a malignidade mais quimiorresponsiva em medicina veterinária. A prednisona, por seus efeitos imunomoduladores, é frequentemente empregada para aumentar a resposta ao tratamento (WITHROW; MacEWEN, 2007). A ocorrência de uma doença linfoproliferativa como o linfoma em um paciente com hipercortisolismo poderia ser pouco provável em decorrência dos efeitos linfolíticos dos corticoides (FELDMAN; NELSON, 2004). Algumas vezes é preconizado o tratamento exclusivamente com prednisona em pacientes cujos proprietários não aceitam protocolos quimioterápicos mais agressivos, promovendo uma resposta de curta duração (VAIL; OGILVIE, 2003).
O objetivo deste trabalho foi relatar um caso de linfossarcoma hepático em uma cadela com HAC pituitário-dependente.
RELATO DO CASO
Uma cadela da raça Poodle de 10 anos de idade (Figura 1), pesando 8,3 kg e apresentando histórico de HAC de origem pituitária há aproximadamente um ano, estava sendo monitorada através de testes periódicos de estimulação com ACTH mantendo-se com o cortisol dentro da faixa de controle, entre 10 – 50 ng/mL (a meta do tratamento da síndrome de Cushing é manter o cortisol pós-ACTH entre 10 e 50 ng/mL), por administração de mitotano em fase de manutenção (50 mg/kg/semana dividido em dois dias). Durante este período, a paciente apresentou um quadro isolado de hipoadrenocorticismo iatrogênico, facilmente revertido pela administração de prednisona e suspensão temporária do mitotano.
FIGURA 1 – Paciente em acompanhamento de tratamento para hiperadrenocorticismo apresentada com queixa de emese, inapetência e fraqueza. O abdômen da paciente apresenta-se discretamente abaulado e a pelagem
não apresenta alopecia ou rarefação pilosa.
Numa determinada revisão periódica da paciente, os proprietários relataram sinais clínicos de emese, anorexia, cólicas e fadiga. Ao exame clínico, a paciente apresentava as mucosas, pele da pina e esclera levemente ictéricas, normotermia (38,4°C), boa hidratação, tempo de preenchimento capilar menor que dois segundos, frequência cardíaca de 138 bpm, algia à palpação na região abdominal cranial e uma massa palpável próximo da região esternal, sugerindo alteração no fígado ou baço. Também foi detectada uveíte e pústulas pelo corpo, além de ter sido levantada a possibilidade do cão ter entrado em contato com ratos.
Solicitou-se hemograma, exames bioquímicos com determinação da atividade sérica da ALT e FA e urinálise com pesquisa de espiroquetas em campo escuro. Foi realizada sorologia para Leptospira spp, bem como reação em cadeia da polimerase (PCR) para a detecção de DNA de leptospiras patogênicas em amostra de urina. Um teste de estimulação por ACTH foi realizado através da administração de tetracoside (ACTH sintético) na dose de 5 µg/kg por via IV com mensuração de cortisol sérico após uma hora da aplicação da medicação.
Até que se tomasse conhecimento dos resultados dos exames, a terapêutica indicada foi composta por metoclopramida (0,5 mg/kg VO TID por 5 dias), ranitidina (1 mg/ kg VO TID por 5 dias), prednisona (0,5 mg/kg VO SID até obter melhora clínica) e enrofloxacina (5 mg/kg VO BID por 21 dias). A pesquisa de espiroquetas em campo escuro obteve resultado negativo, assim como a PCR, apesar do título de 1:100 para Leptospira
icterohaemorrhagiae na sorologia. O resultado do teste de estimulação com ACTH foi
de 100,8 ng/mL, afastando a possibilidade de hipoadrenocorticismo iatrogênico. Os resultados dos exames complementares demonstraram plasma discretamente ictérico no hemograma (Tabela 1). O perfil bioquímico apontou hipercolesterolemia, hipercalemia, um leve aumento das globulinas e aumento da atividade sérica da ALT e FA (Tabela 2), estas duas últimas sugerindo lesão hepática. Na urinálise foram detectadas bilirrubinúria, proteinúria e densidade urinária baixa (Tabela 3).
TABELA 1 – Hemograma apresentando os valores obtidos da paciente e os de referência para a espécie canina.
Hemograma
Paciente Referência Paciente Referência
Leucócitos (µL) 8.700 6.000 – 17.000 Eritrócitos (106/µL) 6,99 5,5 – 8,5 Segmentados 6.699 3.000 – 11.500 Hematócrito (%) 49 37 – 55 Eosinófilos 261 100 – 1.250 Hemoglobina (g/dL) 15,8 12 – 18 Monócitos 348 150 – 1.350 VCM (fL) 70 60 – 77 Linfócitos 1.392 1.000 – 4.800 CHCM (%) 32,2 32 – 36 Observações 1. Plasma ictérico
TABELA 2 – Perfil bioquímico apresentando os valores obtidos da paciente e os de referência para a espécie canina.
Perfil Bioquímico
Tipo de amostra: soro Hemólise da amostra: ausente Paciente Referência Paciente Referência Proteínas totais (g/L) 68 54 – 71 Ureia (mg/dL) 20 21 – 60 Albumina (g/L) 23,2 26 – 33 Glicose (mg/dL) 64 65 – 118 Globulinas (g/L) 44,8 27 – 44 Fósforo (mg/dL) 3,9 2,6 – 6,2 Creatinina (mg/dL) 0,5 0,5 – 1,5 Potássio (mol/L) 8,44 3,5 – 5,1 Colesterol total (mg/dL) 388 135 – 270 ALT (UI/L) 1330 0 – 102 Frutosamina (mmol/L) 236 170 – 338 FA (UI/L) 1459 0 – 156
TABELA 3 – Urinálise apresentando os valores obtidos da paciente e os de referência para a espécie canina. Urinálise Exame físico Cor Amarelo Consistência Fluida Aspecto límpido Densidade específica (1,015 – 1045) 1,010 Exame químico pH (5,5 – 7,5) 7,4 Pigmentos biliares +++ Proteína ++++ Observações
1. Método de colheita: Micção natural. 2. Presença de gotículas de gordura. 3. Bacteriúria leve.
Foi realizada uma ecografia para investigação da origem da massa intra-abdominal (Figura 2). Observou-se hepatomegalia com parênquima heterogêneo, manchas
hiperecogênicas difusas e de contorno pouco definido, sendo sugerida uma biópsia hepática. Os proprietários não aceitaram inicialmente a realização de BAAF (biópsia aspirativa com agulha fina), sendo acrescentados à terapêutica inicial, ácido ursodesoxicólico (15 mg/kg VO BID por 30 dias), doxiciclina (5 mg/kg VO BID por 15 dias) e silimarina (7 mg/kg VO SID por 30 dias). A prednisona e enrofloxacina foram suspensas.
FIGURA 2 – Imagem ecográfica do fígado da paciente evidenciando parênquima heterogêneo e a presença de um nódulo hiperecogênico com cerca de 1,2 cm de diâmetro (seta).
Após cerca de 30 dias, observou-se na ecografia uma redução na definição das áreas hiperecogênicas que passaram a apresentar-se de forma mais difusa pelo parênquima hepático, sendo então autorizada a realização do exame citológico do fígado (biópsia), o qual foi realizado a partir de um aspirado com agulha fina guiado por ultra-som. O resultado evidenciou um material constituído de linfoblastos alterados e em grande quantidade, compatível com linfossarcoma hepático (Figura 3). Após o diagnóstico de linfossarcoma, a paciente sobreviveu por mais cinco dias e veio a óbito. A necropsia da paciente não foi autorizada pelos proprietários.
FIGURA 3 – Citologia de material aspirado do fígado da paciente por meio de BAAF guiada por ultra-som evidenciando a presença de grande quantidade de linfócitos com volume nuclear aumentado, cromatina em padrão granular e redução do volume citoplasmático (seta), recebendo o diagnóstico citológico de linfossarcoma
DISCUSSÃO
Através do histórico e dos sinais clínicos apresentados pela paciente, inicialmente suspeitou-se de hipoadrenocorticismo iatrogênico causado pela administração contínua de mitotano (FELDMAN; NELSON, 2004). Essa hipótese foi descartada baseada no teste de estimulação de ACTH e no achado clínico de plasma ictérico, este não é esperado no hipocortisolismo.
Outra suspeita foi de hepatite causada por leptospirose, devido ao relato de possível contato com ratos e a sintomatologia desta enfermidade ser a mesma descrita na anamnese (NELSON; COUTO, 2006). O resultado da sorologia com titulação mínima indicava que a paciente poderia ter entrado em contato com o sorovar em algum momento da vida e que mantinha uma taxa baixa de anticorpos ou indicava um título vacinal. A PCR de amostra urinária foi negativa, indicando que não estava ocorrendo eliminação ambiental de leptospira pela urina. A literatura não suporta a leptospirose como uma condição indutora de linfossarcoma, não sendo provável qualquer relação entre estas afecções no presente relato.
Até o momento tornava-se evidente uma possível hepatopatia. Os testes bioquímicos apontaram a atividade sérica da ALT aumentada, caracterizando lesão dos hepatócitos (LASSEN, 2004). A atividade da FA também esteve aumentada em decorrência da colestase e do cortisol acima da faixa considerada de controle para cães com Cushing, demonstrando a existência de hipercortisolismo (LASSEN, 2004; FELDMAN; NELSON, 2004).
Apesar da faixa de referência de cortisol para cães saudáveis estar entre 60 e 170 ng/mL, o objetivo do tratamento da síndrome de Cushing é manter o paciente com cortisol pós-ACTH entre 10 e 50 ng/mL, faixa onde considera-se o paciente com um controle excelente e observa-se a total remissão dos sinais clínicos e alterações laboratoriais. O valor de cortisol da paciente em 100,8 ng/mL configura descontrole da doença, mesmo estando dentro da faixa de referência para cães normais, e indicaria a necessidade de retomada do tratamento com mitotano em fase de indução (25 mg/kg BID) caso a paciente não estivesse inapetente e com episódios de emese (FELDMAN; NELSON, 2004). Valores acima de 220 ng/mL são compatíveis com o diagnóstico de hiperadrenocorticismo (ZERBE, 2000).
De acordo com González & Silva (2006), a hipercolesterolemia na presença de icterícia, poderia ser associada à colestase, uma vez que a obstrução dos canalículos biliares impede a exportação da bile e, consequentemente, do colesterol. Contudo, hipercolesterolemia é um achado comum no HAC não compensado (FELDMAN; NELSON, 2004). A albumina e ureia com níveis abaixo do normal podem ser explicadas pela inapetência crônica, mas principalmente por insuficiência hepática, já que são sintetizadas no fígado. O nível da glicose apresentado justifica-se pelos mesmos motivos acima, pois sua manutenção é baseada na gliconeogênese hepática. (LASSEN, 2004).
Segundo Fighera et al., (2002) e Morris & Dobson (2007), a hipercalemia explica-se pela ocorrência de síndrome paraneoplásica característica de linfossarcoma. Na urinálise, a detecção de bilirrubinúria grave corrobora com o diagnóstico de alteração hepática, descartando a hipótese de hemólise excessiva devido aos níveis normais do eritrograma (LASSEN, 2004). Para Shaw & Ihle (1999), a densidade urinária diminuída ocorre pelo excesso de cortisol, causando a inibição da secreção de vasopressina (ADH). A isostenúria observada na paciente poderia ser decorrente do próprio linfossarcoma, uma vez que a presença de isostenúria é um indicativo da existência de poliúria/polidipsia (WATSON, 2005). Cardoso et al. (2004), relataram a poliúria/polidipsia como um sinal clínico do linfoma canino. Apesar disso, na opinião dos proprietários a ingestão de água estava sob controle em valores inferiores a 100 mL/kg/dia. A proteinúria pode ser explicada por uma glomeruloesclerose, patologia que causa fibrose nos glomérulos e é decorrente da hipertensão sanguínea comumente observada em cães com HAC (HURLEY; VADEN, 1998). A bacteriúria leve não parece ser significativa tendo em vista que a forma de colheita foi por micção natural podendo ter ocorrido contaminação e por não haver evidência de cistite no sedimento urinário (piúria, hematúria, bacteriúria). A realização de cultura e antibiograma é sempre recomendada em amostras de urina de cães com baixa densidade urinária, tendo em vista que a diluição da urina pode mascarar as evidências citológicas de infecção urinária (FELDMAN; NELSON, 2004, WATSON, 2005).
A partir do resultado da biópsia do fígado, com linfoblastos alterados e em excessiva quantidade ficou evidente tratar-se de linfossarcoma hepático (MORRIS; DOBSON, 2007). O linfossarcoma é uma neoplasia de caráter maligno e evolução rápida, frequentemente relatado em cães e que se origina em órgãos linfoides sólidos como linfonodos, baço ou fígado (FIGHERA et al., 2002). É a neoplasia hematopoiética mais comumente relatada em cães, totalizando aproximadamente 90% dos casos de neoplasias hematopoiéticas (MOULTON; HARVEY, 1990) e 5 a 10% de todas as neoplasias de cães (CARDOSO et al., 2004). O histórico e os achados físicos dependem da localização anatômica e dos órgãos acometidos (FIGHERA et al., 2002; CARDOSO et al., 2004). Sinais como emese, inapetência e perda de peso estiveram presentes nesta paciente e foram identificados em vários cães no estudo de Cardoso et al. (2004). Sinais menos comumente associados ao linfossarcoma como icterícia e hepatomegalia estiveram presentes nesta paciente.
A existência de hipercortisolismo concomitante ao linfossarcoma pode ter sido a razão pela qual algumas anormalidades comumente associadas ao linfossarcoma não foram observadas, como por exemplo, linfadenomegalia/linfadenopatia, observada em 87% dos casos de linfossarcoma (CARDOSO et al., 2004). O cortisol em excesso provavelmente mascarou alguns destes sinais, já que é um hormônio que promove linfólise quando em excesso (GRECO, 2004). O óbito da paciente poucos dias após a realização do BAAF, não permitiu a realização de qualquer tentativa de tratamento quimioterápico.
CONCLUSÃO
A descrição simultânea de HAC e linfossarcoma trata-se de um caso incomum, pois as duas doenças foram encontradas associadas na paciente. Como o linfossarcoma é altamente maligno e na maioria dos casos leva a morte rapidamente, talvez tenha sido possível diagnosticar a tempo as duas enfermidades em função do hipercortisolismo, pois pode ter controlado, em parte, a evolução do linfossarcoma pelos seus efeitos imunossupressores.
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