Palavras Chave: Antibióticos, Antineoplásicos, Interações medicamentosas.

ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS: UM ESTUDO DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS  DOS PRODUTOS PADRONIZADOS NO HOSPITAL NAPOLEÃO LAUREANO 

Hariad Ribeiro (2) ; Roseane Wanderley (3) 

Centro de Ciências da Saúde/ Departamento de Ciências Farmacêuticas/ Extensão e Pesquisa  RESUMO 

A  quimioterapia  é  o  método  que  utiliza  compostos  químicos  no  tratamento  de  doenças  causadas  por  agentes  biológicos.  Quando  aplicada  ao  câncer,  essa  terapia  é  chamada  de  antineoplásica  ou  antiblástica.  Ela  pode  ser  executada  com  a  aplicação  de  um  ou  mais  quimioterápicos. (4). Os  agentes  antineoplásicos  mais  empregados  no  tratamento  do  câncer  incluem  os  alquilantes  polifuncionais,  antimetabólitos,  inibidores  mitóticos,  antibióticos  antitumorais,  entre  outros (4) .  A  poliquimioterapia  é  de  eficácia  comprovada  e  tem  como  objetivos  atingir  populações  celulares  em  diferentes  fases  do  ciclo  celular,  utilizar  a  ação  sinérgica  das  drogas,  diminuir  o  desenvolvimento  de  resistência  às  drogas  e  promover  maior  resposta  por  dose  administrada.  Esta  situação  faz  com  que  na  prática  clínica  elaborem­se  protocolos  de  administração  de  quimioterápicos  de  vários  grupos,  situação  esta  que  eleva  o  potencial  para  a  ocorrência  de  interações  medicamentosas  e  poderá  causar  alterações  nos  efeitos  de  um  dos  medicamentos  prescritos  em  razão  da  ingestão  simultânea  com  outro  medicamento(8). Essas interações do tipo medicamento­medicamento freqüentemente podem  ser indesejáveis e prejudiciais (1) . Assim, com o intuito de auxiliar a equipe médica na prevenção  de  interações  medicamentosas  indesejadas  durante  a  instituição  da  terapia  medicamentosa,  realizou­se  uma  revisão  na  literatura  técnica­científica  buscando  relatos  de  interações  entre  o  grupo  de  antibióticos e demais antineoplásicos  padronizados no  Hospital Napoleão Laureano.  Para  tanto,  classificou­se  as  interações  observadas  segundo  a  sua  ação  e  a  conduta  terapêutica  a  ser  adotada.  Foram  analisados  5  medicamentos  onde  observamos  alterações  significativas,  como  por  exemplo,  a  daunorrubicina  interagindo  com  a  vinorelbina,  através  de  um  efeito  sinérgico,  promove  o  aumento  do  risco  de  depressão  da  medula  óssea.  Já  a  doxorrubicina  interagindo  com  a  epirrubicina,  através  de  um  efeito  aditivo  e  sinérgico,  pode  causar  arritmias  ventriculares,  principalmente  em  pacientes  com  deficiência  de  eletrólitos.  Nestes dois casos se recomenda uma administração com precaução dos medicamentos. Ainda  como resultado, foram relatadas interações de nível moderado para os antibióticos consultados  onde cada representante apresentou, no mínimo, interações com dois ou mais medicamentos  dos  padronizados  no  hospital.  Diante  da  importância  das  interações  medicamentosas  relatadas, após a conclusão da pesquisa verificou­se a necessidade de incoorporar no sistema  de  prescrição  informatizado  do  Hospital  as  interações  clinicamente  significativas,  alertando,  assim, a equipe médica, no instante da prescrição, da presença das mesmas que podem está  comprometendo a  eficácia terapêutica e  melhoria da saúde do paciente. Assim,  os resultados  apontam  para  a  importância  da  informação  a respeito  das  interações  entre  os  medicamentos  padronizados, visto que grande parte das interações são consideradas inadequadas causando  risco ao paciente. 

Palavras­Chave: Antibióticos, Antineoplásicos, Interações medicamentosas.  INTRODUÇÃO 

A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos,  no  tratamento  de  doenças  causadas  por  agentes  biológicos.  Quando  aplicada  ao  câncer,  a  quimioterapia é chamada de antineoplásica ou antiblástica (4) . 

Os  agentes  antineoplásicos  mais  empregados  no  tratamento  do  câncer  incluem  os  alquilantes  polifuncionais,  antimetabólitos,  antibióticos  antitumorais,  inibidores  mitóticos,  entre  outros.  No  entanto,  novas  drogas  estão  sendo  permanentemente  isoladas  e  aplicadas  experimentalmente em modelos animais antes de serem usadas no homem 4 . 

6CCSDCFOUT02 

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(1) 

Aluno(a)Bolsista; (2) Aluno(a) Voluntário(a); (3) Prof(a) Orientador(a)/Coordenador(a); (4) Prof(a) Colaborador(a); 

(5) 

Passaremos  agora  a  discorrer  sobre  os  antibióticos.  Eles  resultaram  da  triagem  de  produtos  antimicrobianos  que  levaram  à  descoberta  de  diversos  inibidores  do  crescimento  celular, os quais se mostram úteis no  tratamento do câncer.Todos os  antibióticos antitumorais  clinicamente  úteis  são  produtos  semi­sintéticos,  derivados  de  várias  cepas  do  fungo  Steptomyces 1 ;4 . 

Os  antibióticos  dactinimicina  D,  daunorrubicina,  doxorrubicina,  bleomicina  e  mitomicina  se  ligam fortemente  a  dupla  hélice  de  DNA,  através  da  intercalação  entre  as  bases  púricas  e  pirimidínicas, interrompendo o prolongamento da cadeia de DNA e causando graves distorções  cromossômicas.  Estas  distorções  bloqueiam  a  síntese  do  novo  RNA,  do  DNA  ou  ambos,  provocando a ruptura das fitas de DNA e impedindo a duplicação celular 4 . 

O  tratamento  antineoplásico  pode  ser  realizado  com  a  aplicação  de  um  ou  mais  quimioterápicos.  No  entanto,  o  uso  de  drogas  isoladas  (monoquimioterapia)  mostrou­se  ineficaz  em  induzir  respostas  completas  ou  parciais  significativas,  na  maioria  dos  tumores,  sendo  atualmente  de  uso  muito  restrito.A  poliquimioterapia  é  de  eficácia  comprovada  e  tem  como objetivos atingir populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação  sinérgica  das  drogas,  diminuir  o  desenvolvimento  de  resistência  às  drogas  e  promover  maior  resposta por dose administrada 1;8 

Os  protocolos  de  tratamento  farmacológico  envolvem  complexa  polifarmácia,  durante  e  após  a  quimioterapia  antineoplásica,  especialmente  na  terapia  de  suporte.  Dessa  forma,  a  prescrição  simultânea  de  vários  medicamentos,  de  grupos  distintos,  é  uma  prática  clínica  comum que visa erradicar a população de células malignas, aliviar reações colaterais, prevenir  e  tratar  complicações  decorrentes  da  doença  e  da  terapia,  proporcionando  maior  conforto  e  menor risco de morte ao paciente que, invariavelmente, são necessários e, por isso, prescritos  de modo simultâneo em algum momento do tratamento, situação que eleva o  potencial para a  ocorrência de interações medicamentosas 8 . 

Interações medicamentosas são alterações nos efeitos de um medicamento em razão da  ingestão simultânea de outro medicamento (interações do tipo medicamento­medicamento) ou  do  consumo  de  determinado  alimento  (interações  do  tipo  alimento­medicamento) 1;7 .  Embora  em  alguns  casos  os  efeitos  de  medicamentos  combinados  sejam  benéficos,  mais  freqüentemente as interações medicamentosas são indesejáveis e prejudiciais. Tais interações  podem  intensificar  ou  diminuir  os  efeitos  de  um  medicamento  ou  agravar  seus  efeitos  colaterais.  Quase  todas  as  interações  do  tipo  medicamento­medicamento  envolvem  medicamentos  de  receita  obrigatória,  mas  algumas  envolvem  medicamentos  de  venda  livre  (sem necessidade de receita), mais comumente a aspirina, antiácidos e descongestionantes 3;7 . 

Os medicamentos  podem interagir de muitas formas. Um medicamento pode  duplicar o  efeito de outro ou se opor a ele, ou ainda alterar a velocidade de absorção, o metabolismo ou a  excreção do outro medicamento 1 . 

As interações ocorrem promovendo alterações na farmacocinética e/ou farmacodinâmica  do(s) medicamento(s). A interação farmacocinética ocorre quando um dos agentes é capaz de  modificar  a  absorção,  distribuição,  biodisponibilidade  ou  excreção  de  outros  agentes  administrados concomitantemente. A interação farmacodinâmica, no entanto, ocorre quando os  efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias dos agentes que concorrem  por um mesmo receptor onde a droga irá agir para promover o seu efeito 3,7 . 

As interações podem ser leves, moderadas e graves de acordo com a gravidade de seus  efeitos.  As  interações  leves  têm  pequena  significância  clinica  visto  que  grande  parte  não  provoca  alteração  no  estado  clínico  dos  pacientes.  As  leves  e  moderadas  podem  ser  controladas  facilmente  através  da  redução  de  doses  dos  componentes  ou  distanciamento  de  intervalos  de  suas  administrações.  Já  as  classificadas  como  graves  devem  ser  evitadas  para  não colocar em risco a vida do paciente 3 . 

O  risco  de  ocorrência  de  uma  interação  medicamentosa  depende  do  número  de  medicamentos  usados,  da  tendência  que  determinadas  drogas  têm  para  a  interação  e  da  quantidade  tomada  do  medicamento.  Muitas  interações  são  descobertas  durante  testes  de  medicamentos 8 . 

Médicos,  enfermeiras  e  farmacêuticos  podem  reduzir  a  incidência  de  problemas  sérios  mantendo­se informados a respeito de interações medicamentosas potenciais. 

O risco de uma interação medicamentosa aumenta quando não há coordenação entre a  receita dos medicamentos e o fornecimento e a orientação de seu uso. As pessoas que estão  aos  cuidados  de  vários  médicos  estão  em  maior risco  de  sofrerem interações  medicamentos,  porque um dos profissionais pode não ter conhecimento de todos os medicamentos que estão  sendo tomados. Assim, afirma­se que este risco do aparecimento de interação medicamentosa

pode  ser  reduzido  pela  utilização  de  uma  mesma farmácia  que  aviará todas  as  receitas,  bem  como  a  consulta  na  literatura técnica­científica  de  suporte  para  avaliar  a  presença  ou  não  de  interações clinicamente relevantes. 

OBJETIVO 

Auxiliar  a  equipe  médica  do  Hospital  Napoleão  Laureano  na  prevenção  de  interações  medicamentosas  indesejadas  durante  a  instituição  da  terapia  medicamentosa.  Par  tanto  foi  elaborado um manual de interações medicamentos dos medicamentos antibióticos antitumorais  avaliando  a  presença  ou  não  de  interações  com  os  demais  produtos  farmacêuticos  padronizados na Instituição. 

METODOLOGIA 

Para  o  desenvolvimento  deste  trabalho  foi  realizado  um  levantamento  utilizando  literaturas  técnico­cientificas  de  referência  nacional  e  internacional,  onde  verificou­se  a  ausência  ou  presença  de  interações  medicamentosas  clinicamente  relevantes  entre  os  antibióticos  antitumorais  e  os  demais  produtos  padronizados  no  Hospital  Napoleão  Laureano.  Diante da constatação da interação, essas foram classificadas quanto a gravidade da ação e a  conduta a ser adotada. 

Após concluído  o levantamento de dados, os resultados obtidos foram encaminhados à  equipe  de  informática  do  referido  hospital  com  a  finalidade  de  viabilizar  a  inserção  destas  informações  no  sistema  de  informática,  possibilitando,  no  momento  da  prescrição,  alertar  ao  prescritos sobre a existência, ação, mecanismo e conduta a ser adotada diante da interação ali  presente.  Essa  atividade  contribui  para  a  melhoria  do  tratamento  do  paciente,  evitando  possíveis interações. 

RESULTADOS E DISCUSSÃO 

Foram  estudadas  a  presença  de  interação  medicamentosas  dos  seguintes  medicamentos:  bleomicina,  dactinomicina,  daunorrubicina,  doxorrubicina,  mitomicina  e  mitoxantrona. 

Na pesquisa das interações medicamentosas verificou­se que a mitoxantrona não possui  interação  medicamentosa  clinicamente  significativa  com  os  demais  produtos  farmacêuticos  padronizados  no  Hospital.  Os  resultados  obtidos  serão  apresentados  na  forma  de  tabela,  conforme abaixo descritos. 

DACTINOMICINA (2,5,6,9) 

Droga  Ação  Mecanism o  Conduta 

Topotecano;  Vinorelbina  Aumento do risco de  depressão da medula  óssea  Efeito sinérgico  Precaução é  aconselhada. Pode  haver reduções da dose  e monitoramento da  função de medula óssea.  Aconselha­se o paciente  a entrar em contato  como médico caso  apresente, vertigem,  fadiga, letargia,  sangramento ou sinais  de infecção como febre,  calafrios ou garganta  dolorida.  Inalação de anestésicos  halogenados( como  enflurano e halotano)  Aumento da 

hepatotoxicidade  Aditivo  Cautela 

Ciprofloxacino  Reduz as concentrações  de protoplasma de  antibióticos da classe  das quinolonas  O mecanismo proposto é  através da absorção das  quinilonas através de  alteração da mucosa  intestinal através do  tratamento do câncer  Monitoramento e ajuste  de dose

BLEOMICINA (2, 5 , 6 , 9) 

Droga  Ação  Mecanismo  Conduta 

Digitálicos  Diminuição dos  níveis plasmáticos e  excreção renal de  digoxina  Desconhecido  Monitoração. Pode  causar intoxicação  pela digoxina pelo  tempo elevado que o  fármaco passará no  organismo.  Fenitoína  Diminuição de níveis  plasmáticos da  fenitoína  Diminuição da  absorção da  fenitoína  Monitorar os níveis  séricos de fenitoína.  Cisplatina  Eliminação retardada  da bleomicina e  aumento de  toxicidade pulmonar,  se administrada após  a cisplatina  Diminuição do  TFG(TRK­ fused  gene oncogen  induzida pela  cisplatina  Monitorar a  excessiva toxicidade  da bleomicina  BCG  Pode provocar uma  infecção  disseminada  Devido o aumento na  replicação do vírus  de vacina ou  bactérias  Essa interação é  indesejada, assim,  nunca associar tais  produtos. Quando o  paciente estiver em  uso de terapia  antineoplásica,.  DAUNORRUBICINA (2,5,6,9) 

Droga  Ação  Mecanismo  Conduta 

Epirrubicina  Em pacientes tratados  previamente com  doses máximas  cumulativas de  daunorrubicina há um  risco aumentado de  cardiotoxidade e  efeitos hepáticos,  hematológicos e  gastrintestinais  Efeito aditivo  Administrar com  precaução. Monitorar  o paciente.  Vinorelbina  Aumento do risco de  depressão da medula  óssea  Efeito sinérgico  Administrar com  precaução  Doxorrubicina;  Doxorrubicina  lipossomal;  Daunorrubicina  lipossomal.  Pode causar arritmias  ventriculares,  principalmente em  pacientes com  deficiência de  eletrólitos.  Devido ao efeito  aditivo, sinergismo.  Precaução e  monitoramento, pois  pode causar  palpitações, vertigem  ou síncope.

DOXORRUBICINA (2,5,6,9) 

Droga  Ação  Mecanismo  Conduta 

Mercaptopurina  Aumento da 

hepatotoxicidade  Incerto  Monitorar paciente  Ciclosporina  Aumenta o risco de _{neurotoxicidade}  ­  ­ 

Ciclofosfamida ou  radioterapia 

Podem aumentar a 

cardiotoxicidade  Incerto  Monitorar paciente 

Cisplatina  Possível sinergismo  para certas  neoplasias e  possível aumento da  nefrotoxicidade  ­  Cautela e  monitoramento renal  Daunorrubicina  Aumenta o risco de  cardiotoxicidade em  pacientes  anteriormente  tratados com  daunorrubicina  Sinérgico  Cautela na  administração e  monitoramento do  paciente, pois pode  causar palpitações,  vertigem ou síncope.  Digoxina  Diminuição dos  níveis de digoxina.  Esta interação pode  ocorrer vários dias  após o tratamento.  Diminuição da  absorção da digoxina  Monitorar os níveis  de digoxina e o  paciente 

Citarabina  Tiflite  Incerto  Tratar 

apropriadamente.  Mitomicina D  Aumento da  cardiotoxicidade.  Sinérgico  Quando em uso  concomitante,  manter o paciente  em monitoramento  cardíaco.  Epirrubicina  Pode causar  arritmias  ventriculares,  principalmente em  pacientes com  deficiência de  eletrólitos.  Devido ao efeito  aditivo, sinergismo.  Cautela na  administração e  monitoramento do  paciente, pois pode  causar palpitações,  vertigem ou síncope.  MITOMICINA (2,5,6,9) 

Droga  Ação  Mecanismo  Conduta 

Alcalóides da vinca  Aguda "falta de ar"  ou broncoespasmo  pode ocorrer em  efeito imediato ou  em até 2 semanas  após a administração  Ignorado  Não devem ser  administrados juntos.  Doxorrubicina  Aumento da  cardiotoxicidade  Sinérgico  Quando em uso  concomitante manter  o paciente em  monitoramento  cardíaco

CONCLUSÃO 

O  reconhecimento  e  prevenção  dos  efeitos  benéficos  e  maléficos  trazidos  por  uma  interação medicamentosa exigem o total conhecimento dos efeitos pretendidos e possíveis dos  fármacos  descritos  com  o  intuito  de  prover  uma  assistência  à  saúde  do  paciente  com  qualidade.  Assim,  diante  da  importância  das  interações  medicamentosas  relatadas,  após  a  conclusão  da  pesquisa  verificou­se  a  necessidade  de  incoorporar  no  sistema  de  prescrição  informatizado  do  Hospital  as  interações  clinicamente significativas,  alertando,  assim,  a  equipe  médica, no instante da prescrição, da presença das mesmas que podem está comprometendo  a eficácia terapêutica e melhoria da saúde do paciente. 

Finalizando,  os  resultados  apontam  para  a  importância  da  informação  a  respeito  das  interações  entre  os  medicamentos  padronizados,  visto  que  grande  parte  das  interações  são  consideradas  inadequadas  e  podem  causar  risco  ou  comprometimento  à  saúde  do  indivíduo  enfermo. 

REFERÊNCIAS 

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Acesso em: 27 Nov 2006. 

3.  GOMES,  Maria  José  Vasconcelos  de  Magalhães;  MOREIRA,  Adriano  Max.  Ciências  farmacêuticas:  Uma  abordagem  em  farmácia  hospitalar  Reis.  1.  ed,  São  Paulo:  Editora Atheneu, 2000, p. 

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5.  LACY, C. F.; ARMSTRONG, L. L.; GOLDMAN, M. P., LANCE, L. L. Drug information  handbook. 7 ed. Lexi­Comp Inc., 1999, p. 

6.  Manual de drogas antineoplasicas interação medicamentosa.  Volumes 1, 2, 3 ,4,5  Banco de dados do Hospital Napoleão Laureano 

7.  OGA, Seizi;  BASILE, Aulus Conrado; CARVALHO,  Maria Fernanda. Guia  Zanini­Oga  de interações medicamentosas. Säo Paulo: Atheneu, 2002, 390 p. 

8.  Prática  hospitalar  on  line.  Polifarmácia  em  Leucemia  Mielóide  Aguda:  Administração  e  Interação  de  Medicamentos.  Disponível  em: 

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Acesso em: 26 Nov 2006. 

9.  Sociedade  Brasileira  de  Farmacêuticos  Oncologistas.  Manual  de  drogas  Antineoplásicas Disponível em: www.sobrafo.org.br Acesso em: 10 Nov 2006.