Revisão
Concisa
da Doença
e Opções de Tratamento
Edição 2017 | Elaborado por Brian G.M. Durie, MD
Uma publicação da International Myeloma Foundation Latin America
Mieloma Múltiplo |
Câncer da Medula Óssea
Improving Lives Finding the Cure
®
Improving Lives Finding the Cure
®
Rua Jandiatuba, 630 - Torre B - cj 334 - São Paulo - SP - CEP 05716-150 - Brasil Telefone: (11) 3726-5037 | 0800 777 0355 contato@myeloma.org.br myeloma.org.br © 2 01 7, I nt er na tio na l M ye lo m a F ou nd at io n, N or th H ol ly w oo d, C al ifo rn ia – c r_ EN _2 01 7_ g3
Índice
Introdução 4
O que é mieloma? 4
Produção de proteína monoclonal pelas células de mieloma 4
Histórico 6 Epidemiologia 12 Fisiopatologia 13 Doença óssea 14 Anemia 15 Disfunção renal 15
Disfunção de Outros Órgãos 15
Tipos de Mieloma 16
Sintomas Clínicos 17
Estadiamento e Fatores Prognósticos 17
Definição de Resposta Clínica 21
Tratamento 21
Novos critérios diagnósticos 23
Opções para pacientes que não são candidatos ao transplante de
células-tronco 24
Transplante 26
Radioterapia 31
Terapia de Manutenção 31
Terapia de suporte 32
Controle da doença recidivada ou refratária 33
Terapias novas e emergentes 36
Leitura recomendada 37
SOBRE A INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION
Celebrando seu 27º aniversário, a International Myeloma Foundation - IMF é a maior e mais antiga fundação dedicada exclusivamente ao mieloma múltiplo. A Fundação tem mais de 400.000 membros em 140 países por todo mundo. A IMF já conduziu mais de 400 seminários para pacientes e familiares no mundo e mantém uma linha direta InfoLine – reconhecida mundialmente. Em 2001, deu início ao International Myeloma Working Group (IMWG), um grupo inovador de pesquisa colaborativa focado em melhorar as opções de tratamento para os pacientes de mieloma múltiplo. Em 2013, a IMF lançou o Black Swan Research Initiative (Iniciativa de Pesquisa Cisne Negro), um projeto inédito e inovador focado na cura do mieloma.
Dando continuidade a este trabalho foi fundada em 2004, no Brasil, a International Myeloma Foundation Latin America - IMF LA, por Christine Jerez Telles Battistini, que durante muitos anos esteve ao lado de sua mãe, paciente de mieloma múltiplo, e pela Prof. Dra. Vania Tietsche de Moraes Hungria.
A IMF dedica-se a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com mieloma enquanto trabalha em direção à prevenção e à cura, tendo quatro áreas de foco: pesquisa, educação, apoio e advocacy:
PESQUISA A International Myeloma Foundation é líder em pesquisas globais e colaborativas sobre mieloma múltiplo. A IMF colabora com pesquisas e premiou, com mais de 100 bolsas, pesquisadores júnior e sênior desde 1995. Além disso, a IMF aproxima os maiores especialistas do mundo de forma única e eficiente através do International Myeloma Working Grupos (IMWG).
EDUCAÇÃO Ao redor do mundo são realizados seminários de educação ao paciente e sua família, workshops e seminários regionais. Estes encontros trazem as mais recentes informações e são apresentadas pelos especialistas e pesquisadores em mieloma, direto aos pacientes e seus familiares. Nossa biblioteca tem mais de 100 publicações, para pacientes e cuidadores, assim como profissionais da saúde. Todas as publicações são atualizadas anualmente, disponíveis em mais de 20 idiomas e oferecidas gratuitamente.
SUPORTE Nossa linha gratuita para informações (0800 777 0355), no Brasil, é coordenada por uma equipe preparada para esclarecer qualquer dúvida, providenciar suporte e informações via telefone e e-mail para milhares de famílias todos os anos. A IMF também apoia uma rede com mais de 150 grupos de apoio ao redor do mundo e oferece treinamento para centenas de pacientes dedicados, cuidadores e líderes para coordenar estes grupos dentro de suas comunidades.
ADVOCACY O programa de Advocacy IMF capacita e apoia indivíduos à defender questões de saúde que afetam a comunidade de pacientes portadores de mieloma. A IMF lidera o GMAN (Global Myeloma Action Network), rede global de associações dedicadas ao mieloma. Este projeto da IMF visa a capacitação das associações mem-bros e também possui como objetivo lutar por melhorias dos tratamentos oferecidos aos pacientes de mieloma no mundo todo.
A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um com-ponente/fragmento de uma imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molé-cula de imunoglobulina nor-mal. Nas células de mieloma, mutações ocorreram nos genes responsáveis pela produção de imunoglobulina. Proteínas do mieloma, portanto têm uma sequência de aminoácidos e estrutura proteica anormais. Em geral, a função normal de anticorpo da imunoglobulina é perdida, e a estrutura tridimen-sional da molécula pode ser anormal.
A produção aumentada de imunoglobulina anormal tem várias consequências:
n O excesso de proteína monoclonal se acumula na corrente sanguínea e/ou é excretado na
urina.
n As moléculas monoclonais anormais podem aderir umas às outras e/ou a outros tecidos como células sanguínea, paredes de vasos sanguíneos e outros componentes do sangue. Isto pode reduzir o fluxo e circulação sanguínea, causando a síndrome de hiperviscosidade (dis-cutida no texto).
n Mais cadeias leves são produzidas do que o necessário para combinar com as cadeias pesa-das para criar uma molécula inteira de imunoglobulina. Estas cadeias leves em excesso são chamadas proteínas Bence Jones (vide seção “Histórico”). As proteínas Bence Jones livres têm um peso molecular de 22.000 daltons e são pequenas o suficiente para entrarem livremente na urina.
n As proteínas monoclonais anormais também podem ter uma ampla variedade de outras propriedades, incluindo:
¡ Ligação a fatores da coagulação normais, resultando em tendência de sangramento
aumen-tada, coagulação sanguínea aumentada ou flebite (inflamação das veias);
¡ Ligação a nervos que causam neuropatia ou a hormônios circulantes que causam disfunção metabólica.
n Proteínas Bence Jones livres também podem aderir umas às outras e/ou a outro tecido (assim como a molécula de imunoglobulina consegue). Neste caso o resultado final é:
1. Amiloidose AL – uma doença na qual as cadeias leves Bence Jones (normalmente lambda) têm ligações cruzadas de uma forma beta pregueada altamente simétrica e se depositam no tecido ao redor do corpo, incluindo, por exemplo, rim, nervos, tecido cardíaco; ou 2. Doença de Depósito da Cadeia Leve (LCDD) – cadeias leves (normalmente kappa) são
depositadas de uma forma desordenada, mas de forma mais seletiva em pequenos vasos sanguíneos dos olhos e rins; ou
Introdução
A Revisão Concisa da Doença e Opções de Tratamento da IMF é uma visão geral do mieloma, com uma discussão de fisiopatologia, características clínicas e opções de tratamento. Esperamos que as informações sejam úteis para profissionais de saúde e pacientes.
O que é mieloma?
Mieloma é um câncer dos plasmócitos na medula óssea. Mieloma é sinônimo de “mieloma múlti-plo” e “mieloma de plasmócitos”. Os plasmócitos malignos (vide Figura 1) ou células de mieloma, se acumulam na medula óssea. As principais características do mieloma resultam do acúmulo anor-mal de células de mieloma dentro da medula óssea, causando:
n Comprometimento da função normal da medula óssea
refletida por anemia e/ou baixas contagens de leucócitos ou plaquetas;
n Destruição e invasão do osso e áreas adjacentes do envolvi-mento da medula óssea;
n Produção e liberação de proteína monoclonal das células de
mieloma na corrente sanguínea e/ou na urina;
n Redução da função imune normal, refletida por níveis redu-zidos de imunoglobulinas normais e suscetibilidade
aumen-tada à infecção. Infecção também é mais provável se o número de leucócitos estiver baixo. Plasmacitomas são tumores localizados compostos de plasmócitos, que podem crescer dentro do osso (intramedular) ou fora do osso (extramedular ou tecido mole). Quando há múltiplos plasma-citomas dentro ou fora do osso, esta condição também é chamada de mieloma múltiplo. Quando pacientes com mieloma têm doença fora da medula óssea; esta é chamada, “doença extramedular” (EMD).
Produção de proteína monoclonal pelas células de mieloma
A propriedade característica das células de mieloma é a produção e secreção (liberação) de proteína monoclonal no sangue e/ou urina. A quantidade de proteína monoclonal produzida pelas células de mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Ao avaliar o mieloma, é muito importante saber se as células de mieloma de um paciente são grandes produtores ou pequenos produtores ou não secretores (sem liberação de proteína no sangue ou urina). Uma vez que a relação entre o nível de proteína e a quantidade de mieloma na medula óssea é conhecida, é possível interpretar e compre-ender a relação entre um nível de proteína particular e a carga tumoral do mieloma. A proteína monoclonal também é chamada proteína M, componente M, proteína do mieloma, paraproteína, pico de proteína ou pico M. A proteína monoclonal é chamada de pico por causa da forma com que ela aparece na eletroforese de proteínas, uma técnica laboratorial usada para separar e identificar as proteínas (vide Figura 2).
Figura 1. Células do mieloma
Figura 3. Estrutura da molécula de imunoglobulina
Fab Ligação ao antígeno CL CL CH1 CH2 CH3 CH1
Região variável Cadeia leve Cadeia pesada
Região
da dobradiça Região de ligação ao complemento Se liga ao receptor Fc Região constante Mediação da atividade biológica Pontes dissulfeto intercadeias Fc
Figura 2. Pico monoclonal
myeloma.org.br 3. Doença de Depósito da Imunoglobulina Monoclonal (MIDD) – uma doença causada por
depósito de fragmentos de cadeias pesadas, cadeias leves ou cadeias pesadas e leves. É importante estar ciente de que exames de sangue de rotina podem apresentar resultados muito estranhos por causa da “viscosidade” ou hiperviscosidade das amostras de sangue de mieloma em analisadores químicos automáticos e/ou por causa de interferência com reações químicas.
1962
Primeiro relato de tratamento bem-sucedido de mieloma com melfalan por Bergsagel.
1964
Primeiro relato de tratamento bem-sucedido de mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan®) por Korst. Os resultados com ciclofosfamida se mostraram semelhantes aos resultados com melfalan.
1969
Alexanian demonstrou que melfalan combi-nado com prednisona produz melhores resulta-dos do que melfalan isoladamente.
1975
Sistema de Estadiamento de Durie-Salmon para mieloma introduzido. Pacientes classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em diferentes estadios da doença (I, II, III, A ou B).
1976–1992
Várias combinações de agentes quimioterápi-cos testados, incluindo o regime M2 (VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM com alguma indicação de superioridade versus MP. Entretanto, em 1992, uma meta-análise comparativa (Gregory) revelou resultados equivalentes para todas as combinações.
1979–1980
Índice de classificação (análise de fração de crescimento) introduzido pela primeira vez como teste em mieloma e doenças relaciona-das. A fase platô do mieloma, definida como remissão estável por ≥ 6 meses, identificada. A fase platô é um período quando a fração de crescimento (LI%) dos plasmócitos residuais da medula óssea é zero.
1982
Transplantes gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma.
1983
Primeiro uso de microglobulina β2 sérica como exame prognóstico (Bataille, Child e Durie).
1984
Barlogie e Alexanian introduzem quimio-terapia VAD (vincristina + Adriamycin® +
dexametasona).
1984–1986
Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma por vários investigadores.
1986–1996
Grandes números de estudos avaliando terapia de altas doses com resgate autólogo de medula óssea ou células-tronco por vários investigado-res. Procedimentos de transplante único (McE-lwain) e duplo (Barlogie) introduzidos.
1996
nPrimeiro estudo randomizado indicando
possível benefício de terapia de altas doses suporte de transplante de medula óssea ver-sus quimioterapia padrão (Attal em nome do grupo IFM).
n Estudo randomizado do bisfosfonato
pami-dronato (Aredia®) versus placebo indica redução nos problemas ósseos (“eventos rela-cionados ao esqueleto”).
1997
Evidência de que vírus podem estar envolvidos no desencadeamento de mieloma. Mieloma mais comum e pacientes com HIV e hepatite C. Vírus do herpes humano 8 (HHV-8) encontrado nas células dendríticas da medula óssea. RNA encontrado no sangue com especificidade para o vírus SV40 causador do câncer símio (macacos).
1998
n Pesquisa continuada no papel da
quimiotera-pia de alta dose com transplante autólogo e alogênico. A magnitude do benefício e popu-lações de pacientes provavelmente beneficia-das permanece incerta. Transplante realizado como parte de uma terapia de inicial (indução) demonstrou produzir resultados semelhantes ao transplante realizado na primeira recidiva.
n Deleções no cromossomo 13 demonstraram
ser um mau fator prognóstico para trans-plante, bem como algumas outras terapias.
n Novo estudo reconfirma prednisona como
uma terapia de manutenção útil com prolon-gamento da remissão. Alfa interferon também demonstrou novamente ter algum benefício no prolongamento da remissão.
Histórico
O Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a investigar uma proteína estranha na urina de pacientes com mieloma. O que chamou sua atenção foi uma proteína na urina que se dissolvia com a fervura, mas precipitava nova-mente no resfriamento: estas são chamadas cadeias leves “Bence Jones”. Este paciente também apresentava uma estranha doença óssea que agora chamamos de mieloma múltiplo. A seguir temos um breve resumo comentado de progresso na pesquisa e tratamento para mieloma e doenças relacionadas a partir daquele momento.
1844–1850
Primeiras descrições de caso de mieloma refe-rido como “mollities and fragilitas ossium” (ossos moles e frágeis). O primeiro paciente documen-tado, Thomas Alexander McBean, foi diagnos-ticado em 1845 pelo Dr. William Macintyre em Londres. O problema pouco habirual na urina que ele descobriu foi investigado por completo pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou seus achados em 1848. Em 1846, John Dalrymple, um cirurgião, determinou que os ossos doentes continham células subsequentemente demons-tradas como sendo plasmócitos. Dr. Macintyre publicou os detalhes completos deste caso de mieloma Bence Jones em 1850. Dr. Samuel Solly publicou um caso similar de mieloma (Sarah Newbury) emn 1844, mas sem nenhum estudo de urina detalhado.
1873
Von Rustizky introduziu o termo “mieloma múl-tiplo” para designar a presença de múltiplas lesões de plasmócitos no osso.
1889
Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo, “doença de Kahler”.
1890
Ramon y Cajal forneceram a primeira descrição microscópica exata dos plasmócitos.
1900
J.H. Wright descobriu que as células de mieloma são plasmócitos.
1903
Weber observou que lesões líticas, conhecidas então como doença óssea mieloma, são detec-táveis usando radiografias.
1909
Weber sugeriu que os plasmócitos na medula óssea causam a destruição óssea no mieloma.
Década de 30
O diagnóstico de rotina de mieloma permane-ceu difícil até a década de 30, quando aspirados de medula óssea foram usados em larga escala pela primeira vez. O desenvolvimento da ultra-centrífuga e eletroforese de proteína no soro/ urina melhorou a triagem e o diagnóstico.
1953
A imunoeletroforese permitiu a identificação exata das proteínas do mieloma monoclonais. Imunofixação foi introduzida desde então como um método mais sensível.
1956
Korngold e Lipari observaram que as proteínas Bence Jones estão relacionadas com gamaglo-bulinas séricas normais, bem como proteínas séricas anormais. Em sua homenagem os dois tipos de proteínas Bence Jones são chamadas kappa (ĸ) e lambda (λ).
1958
Descoberta da sarcolisina na União Soviética. A partir daí, melfalan (Alkeran®) foi obtido. Pela primeira vez o tratamento era possível.
1961
Waldenström enfatizou a importância da dife-renciação entre gamopatia monoclonal e poli-clonal. Ele associou as proteínas monoclonais IgM com macroglobulinemia como diferente do mieloma.
1999
n Talidomida demonstrou ser uma terapia
anti-mieloma eficaz em pacientes com doença recidivante/refratária.
n Mini transplante alogênico introduzido como
método menos tóxico para atingir um efeito enxerto-versus-mieloma.
n Um estudo randomizado francês não mostra
grande benefício do transplante autólogo duplo versus transplante único.
n Um acompanhamento mais longo mostra que
o tratamento com Aredia continuado por 2 anos é útil.
2000
Pela primeira vez, há várias novas abordagens promissoras para terapia de mieloma. Novos estudos clínicos incluem análogos da talido-mida (p.ex., lenalidotalido-mida ou Revlimid®), análo-gos da adriamicina de ação prolongada (p.ex., doxorrubicina peguilada ou Doxil®), trióxido de arsênico (Trisenox®), agentes antiangiogênicos (p.ex., inibidor da tirosina quinase do VEGF), agentes para bloquear a adesão celular e inibi-dores de proteassoma (p.ex., bortezomibe ou Velcade®).
2001
Novo sistema de classificação proposto para mieloma e doenças relacionadas.
2002
n Evidência de eficácia de novos agentes em
estudos clínicos incluindo Velcade (fase III, Millennium) e Revlimid (fase III, Celgene).
n Talidomida combinada com dexametasona
como terapia inicial para mieloma produz uma taxa de resposta de aproximadamente 70%.
n No Reino Unido, o Medical Research Council
(MRC) relata resultados de autotransplante na reunião anual da American Society of Hema-tology (ASH). Benefício global observado, principalmente para pacientes com alta β2 microglobulina sérica (> 7,5 mg/L).
2003
n Bortezomibe (PS-341 ou Velcade) está
apro-vado nos Estados Unidos pela Food and Drug
Administration (FDA) como tratamento para mieloma recidivante após pelo menos duas terapias prévias.
n Resultados de autotransplante MRC fornecem
o segundo conjunto de dados randomizados indicando benefício do autotransplante ver-sus quimioterapia de dose padrão.
n Os resultados do estudo do Intergroupe
Fran-cophone du Myélome (IFM) comparando transplante único com duplo mostra benefí-cio global com o duplo transplante após mais de quatro anos de acompanhamento. Entre-tanto, nenhum benefício aparente adicionado é apresentado para pacientes já em remissão completa com o primeiro transplante.
n O grupo Little Rock (Shaugnessy/Barlogie)
mostra que doença óssea em mieloma está associada com produção de uma proteína em particular chamada DKK-1.
2004
n Os resultados de um estudo randomizado
ECOG comparando talidomida mais dexame-tasona versus dexamedexame-tasona isoladamente para mieloma não tratado previamente indi-cam uma taxa de resposta de 59% com a combinação versus 41% com dexametasona isoladamente (critérios ECOG).
n Os resultados de um estudo randomizado
multi-institucional comparando Velcade com dexametasona mostram superioridade de Velcade.
n Os resultados iniciais com Velcade no cenário
inicial mostram excelentes resultados: 83% de taxa de resposta com Velcade + dexame-tasona e 94% com Velcade + Adriamycin + dexametasona e a capacidade de coletar células-tronco com transplante e enxerto bem-sucedidos.
n Novo sistema de estadiamento de mieloma
introduzido, o Sistema de Estadiamento Inter-nacional [International Staging System] (ISS).
2005
n Dois grandes estudos fase III mostram que
lenalidomida mais dexametasona é superior à dexametasona isoladamente in mieloma
recidivante (tempo até progressão > 15 meses versus 5 meses).
n Velcade recebe aprovação completa da para
tratamento de pacientes com mieloma após 1 terapia prévia.
n International Staging System (ISS),
desenvol-vido pelo International Myeloma Working Group (IMWG) da International Myeloma Fou-ndation (IMF), é publicado.
n Vários novos agentes em desenvolvimento
inicial.
n Adição de talidomida ao regime padrão
melfalan + prednisona mostra benefício adi-cionado notável. Vários estudos de linha de frente estão em andamento.
2006
n Novos critérios de resposta para avaliar o
benefício do tratamento são desenvolvidos e publicados.
n Lenalidomida (Revlimid) recebe aprovação da
FDA para tratamento de mieloma em combi-nação com dexametasona em pacientes que receberam pelo menos 1 terapia prévia.
nVários novos agentes continuam a ser
desenvolvidos.
2007
n FDA aceita um NDA suplementar para uso de
Velcade mais Doxil para tratar mieloma reci-divante ou refratário em pacientes que não receberam previamente Velcade e receberam pelo menos 1 terapia prévia.
n Combinação talidomida + dexametasona mais
Doxil em comparação com talidomida + dexa-metasona em um estudo fase III para mieloma recém-diagnosticado.
2008
n Talidomida aprovada pela European
Medici-nes Agency (EMA) como parte do regime MPT (melfalan + prednisona + talidomida) para terapia inicial.
n Velcade aprovado pela FDA como parte do
regime MPT (Velcade + melfalan + predni-sona) para terapia inicial.
n Muitos novos medicamentos em
desenvolvi-mento e estudos em andadesenvolvi-mento. O inibidor
de proteassoma de segunda geração carfilzo-mibe (PR-171, que subsequentemente ficou conhecido pela sua marca Kyprolis®) se mos-tra promissor nos estudos iniciais.
n FDA aprova plerixafor (Mozobil®) em
combina-ção com G-CSF para coletas de células-tronco para transplante autólogo em pacientes com mieloma.
2009
n Desenvolvimento de novos medicamentos
continua, incluindo resultados encorajadores dos estudos de inibidores de proteassoma de segunda geração carfilzomibe e NP-0052; inibidores HDAC vorinostate e panobinostate; disruptor HSP-90 tanespimicina; anticorpo monoclonal elotuzumabe; e medicamento imunomodulador de terceira geração (IMiD®) pomalidomida (que subsequentemente se tornou conhecida pela marca Pomalyst®).
n A análise IMWG mostra que anormalidade
citogenética e FISH em combinação com esta-dio ISS são prognósticas; algumas novas tera-pias superam baixos fatores de risco.
n Resultados positivos com terapia de indução
CyBorD para mieloma recém-diagnosticado.
n IMWG publica diretrizes para análise de cadeia
leve livre sérica, bem como declaração e dire-trizes de consenso para técnicas de imagem no diagnóstico e monitoramento de mieloma.
n Várias publicações por Landgren apoiam
as características genéticas na patogênese da gamopatia monoclonal de significância indeterminada (GMSI) e Weiss demonstra que uma GMSI precede mieloma a maioria dos pacientes.
2010
n FDA aprova uma estratégia de avaliação e
mitigação de risco (REMS) para garantir o uso seguro de agentes estimuladores da eritropoiese (ESAs), que podem promover crescimento tumoral, reduzir a sobrevida e aumentar o risco de eventos adversos cardiovasculares.
n Identificação preliminar de receptores da
eri-tropoietina (Epo) nas células de mieloma.
nDesenvolvimento de novos
myeloma.org.br animadores dos estudos do inibidor de
pro-teassoma de segunda geração carfilzomibe; inibidores HDAC vorinostate e panobinostate; anticorpo monoclonal elotuzumabe; e IMiD de terceira geração pomalidomida.
n Vários estudos sugerem um papel para
lenali-domida como terapia de manutenção.
n A terapia inicial com novos agentes pode ser
tão eficaz quanto o transplante em pacientes elegíveis.
n Ácido zoledrônico (Zometa®) pode ter um
efeito antimieloma; higiene dental eficaz reduziu a ocorrência de osteonecrose da man-díbula (ONJ).
n Rajkumar demonstra superioridade da
lena-lidomida mais baixa dose de dexametasona sobre lenalidomida mais dexametasona em dose padrão no estudo ECOG E4A03.
n Richardson publica resultados positivos com
terapia de indução para mieloma recém-diag-nosticado com RVD (Revlimid + Velcade + dexametasona).
n IMWG publica uma declaração de consenso
sobre o transplante alogênico, recomendando que seja feito para pacientes com mieloma apenas no contexto de um estudo clínico.
2011
n Aprovação de administração subcutânea (SC)
de Velcade com base no estudo internacional fase III conduzido por Moreau (grupo IFM).
n San Miguel e Landgren articulam a
necessi-dade de redefinir mieloma múltiplo assinto-mático ou indolente (SMM) e tratar SMM de alto risco.
n Palumbo publica novo paradigma para o
tra-tamento de pacientes mais velhos.
n Landgren e o time do National Cancer
Insti-tute (NCI) demonstram incidência mais alta de MDS e AML entre pacientes com GMSI.
n O estudo CAFE demonstra que cifoplastia com
balão é superior a abordagens não cirúrgicas no controle de fraturas vertebrais por com-pressão dolorosas.
n Resposta completa (CR) após transplante
de células-tronco determinada como sendo um “fator prognóstico central” pelo Spanish
Myeloma Group (GEMM).
n Um grupo italiano demonstra correlação de
CR com PFS em longo prazo e OS em pacien-tes idosos tratados com novos agenpacien-tes.
n IMWG publica diretrizes para o tratamento
de pacientes que são candidatos para trans-plante autólogo de células-tronco.
2012
nCarfilzomibe (Kyprolis) recebe aprovação
da FDA para o tratamento de pacientes com mieloma que receberam pelo menos duas terapias prévias, incluindo bortezomibe e um IMiD, e demonstrou progressão da doença em 60 dias ou dentro de 60 dias desde a última terapia.
n IMWG publica dados sobre progressão e
sobrevida após tratamento com IMiDs e bor-tezomibe e estabelece um benchmark de OS mediana de 9 meses.
n IMWG publica declaração de consenso sobre
leucemia de plasmócitos incluindo exigência diagnósticas, critérios de resposta e recomen-dações de tratamento.
n O estudo EVOLUTION com 4 medicamentos -
bortezomibe, dexametasona, ciclofosfamida e lenalidomida demonstra ausência de bene-fícios e mais toxicidade do que regimes com 3 medicamentos VCD e VRD.
n Faham apresenta um artigo sobre a detecção
de células de mieloma circulantes no sangue periférico de 93% dos pacientes testados com sequenciamento de DNA e RNA de alto rendimento.
n Estudos de carfilzomibe em combinação
tera-pias (KCyD, KRD, KTD, KCyTD) e de pomalido-mida em terapias de combinação (Pd, PKD, PCyPred, BiaxinPD, PCyD, PVDd) demonstram sua eficácia como medicamentos “plataforma”.
n Primeiros estudos do inibidores de
proteas-soma orais, MLN9708 (ixazomibe) e ONX0912 (oprozomibe).
n Primeiros estudos de anticorpo monoclonal
anti-CD 38, daratumumabe, demonstram ati-vidade do agente único.
2013
n Pomalidomida (Pomalyst) recebe aprovação
da FDA para pacientes com mieloma que receberam pelo menos duas terapias pré-vias incluindo lenalidomida e bortezomibe e demonstraram progressão da doença em 60 dias ou dentro de 60 dias desde a conclusão da última terapia.
n Primeiros estudos apresentados sobre o
anticorpo monoclonal anti-CD, SAR650984, demonstram atividade do agente único.
n Mateos et al. Publicam resultados do estudo
comparando lenalidomida mais dexame-tasona versus observação em SMM de alto risco. Tempo até progressão (TTP) e sobrevida global (OS) significativamente mais longa no braço lenalidomida + dexametasona.
n O estudo FIRST da IFM demonstra
superio-ridade de lenalidomida + dexametasona contínuas sobre MPT ou lenalidomida + dexametasona por 18 meses, pavimentando o caminho para subsequente aprovação da EMA de linha de frente com lenalidomida.
n Combinação de bortezomibe, dexametasona
e inibidor HDAC panobinostate para mieloma recidivante/refratário melhora a sobrevida livre de progressão sobre bortezomibe + dexametasona.
n Dois estudos determinam que a progressão
de SMM até doença ativa é significativamente diferente com base no subtipo citogenético subjacente da doença.
n Paiva et al. publicam um algoritmo
imunofe-notípico para identificar mieloma recém-diag-nosticado com uma assinatura semelhante a GMSIe um controle da doença em longo prazo.
n Dispenzieri et al. reclassificam SMM de risco
mais alto como MM ativo necessitando de tratamento.
2014
n Palumbo publica meta-análise de segundas
doenças malignas primárias com terapia com lenalidomida e identifica risco aumentado com a combinação de melfalan + lenalido-mida, mas não com lenalidomida + ciclofosfa-mida ou lenalidociclofosfa-mida + dexametasona.
n Drake et al. descobrem que a microarquitetura
cortical óssea está enfraquecida em pacientes GMSI em comparação com controles de idade correspondente.
n Novos métodos de detecção de doença
resi-dual mínima (DRM) por citometria de fluxo multiparâmeteros e sequenciamento pro-fundo fornecem sensibilidade mais alta na quantificação da resposta ao tratamento.
n Palumbo et al. determinam que a terapia
con-tínua melhora PFS1, PFS2 e OS em relação à terapia de duração fixa.
n Teste Hevylite® aprovado pela FDA para uso
em mieloma IgA e IgG.
n Russell publica prova de princípio sobre a
viroterapia oncolítica sistêmica com vírus do sarampo.
n IMWG publica critérios atualizados para o
diagnóstico de mieloma, definindo SMM de ultra alto risco como mieloma.
2015
n FDA e EMA aprovam lenalidomida (Revlimid)
no cenário de linha de frente com base no estudo FIRST, com ressalva sobre a coleta de células-tronco após apenas 4 ciclos de terapia, monitoramento cuidadoso do hemograma e risco de SPMs no cenário pós-transplante.
n IIMWG publica relatório sobre a ferramenta
de avaliação geriátrica desenvolvida por Palumbo et al.
n IMWG publica declaração de consenso sobre
o papel da RMN no controle de pacientes com mieloma.
n IMWG publica recomendações em consenso
para o relato uniforme de estudos clínicos.
n IMWG publica o Sistema de Estadiamento
Internacional revisado (R-ISS) para mieloma múltiplo (vide Tabela 4).
n IMWG publica conjuntamente uma
declara-ção de consenso sobre transplante de células hematopoiéticas de salvamento em pacien-tes com mieloma múltiplo recidivante (com ASBMT, ESBMT, e BMTCTN).
n FDA aprova panobinostate (Farydak®) em
Vários estudos recentes avaliaram a causa ou predisposição ao mieloma, GMSI e distúrbios rela-cionados. Exposições ambientais ou relacionadas ao trabalho a substâncias tóxicas são fatores causais definitivos. Bombeiros, outros agentes que chegam primeiro em emergências e indivíduos em uma série de outras ocupações com exposição tóxica como fazendeiros e trabalhadores rurais, bem como indivíduos que são obesos, estão em risco elevado de mieloma. Comer frutos do mar contaminados com metais pesados e/ou substâncias químicas pode ser um fator de risco para mieloma. Outras condições médicas incluindo distúrbios do sistema imune e infecções podem ser fatores subjacentes e/ou desencadeadores. Vários estudos focam nos fatores genéticos de risco para mieloma.
Fisiopatologia
O crescimento não controlado de célu-las de mieloma tem muitas consequên-cias, incluindo:
n destruição esquelética;
n insuficiência da medula óssea;
n volume e viscosidade do plasma
aumentados;
n supressão da produção normal de imunoglobulina;
n insuficiência renal.
Tabela 1. Definições de GMSI e mieloma
NOME DEFINIÇÃO
Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI)
• Proteína monoclonal presente, mas normalmente < 3,0 g/dL • Sem características de CRAB ou outros indicadores de mieloma ativo • Células plasmáticas monoclonais da medula óssea < 10% Mieloma Múltiplo Indolente
(SMM) • Nível mais alto de doença do que MGUS: componente M sérico pode ser > 3,0 g/dL e/ou células plasmáticas da medula óssea entre 10% e 60%, mas • Sem características de CRAB ou outros indicadores de mieloma ativo
Mieloma Ativo Inicial • > 60% células plasmáticas da medula óssea • Razão de cadeia leve livre > 100
• > 1 lesão focal na RMN Mieloma Ativo • Proteína monoclonal presente, e
• Uma ou mais características de CRAB e/ou indicadores de dano a órgão*
* Dano a órgão classificado como “CRAB” ou qualquer outro problema clínico significativo ligado a progressão do mieloma como infecções recorrentes ou neuropatia não relacionada ao tratamento
C – elevação do cálcio (> 10 mg/dL)
R – disfunção renal (creatinina > 2 mg/dL ou clearance de creatinina < 40 ml/min) A – anemia (hemoglobina < 10 g/dL ou diminuição > 2g/dL a partir do normal do paciente) B – doença óssea (uma ou mais lesões osteolíticas detectadas na radiografia do esqueleto,TC ou PET/CT) One or more “CRAB” features or other significant problem required for diagnosis of Symptomatic Myeloma
Figura 4. Fases da doença
Proteína M (g /d L) Tempo Assintomática GMSI ou mieloma indolente Recidiva refratária Remissão Platô Mieloma ativo Recidiva Terapia Sintomática 40 (aproximadamente 140.000 pessoas) são
triados para GMSI, SMM e mieloma. Aqueles com mieloma são tratados; aqueles com GMSI e SMM são monitorados e convidados a parti-cipar de um estudo clínico randomizado para prevenir o início do mieloma.
n Em novembro, a FDA aprova daratumumabe
em combinação com lenalidomida + dexa-metasona (com base no estudo POLLUX) ou em combinação com bortezomibe + dexa-metasona (com base no estudo CASTOR) para o tratamento de pacientes que tiveram pelo menos uma terapia prévia.
n O estudo BMT CTN StaMINA apresentado na
ASH demonstra PFS e OS iguais em 38 meses de acompanhamento para cada uma das três abordagens de transplante inicial: (1) ASCT seguido por manutenção de lenalidomida, (2) ASCT em tandem seguido por manuten-ção com lenalidomida e (3) ASCT mais qua-tro ciclos de consolidação VRD seguidos por manutenção com lenalidomida.
2017
n Durie et al. publicam os resultados do estudo
clínico randomizado fase III SWOG 0777 na Lancet, comparando VRD com RD em pacien-tes com mieloma recém-diagnosticado inelegíveis para ASCT. O estudo demonstra superioridade da terapia tripla combinando um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador.
para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos dois regi-mes prévios, incluindo bortezomibe e um IMiD
n Em novembro, a FDA aprova três novos
medi-camentos para o tratamento de doença recidi-vante: daratumumabe (Darzalex®), o primeiro anticorpo monoclonal para o tratamento de mieloma, seguido por ixazomibe (Ninlaro®), o primeiro inibidor de proteassoma oral e elo-tuzumabe (Empliciti®), um anticorpo mono-clonal imunomodulador. Os dois últimos são indicados em combinação com lenalidomida e dexametasona.
2016
n IMWG publica que combinações de
assinatu-ras genéticas melhoram a estratificação prog-nóstica de pacientes com mieloma múltiplo.
n IMWG publica Recomendações para
trata-mento de mieloma múltiplo recidivante.
n IMWG publica Recomendações para o
diag-nóstico e controle de comprometimento renal relacionado ao mieloma.
n IMWG publica Critérios de consenso para
res-posta e avaliação de doença residual mínima em mieloma múltiplo.
n Em outubro, patrocinado pela Black Swan
Research Initiative® (BSRI®) da IMF, o estudo iStopMM® é lançado na Islândia, sob a dire-ção do investigador principal Dr. Sigur-dur Kristinsson. Todos os cidadãos que fornecem consentimento acima da idade de
Epidemiologia
Há mais de 100.000 pessoas nos EUA vivendo atualmente com mieloma. De acordo com o programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) do National Cancer Institute (NCI), mieloma representa 1,8% de todos os novos casos de câncer. Aproximadamente 30.330 norte-americanos foram diagnosticados com mieloma em 2016 e uma estimativa de 12.650 pessoas morreram com a doença. Mieloma é mais comum em homens do que em mulheres (razão homem:mulher é 1,44:1) e entre indivíduos afrodescendentes.
A incidência de mieloma aumenta com a idade e varia de país para país, de um número baixo de < 1/100.000 na China a aproximadamente 4/100.000 nos países ocidentais mais industrializados. Melhores técnicas diagnósticas e a média mais alta de idade da população geral pode, em parte, explicar a incidência crescente ao longo das últimas décadas. Uma tendência no aumento de casos em pacientes com menos de 55 anos implica em fatores causativos ambientais nos últimos 60 anos.
myeloma.org.br
reparo ósseos normais. Os mecanismos responsáveis para o “desacoplamento” no mieloma tam-bém estão sob investigação. Uma importante nova observação é que as estatinas redutoras do colesterol (inibidores da HMG-CoA redutase, p.ex., Lipitor®, Mevacor®) podem aumentar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização óssea. Bortezomibe e lenalidomida demonstraram pro-mover a cicatrização óssea além de exercer potente atividade antimieloma. Estão em andamento estudos para investigar várias novas terapias ósseas.
Anemia
Anemia é uma característica do mieloma. Embora o simples deslocamento físico dos precursores dos eritrócitos na medula seja indubitavelmente um fator, a inibição específica da produção de eri-trócitos pelos efeitos das citocinas microambientais e moléculas de adesão é uma explicação mais funcional. Duas equipes de pesquisa descreveram o envolvimento da hepcidina (um hormônio peptídico que controla a regulação do ferro) na anemia casuada pelo mieloma. Sua pesquisa foi baseada na hipótese de que a interleucina-6 (IL-6) e determinadas proteínas ósseas morfogenéti-cas (BMPs), citocinas produzidas no mieloma, também são sabidamente reguladores da hepcidina. A melhora na anemia, portanto, ocorre com tratamento bem-sucedido do mieloma. Epo recom-binante (p.ex., Epogen® ou Procrit®) deve ser usada com cuidado à luz dos relatos da associação de Epo com crescimento tumoral aumentado e sobrevida reduzida em pacientes com câncer e a identificação de receptores Epo nas células de mieloma.
Disfunção renal
O comprometimento da função renal é uma complicação comum em pacientes com mieloma. Entretanto, isto não significa que todos os pacientes terão este problema. Em alguns pacientes, proteínas do mieloma, principalmente caderias lever de Bence Jones, causam lesão renal através de uma variedade de mecanismos variando de dano tubular resultando de grandes acúmulos de cadeias leves precipitadas a efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amiloide, até dano tubular seletivo resultando nos efeitos metabólicos de uma entidade chamada síndrome de Fanconi. A síndrome de Fanconi é um tipo de dano tubular renal seletivo com vazamento de ami-noácidos e fosfatos na urina, que por sua vez pode causar doença óssea metabólica.
Outros fatores importantes relacionados à disfunção renal em pacientes com mieloma são níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção, e os efeitos dos medicamentos como antibióticos nefrotóxicos, medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS) ou agentes de contraste ou corantes usados para estudos diagnósticos. Uma observação importante é o efeito potencial-mente tóxico de agentes de contrastea base de gadolínio usados com RMN. Pacientes com proble-mas renais devem discutir o uso de gadolínio com seus médicos. A ciência de potencial dano renal e a manutenção de ingestão de líquidos suficiente são especialmente importantes para pacientes com mieloma para ajudar a evitar os efeitos danosos destes vários fatores.
Disfunção de outros órgãos
Células de mieloma podem se acumular na medula óssea e/ou em uma variedade de locais de tecidos e produzir uma ampla variedade de potenciais complicações.
n Efeitos neurológicos – O tecido nervoso frequentemente é afetado em pacientes com mie-loma pelos efeitos diretos de anticorpo das proteínas do miemie-loma contra nervos (p.ex., bai-nhas de mielina) ou por depósito fibrilas amiloides nos nervos, impactando assim a função. Estes efeitos resultam em neuropatias periféricas que devem ser diferenciadas de outras cau-sas de neuropatia como diabetes mellitus ou de distúrbios nervosos primários como esclerose múltipla, doença de Parkinson e muitas outras. Devido à suscetibilidade dos pacientes com mieloma a infecção, infecções virais do tecido nervoso são muito comuns, mais particular-mente varicella zoster, herpes zoster (herpes labial), vírus Epstein-Barr (mononucleose) ou Não obstante, a doença pode permanecer assintomática por muitos anos, como observado na
discussão do GMSI. Na fase sintomática, a queixa com apresentação mais comum é dor óssea. A proteína M no soro e/ou urina está elevada e normalmente crescente no momento do diagnóstico. (Observe: “M” é usado para Monoclonal, Mieloma, Imunoglobulina monoclonal e componente M. Não são idênticos, mas usados como sinônimos). O padrão global das fases da doença para pacien-tes com mieloma é ilustrado na Figura 4. É importante observar que há múltiplos períodos de res-posta e remissão. A fisiopatologia do mieloma está resumida na Tabela 2 de forma esquemática.
Doença óssea
Desde o primeiro reconhecimento de mieloma, em 1844, há ciência de um tipo pouco habitual e único de doença óssea. Levou tempo para determinar os mecanismos envolvidos. A primeira pista foi que tanto células de mieloma como números aumentados de osteoclastos estão presentes nos locais de destruição óssea. A compreensão dos mecanismos evoluiu desde a observação de que as células de mieloma produzem fatores de ativação de osteoclastos (OAFs) até a identificação de citocinas locais como IL-1β, IL-6 e TNF-α e -β; quimiocinas como MIP-α e processos de adesão célula-célula envolvendo β3 integrina, dos quais todos estão envolvidos na produção de núme-ros aumentados e atividade aumentada dos osteoclastos. Uma substância chamada ligante RANK (RANKL) foi identificada como mediador fundamental da ativação dos osteoclastos. Muitos deta-lhes dos mecanismos da doença óssea no mieloma são agora compreendidos. Vários alvos para abordagens de tratamento foram identificados.
Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica da doença óssea no mieloma é a inibi-ção dos osteoblastos, que são responsáveis pela produinibi-ção de novos ossos e cicatrizainibi-ção óssea. O “acoplamento” entre a função dos osteoclastos e osteoblastos é responsável pela remodelagem e
Tabela 2. Esquema de fisiopatologia
Achados Esqueléticos • Lesões osteolíticas únicas ou múltiplas • Osteoporose difusa (osteopenia) Efeitos Associados à
Destruição Óssea •Cálcio sérico elevado•Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina) • Fraturas ósseas• Perda de altura (colapso vertebral) Mieloma Extramedular
(extraesquelético) • Envolvimento de tecido mole, mais comum na área da cabeça/pescoço (p.ex., nasofaringe); também no fígado, rim e outros tecidos moles incluindo a pele Sangue Periférico • Anemia
• Coagulação anormal • Leucopenia • Trombocitopenia • Leucemia de células plasmáticas • Células plasmáticas circulantes
• Linfócitos B monoclonais circulantes (precur-sores de células de mieloma)
Alterações das Proteínas
Plasmáticas •Hiperproteinemia (proteína elevada)• Hipervolemia (volume expandido) •Imunoglobulinas monoclonais
(IgG, IgA, IgD, IgE, IgM ou apenas cadeias leves)
• Ânion gap diminuído (baixo sódio sérico) • β2-microglobulina sérica elevada • Albumina sérica diminuída
• IL-6 e proteína C reativa (PCR) séricas elevadas Anormalidades Renais • Proteinúria, bastonetes sem leucócitos ou
eritrócitos
• Disfunção tubular com acidose (síndrome de Fanconi)
• Uremia (insuficiência renal)
• Amiloidose ou Doença de Depósito da Cadeia Leve e disfunção renal
Sintomas clínicos
Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variável, frequente-mente na lombar ou costelas. Dor severa repentina pode ser um sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas vagas são frequentes. Perda de peso significativa é rara. Neutropenia e hipogamaglobulinemia (imunoparesia) aumentam a probabilidade de infecções. Embora pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada com mieloma na apresenta-ção, outras bactérias, como Streptococcus e Staphylococcus, agora são frequentemente isolados. Infecção por Haemophilus e infecções por herpes zoster também ocorrem.
Hipercalcemia, historicamente encontrada em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náuseas. A precipitação de sais de cálcio pode resultar na deterioração da função renal. Digno de nota, nos anos recentes a incidência de hipercalcemia em pacientes recém-diagnostica-dos caiu para 10%–15%, mais provavelmente por causa de diagnóstico. Na América Latina e algu-mas partes da Ásia onde diagnóstico tardio é comum, a hipercalcemia permanece mais comum. Hiperviscosidade resultando de níveis elevados de proteínas de mieloma pode causar problemas como hematomas, sangramento do nariz, visão embaçada, cefaleias, sangramento gastrointestinal, sonolência e uma variedade de sintomas neurológicos isquêmicos causados por suprimento redu-zido de sangue e oxigênio para o tecido nervoso. Hiperviscosidade ocorre em < 10% dos pacientes com mieloma e em cerca de 50% dos pacientes com macroglobulinemia de Waldenström (todos apresentam paraproteína IgM ou componente M). Sangramento aumentado é frequentemente exacerbado pela trombocitopenia bem como pela ligação das proteínas monoclonais aos fatores de coagulação e/ou plaquetas.
O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos dependendo da localização dos nervos afetados. Problemas particularmente comuns são compressão da medula, meningite e síndrome do túnel do carpo. Embora as duas primeiras sejam devido a formação de tumor de plas-mócitos ou infiltração, a síndrome do túnel do carpo normalmente é devido a depósito amiloide (depósito de proteínas Bence Jones em um formato beta-pregueado especial).
Estadiamento e fatores prognósticos
O prognóstico do mieloma é determinado pelo número e propriedades específicas das células de mieloma em um dado paciente. Estas propriedades específicas incluem a taxa de crescimento de células de mieloma, a taxa de produção de proteínas monoclonais, e a produção ou não produ-ção de várias citocinas e substâncias químicas que danificam ou comprometem significativamente outros tecidos, órgãos ou funções corporais. Em 1975, o Sistema de Estadiamento Durie-Salmon foi desenvolvido, reunindo os principais parâmetros clínicos em correlação com massa celular do mieloma medida (o número total de células de mieloma no corpo). Em 2005, um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo IMWG patrocinado pela IMF. Dados clínicos e laboratoriais foram reunidos em 10.750 pacientes com mieloma sintomáticos não tratados previamente de 17 instituições, incluindo locais na América do Norte, Europa e Ásia. Potenciais fatores prognósticos foram avaliados usando uma variedade de técnicas estatísticas. β2 microglobulina sérica (Sβ2M), albumina sérica, contagem de plaquetas, creatinina sérica e idade surgiram como preditores potentes de sobrevida e foram então analisados posteriormente.
A combinação de β2 microglobulina sérica e albumina sérica forneceram a classificação mais poderosa, simples e reprodutível. O ISS foi validado adicionalmente demonstrando a eficácia em pacientes na América do Norte, Europa e Ásia; em pacientes com menos e com mais de 65 anos; com terapia padrão ou autotransplante; e em comparação com o Sistema de Estadiamento Durie--Salmon. Em agosto de 2015 o IMWG publicou o Sistema de Estadiamento Internacional Revisado (R-ISS) para mieloma múltiplo a fim de incorporar dois fatores prognósticos adicionais: risco gené-tico avaliado por FISH e nível de LDH (vide Tabela 4).
citomegalovírus, que podem resultar em paralisia de Bell (paralisia facial parcial) ou outras complicações.
n Plasmacitomas – No osso e no tecido mole, plasmacitomas podem resultar em compressão
ou deslocamento dos nervos, coluna espinhal ou até tecido cerebral. Estes efeitos e pressão frequentemente representam uma emergência médica e necessitam de tratamento imediato com altas doses de corticosteroides, radioterapia ou neurocirurgia.
n Infecções – A predisposição a infecções é talvez a maior característica individual dos pacientes com mieloma além da forte tendência para doença óssea. Os mecanismos responsáveis para suscetibilidade a infecção não são totalmente compreendidos. A presença de mieloma ativo na medula óssea resulta em comprometimento da função imune normal, incluindo inibição da produção normal de anticorpos (refletida por hipogamaglobulinemia), função dos linfócitos T comprometida e função ativada, mas aberrante, dos monócitos/macrófagos. Alguns estu-dos indicam que um fator emitido pelos
macrófagos ativados aumenta a atividade do mieloma e inibe a produção normal de imunoglobulina e função dos linfócitos T. Pacientes com mieloma são suscetíveis a infecções virais e infecções com bactérias “encapsuladas” como pneumococcus. Entre-tanto, frente à neutropenia e aos efeitos de quimioterapia em alta dose e com os efeitos locais adicionados dos cateteres implan-tados (p.ex., cateteres Hickman e Groshon ou acessos PICC), toda a gama de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas pode ocorrer em pacientes com mieloma sendo submetidos a terapia.
Em resumo, os principais aspectos das infec-ções em pacientes com mieloma são:
n Imunidade reduzida por causa do mieloma
n Baixo número de leucócitos por causa do
crescimento do mieloma na medula óssea e/ou o impacto do tratamento.
Infecção, ou qualquer questão de infecção, não deve ser ignorada. Uma revisão imediata é necessária para avaliar a necessidade de terapia antibiótica e/ou antiviral imediata. Muitos pacientes aprendem a ter terapia à mão para qualquer emergência.
Tipos de mieloma
O tipo de proteína monoclonal produzida varia
de paciente para paciente. A mais comum é IgG a menos comum é IgE. A Tabela 3 mostra as por-centagens de diferentes tipos de mieloma. Cada tipo é associado com um padrão levemente dife-rente da doença. Por exemplo, mieloma IgA está mais comumente associado com doença fora do osso (doença extramedular), ao passo que mieloma IgD está mais comumente associado com leucemia de plasmócitos e dano renal.
Tabela 3. Tipos de proteína monoclonal (%)*
% Totais 1. Soro 75% IgG 52 IgA 21 IgD 2 IgE < 0.01
2. Urina (Bence Jones ou cadeias leves apenas)
tipos κ e λ 11% 3. Duas ou mais paraproteínas monoclonais < 1 2% Cadeias pesadas (G ou A) apenas < 1 Nenhuma paraproteína monoclonal 1
4. IgM (raramente mieloma, normalmente associado com macroglobulemia de
Waldenström) 12%
Total 100% *Isto inclui diferentes tipos de MGUS e mieloma bem como macroglobulemia de Waldenström.
Fonte: Dados de 1.827 pacientes com mieloma coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo, 1970.
myeloma.org.br
Tabela 5. Critérios IMWG para avaliação da resposta incluindo critérios para doença residual mínima
Critérios IMWG MRD (exigem uma resposta completa como definido abaixo) DRM negativa
- sustentada Negatividade de MRD (doença residual mínima) na medula – NGF (citometria de fluxo de última geração) ou NGS (sequenciamento de última geração), ou ambos – e por imagem como definido abaixo, confirmado o mínimo de 1 ano de diferença. Avaliações subsequentes podem ser usadas para especificar adicionalmente a duração da negatividade (p.ex., MRD negativa em 5 anos)
negativa por
citometria de fluxo Ausência de células plasmáticas clonais fenotipicamente aberrantes por NGF em aspirados de medula óssea usando o procedimento operacional padrão EuroFlow para detecção de DRM em mieloma múltiplo (ou método equivalente validado) com uma sensibilidade mínima de 1 em 105 células nucleadas ou mais alto
DRM negativa por
sequenciamento Ausência de células plasmáticas clonais por NGS em aspirado de medula óssea no qual a presença de um clone é definida como menos de duas leituras sequenciais idênticas obtidas após sequenciamento de DNA de aspirados de medula óssea usando a plataforma LymphoSIGHT (ou método equivalente validado) com uma sensibilidade mínima de 1 em 105 células nucleadas ou mais alto
DRM negativa - positiva em imagem
Negatividade DRM definida por NGF ou NGS mais desaparecimento de cada área de captação aumentada do rastreador encontrada no período basal ou em uma PET/CT prévia ou diminuição para menos que o SUV (valor de captação padronizado máximo) do sangue do mediastino ou diminuição para menos que o do tecido normal adjacente
Critérios de resposta IMWG padrão
Resposta completa
estrita Resposta completa como definido abaixo mais razão FLC normal e ausência de células clonais na biópsia de medula óssea por imuno-histoquímica (razão κ/λ ≤ 4:1 ou ≥ 1:2 para pacientes κ e λ, respectivamente, após contagem ≥ 100 plasmócitos)
Resposta completa Imunofixação negativa no soro e urina e desaparecimento de qualquer plasmacitomas de tecido mole e < 5% plasmócitos em aspirados de medula óssea
Resposta parcial
muito boa Proteína M no soro e urina detectável por imunofixação, mas não em eletroforese ou ≥ 90% redução na proteína M no soro mais nível de proteína M na urina < 100 mg por 24 h Resposta parcial ≥ 50% redução da M no soro mais redução na proteína M na urina em 24 h em ≥ 90% ou para < 200
mg por 24 h;
Se a proteína M no soro e urina não são mensuráveis, uma diminuição ≥ 50% na diferença entre níveis de FLC envolvidas e não envolvidas é necessária no lugar dos critérios da proteína M;
Se proteína M no soro e urina não são mensuráveis, e o teste de caderias leves livres de soro também não é mensurável, ≥ 50% redução nos plasmócitos é necessária no lugar da proteína M, contanto que a porcentagem basal de células plasmáticas na medula óssea fosse ≥ 30%. Além destes critérios, se presente no período basal, uma redução de ≥50% na SPD (soma dos produtos dos diâmetros perpen-diculares máximos das lesões medidas) de plasmacitomas de tecido mole também é necessária Resposta mínima Redução ≥25% mas ≤49% da proteína M no soro e redução na proteína M na urina de 24 h entre
50%–89%.
Além dos critérios listados acima, se presente no período basal, uma redução de ≥50% no tamanho (SPD) de plasmacitomas de tecido mole também é necessária
Doença estável Não recomendada para uso como indicador de resposta; a estabilidade da doença é melhor descrita fornecendo estimativas de tempo até a progressão. Não atende aos critérios para resposta completa, resposta parcial muito boa, resposta parcial, resposta mínima ou doença progressiva
(Tabela 5 continua na próxima página)
Mieloma pode ser classificado com base no risco genético usando hibridização por fluorescência molecular in situ (FISH) e anormalidades citogenéticas identificadas nas células de mieloma na medula óssea. Tal classificação pode ter importantes implicações para o tratamento. Doença de risco mais alto é definida como a presença de qualquer uma das seguintes mutações genéticas: t(4;14), t(14;16), t(14;20), deleção do 17p por FISH, ou deleção do cromossomo 13 ou hipodiploidia por citogenética de metáfase convencional. É crucial estar ciente de que a seleção do tratamento é muito influenciada pelo risco genético. Por exemplo, a presença de t(4;14), que foi observada como um baixo fator de risco no passado, foi amplamente superada com o uso de regimes de combina-ção de Velcade (bortezomibe). Também há um impacto positivo de regimes contendo lenalido-mida em pacientes com t(4;14) em vários estudos Revlimid. Um relatório do grupo IFM indicou que a presença de t(14;16) também não era mais um fator prognóstico preditivo em seus estudos, ao passo que os achados da IFM publicados em fevereiro de 2015 indicam que em recidiva precoce, Pomalyst é um tratamento eficaz para aqueles com deleção 17p. Sistemas de classificação de risco novos e melhores estão sendo desenvolvidos e avaliados com a expectativa de que será possível oferecer seleção de tratamento com base nos resultados de tratamento documentados com novas abordagens de combinação.
Um novo sistema de classificação de risco é o perfil de expressão genética (GEP) baseado em micro-ensaio, que foi usado para avaliar o risco em pacientes com mieloma no diagnóstico e na recidiva. Aproximadamente 15% dos pacientes recém-diagnosticados avaliados com GEP nos estudos clíni-cos demonstraram uma assinatura de GEP de alto risco. Tais pacientes têm durações mais curtas de remissão completa, sobrevida livre de eventos e SG. Ao passo que GEP tem o potencial para refinar adicionalmente o prognóstico de risco além de citogenética padrão (cariotipagem) e FISH, seu uso é limitado atualmente pela falta de uma plataforma uniforme entre muitos centros no mundo e por ampla indisponibilidade.
Tabela 4. Fatores de Risco Padrão para Mieloma Múltiplo e o R-ISS
FATOR PROGNÓSTICO CRITÉRIOS
Estadio ISS I β2 microglobulina sérica < 3,5 mg/L, albumina sérica ≥ 3,5 g/dL II Estadio ISS nem I nem III
III β2 microglobulina sérica ≥ 5,5 mg/L CA por
iFISH Alto riscoRisco padrão Presença de del(17p) e/ou translocação t(4;14) e/ou translocação t(14;16)CA não alto risco LDH Normal LDH sérica < o limite superior do normal
Alto LDH sérica > o limite superior do normal
Um novo modelo para estratificação de risco para mieloma múltiplo
Estadio
R-ISS III Estadio ISS I e CA de risco padrão por iFISH e LDH normal Estadio R-ISS nem I nem III III Estadio ISS III e CA de alto risco por iFISH ou LDH alta
Abreviações: CA, anormalidades cromossômicas; iFISH, hibridização por fluorescência in situ interfase;
Definição de resposta clínica
Os critérios de resposta uniformes do IMWG são recomendados para classificar a resposta ao tra-tamento (vide Tabela 5). Melhoras no componente M devem estar associadas com evidência de melhora clínica (como dor óssea reduzida e/ou números de eritrócitos melhorados). É importante manter em mente que uma regressão percentual mais alta não confere automaticamente sobre-vida mais longa. Quando há doença residual, as características das células de mieloma resistentes ao medicamento remanescentes determinam o resultado. Estas células de mieloma remanes-centes podem ter, ou frequentemente podem não ter, nenhuma tendência de novo crescimento imediato (recidiva). Se não há novo crescimento, isto é o que é chamado “fase de platô”: doença residual, mas estável. A fração de células de mieloma resistentes é dependente principalmente das características moleculares intrínsecas do mieloma individual e a carga ou estadio do tumor pré--tratamento. Pacientes com resposta vão de um estado de alto risco para um estado de baixo risco até idealmente não haver sinais de mieloma ou eles atingirem uma fase de platô estável, mas com doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase de platô é variável, variando de 3 a 6 meses (resposta rápida), para 12 a 18 meses (resposta lenta). (vide Figura 4.)
Como o tratamento melhorou, tornou-se mais importante avaliar a resposta ao tratamento o mais preciso possível. Além da profundidade da resposta, que é indicada por PR (≥ 50% de melhora), VGPR (≥ 90%) ou CR (100% de redução na proteína monoclonal) (vide Tabela 5), mesmo respostas mais profundas devem ser consideradas, bem como a duração da resposta.
Com o aumento da eficácia de novas terapias de combinação, agora é necessário adicionar os termos “doença residual mínima (DRM)” e “DRM negativa” aos critérios de resposta, conceitos que eram previamente inatingíveis e não mensuráveis em mieloma. Os níveis de doença mínima agora não são apenas possíveis de atingir como são verificáveis com sequenciamento de última geração e citometria de fluxo de última geração, um novo tipo de citometria de fluxo altamente sensível e específico na medula óssea que foi desenvolvido na University of Salamanca, Espanha. A FDA endossou este teste de fluxo de 8 cores como o meio padrão para medir a profundidade da resposta em estudos clínicos de mieloma nos EUA. Além disso, outro novo teste sensível, o teste de isotipo de cadeia pesada + leve (Hevylite®), será incorporado aos critérios de resposta como marcador san-guíneo de baixo nível de atividade da doença. Em julho de 2016, a Lancet Oncology publicou os critérios de consenso do International Myeloma Working Group para avaliação de resposta e doença residual mínima em mieloma múltiplo.
Termos importantes são:
n TTP – Tempo até progressão: o tempo desde o início do tratamento até ocorrer recidiva. n PFS – Sobrevida livre de progressão: a extensão da sobrevida durante a qual o paciente ainda
está em remissão*.
¡ PFS1 – Como definido por Palumbo, o tempo desde o início da terapia até a ocorrência da primeira recidiva.
¡ PFS2 – O tempo desde o início da terapia até a ocorrência da segunda recidiva, incor-porando a duração da primeira e segunda remissão.
*Remissão normalmente é considerada como sendo pelo menos uma resposta parcial (PR, ≥ 50% de melhora) que dura pelo menos 6 meses.
Tratamento
Excluir GMSI ou mieloma assintomático
A primeira decisão e mais importante é determinar se o tratamento é necessário. Pacientes com GMSI e mieloma múltiplo padrão ou assintomático de baixo risco ou indolente (vide Tabela 1) Critérios de resposta IMWG padrão (continuação)
Doença em
progressão Um ou mais dos seguintes critérios:Aumento de 25% desde o valor de resposta confirmado mais baixo em um ou mais dos seguintes critérios: Proteína M no soro (aumento absoluto deve ser ≥ 0,5 g/dL);
Aumento na proteína M no soro ≥ 1 g/dL, se o componente M mais baixo era ≥ 5 g/dL; Proteína M na urina (aumento absoluto deve ser ≥ 200 mg/24 h);
Em pacientes sem níveis mensuráveis de proteína M no soro e na urina, a diferença entre níveis de FLC envolvidas e não envolvidas (aumento absoluto deve ser >10 mg/dL);
Em pacientes sem níveis mensuráveis de proteína M no soro e na urina e sem níveis de FLC envolvidas mensurável, porcentagem de plasmócitos na medula óssea independentemente do status basal (aumento absoluto deve ser ≥ 10%);
Aparecimento de novas lesões, ≥ 50% de aumento do nadir em SPD de > 1 lesão ou ≥ 50% de aumento no diâmetro mais longo de uma lesão anterior > 1 cm no eixo curto;
≥ 50% de aumento nas plasmócitos circulante (mínimo de 200 células por μL) se esta é a única medida da doença
Recidiva clínica Recidiva clínica exige um ou mais dos seguintes critérios:
Indicadores diretos de aumento da doença e/ou disfunção em órgão final (critérios CRAB) relacionados ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas clonais subjacentes. Não é usado no cálculo de tempo até progressão ou sobrevida livre de progressão, mas listado como algo que pode ser reportado opcionalmente ou para uso na prática clínica;
Desenvolvimento de novos plasmacitomas de tecido mole ou lesões ósseas (fraturas osteoporóticas não constituem progressão);
Aumento definitivo no tamanho de plasmacitomas ou lesões ósseas existentes. Aumento definitivo é definido como um aumento de 50% (e ≥ 1 cm) medido seriadamente pela SPD da lesão mensurável; Hipercalcemia (> 11 mg/dL);
Diminuição na hemoglobina de ≥ 2 g/dL não relacionada com a terapia ou outras condições não relacionadas ao mieloma;
Aumento na creatinina sérica de 2 mg/dL ou mais desde o início da terapia e atribuível ao mieloma; Hiperviscosidade relacionada a paraproteína sérica
Recidiva de resposta completa (a ser usada apenas se o objetivo é sobrevida livre de doença)
Um ou mais dos seguintes critérios:
Reaparecimento de proteína M no soro ou urina por imunofixação ou eletroforese; Desenvolvimento de ≥ 5% células plasmáticas na medula óssea;
Aparecimento de qualquer outro sinal de progressão (ou seja, novo plasmacitoma, lesão óssea lítica ou hipercalcemia, vide acima)
Recidiva de DRM negativa (a ser usada apenas se o objetivo é sobrevida livre de doença)
Um ou mais dos seguintes critérios:
Perda do estado MRD negativa (evidência de células plasmáticas clonais em NGF ou NGS ou estudo de imagem positivo para recorrência de mieloma);
Reaparecimento de proteína M no soro ou urina por imunofixação ou eletroforese; Desenvolvimento de ≥ 5% células plasmáticas na medula óssea;
Aparecimento de qualquer outro sinal de progressão (p.ex:, novo plasmacitoma, lesão óssea lítica ou hipercalcemia)
