REVIEW ARTICLE Pub. 1138
ISSN 1679-9216
Received: 22 February 2013 Accepted: 29 May 2013 Published: 15 June 2013 1Laboratório de Manipulação de Oócitos e Folículos Ovarianos Pré-Antrais (LAMOFOPA), Faculdade de Veterinária (FAVET), Universidade Estadual do Ceará (UECE). Fortaleza, CE, Brasil. 2Faculdade de Medicina de Riberão Preto, Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Universidade de São Paulo, Riberão Preto, SP, Brazil. CORRESPONDENCE: R.M.P. Rocha [rebeca_mpr@yahoo.com.br - FAX: + 55 (85) 3101-9840]. LAMOFOPA - Faculdade de Veterinária (FAVET), UECE. Av. Paranjana, 1700, Campus Itaperi. CEP 60740-903 Fortaleza, CE, Brazil.
Regulação da função ovariana: caracterização estrutural e papel
do hormônio anti-mülleriano (AMH)
Regulation of Ovarian Function: Structural Characterization and Role of Anti-Müllerian Hormone (AMH)
Rebeca Magalhães Pedrosa Rocha1, Anelise Maria Costa Vasconcelos Alves1, Laritza Ferreira de Lima1, Valdevane Rocha Araújo1, Marcelo Picinin Bernuci2,
Ana Paula Ribeiro Rodrigues1 & José Ricardo de Figueiredo1
ABSTRACT
Background: The anti-müllerian hormone (AMH) is a member of the transforming growth factor β (TGF-β) superfamily,
which exerts important functions on local regulation of folliculogenesis. Although in vivo and in vitro studies suggest that AMH affects the primordial follicle assembly and activation, as well as the responsiveness of growing follicles to follicle-stimulating hormone (FSH), the physiological mechanisms involved in these actions remain to be fully elucidated. Given the relevance of AMH in the folliculogenesis, this review aimed to describe the structural features, expression and the main biological effects of AMH on the follicular development.
Review: Originally identifi ed as a testicular product, AMH is responsible for regression of the Mü llerian ducts during
sexual differentiation of male embryos. In females, AMH is produced almost exclusively by granulosa cells of ovarian growing follicles, whose serum levels are positively related to the number of ovarian follicles, making AMH an excellent clinic marker of ovarian reserve. Along this work, it was shown aspects related to the structural characterization of AMH and its specifi c type II receptor (AMHRII). AMH is a glycoprotein dimer linked by disulfi de bonds. The mature protein comprises two unequal domains: a long N-terminal domain (110-kDa) and a short C-terminal domain (25-kDa), responsible for the biological activity of the molecule. The AMHRII is an 82-kDa protein. Like others members of TGF-β family, AMH signals through two types of serine/threonine kinase receptors called type I and type II, and two types of Smad proteins, receptor-regulated Smad (R-Smad) and common Smad, Smad4. However, the identity of the AMH type I receptor is not clear; three type I receptors of Bone Morphogenetic Proteins (BMPs), Alk2, Alk3 and Alk6 may transduce AMH signals. AMH expression was detected in granulosa cells of growing follicles and it decreases once FSH-dependent follicular growth has been initiated. Follicles showing signs of atresia also have decreased or no AMH expression, and expression is completely lost in corpora lutea. AMH is not found in primordial follicles, theca cells, oocytes or the interstitium. This specifi c expression pattern of AMH suggests a role in the two regulatory steps of folliculogenesis: the recruitment of pri-mordial follicles and the sensitivity of large preantral and small antral follicles to FSH. Evidences obtained from studies with AMH-knockout mice suggest that AMH inhibits activation of primordial follicles into the growing pool, while at cy-clic recruitment AMH lowers the FSH-sensitivity of follicles. In addition, AMH was recently implicated in the primordial follicle assembly. AMH was found to inhibit primordial follicle assembly and decrease the initial primordial follicle pool size in a rat ovarian organ culture.
Conclusion: From this review, we can conclude that AMH plays a key role on the modulation of ovarian function in
mam-mals. This substance is an important player in two checkpoints that regulate the effi ciency of primordial follicle pool usage and the choice of the dominant follicle: activation and selection, respectively. However, it is necessary to perform additional studies that may provide a better understanding about the importance of AMH during folicullogenesis.
Keywords: AMH, follicles, ovary, structural characterization, signal transduction. Descritores: AMH, folículos, ovário, caracterização estrutural, transdução de sinal.
I. INTRODUÇÃO
II. CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL DO AMH E DO SEU RECEPTOR DO TIPO II
III. EXPRESSÃO DO AMH E DE SEUS RECEPTORES NO OVÁRIO
IV. TRANSDUÇÃO DE SINAIS DO AMH
V. PAPEL DO AMH NO DESENVOLVIMENTO FOLICULAR 1. Formação de folículos primordiais
2. Ativação de folículos primordiais 3. Crescimento folicular
VI. CONCLUSÃO
VII. REFERÊNCIAS
I. INTRODUÇÃO
A foliculogênese é um evento complexo que envolve o recrutamento do pool de folículos primor-diais, seguido por uma fase de crescimento e dife-renciação [52,56]. É sabido que para a sua regulação são requeridos vários fatores parácrinos e autócrinos, especialmente fatores de crescimento produzidos pe-las célupe-las da granulosa [29,30]. Dentre esses fatores, destaca-se o hormônio anti-mülleriano (AMH), uma glicoproteína membro da superfamília de fatores de
crescimento transformantes β (TGF-β) [46]. Inicial-mente o AMH foi estudado por seu papel regulatório no processo de diferenciação sexual masculina [40,42,50]. Em fêmeas, o padrão de expressão do AMH em células da granulosa de folículos em desenvol-vimento sugere um envoldesenvol-vimento na foliculogênese [22,88,96]. Esse padrão de expressão também é refl e-tido em sua concentração no fl uido folicular, a qual é maior nos folículos antrais iniciais [2,26,85]. Como a produção de AMH atinge níveis séricos mensurá-veis, o mesmo tem sido utilizado na prática clínica como um marcador de reserva ovariana e preditor da resposta ovariana em mulheres [27,49,77,91]. Apesar dessa caracterização clínica bem defi nida, o papel preciso do AMH no desenvolvimento folicular ainda é pouco estudado. Até o momento, o modelo corrente para a sua atuação prediz que inibiria a ativação de folículos primordiais e reduziria a sensibilidade dos folículos em desenvolvimento a ação do hormônio folículo estimulante (FSH) [23,24] (Figura 1). Assim, a presente revisão reúne os principais aspectos rela-cionados à caracterização estrutural do AMH e suas vias de sinalização além de relatar os resultados mais relevantes dos seus efeitos sobre o desenvolvimento folicular em mamíferos.
Figura 1. Ação do AMH durante a foliculogênese. AMH produzido por folículos em crescimento apresenta dois locais de atuação no ovário: (1) inibe
II. CARACTERIZAÇÃO ESTRUTURAL DO AMH E DO SEU RECEPTOR DO TIPO II
O gene do AMH humano foi identifi cado em 1986 [13] e está localizado no braço curto do cromos-somo 19 [16]. Com somente 2,75 kpb de comprimento, esse gene possui 5 éxons e caracteriza-se por ser rico em ligações Guanina-Citosina na porção que codifi ca o domínio bioativo C-terminal [71]. O gene do AMH também foi identifi cado em camundongos [45], ratos [33] e suínos [48]. De maneira geral, o promotor do AMH possui sítios de ligação a diversos fatores de transcrição, como o SF-1, SOX-9 e GATA-1, sendo o mais importante o SOX-9 [3]. O precursor da proteína do AMH é uma proteína homodimérica ligada por duas pontes dissulfeto (140-kDa), a qual é clivada proteo-liticamente em um fragmento N-terminal inativo com 110-kDa e um fragmento C-terminal biologicamente ativo com 25-kDa [31]. Recentemente, em ovinos, constatou-se que a forma predominante do AMH no fl uído folicular desta espécie, é a forma dimérica de massa molecular 140-kDa [11].
Similar aos demais fatores da família TGF-ß, a sua sinalização se dá pelos receptores serina-treonina quinase, que se subdivide em tipos I e II [4,51,54]. Enquanto o receptor do tipo II (AMHRII) é específi co para o AMH, os receptores do tipo I são compartilhados com outros membros da superfamília [21]. O gene que codifi ca o AMHRII foi identifi cado em ratos [6], coelhos [20] e humanos [38]. Em humanos, o gene está localizado no cromossomo 12 e é constituído por 11 éxons com 8 kbp. Os três primeiros éxons codifi cam o domínio extracelular, enquanto o próximo o domínio transmembranário e os últimos sete éxons codifi cam o domínio quinase intracelular [38]. A proteína do AMHRII em humanos apresenta 573 aminoácidos e uma massa de 82-kDa em sua forma matura [28].
III. EXPRESSÃO DO AMH E DE SEUS RECEPTORES NO OVÁRIO
Durante a diferenciação sexual feminina, o AMH não é expresso no ovário [35,63,86], o que garante uma evolução normal do trato reprodutivo fe-minino. A expressão do AMH é encontrada em células da granulosa de folículos em crescimento, em ovários pós-natais de roedores [22,90] e ovários fetais huma-nos, após 36 semanas de gestação [70]. Entretanto, já foi demonstrada a presença do RNAm para AMH em ovários fetais humanos de 13 semanas [61]. A maioria
dos estudos sugere o início da expressão de AMH em células da granulosa de folículos primários e a sua máxima produção em folículos secundários e antrais iniciais [8,22,86,96]. Nesses folículos, a produção de AMH não é igual entre as células da granulosa, sendo maior a expressão nas células ao redor do oócito e do antro [5,34,35,90]. Esse gradiente de expressão do AMH pode refl etir diferenças funcionais entre as célu-las da granulosa, como por exemplo, as diferenças nas capacidades proliferativa e esteroidogênica [5]. Tais diferenças podem surgir sob a infl uência dos fatores produzidos pelo oócito, como o fator de crescimento e diferenciação-9 (GDF-9) [25].
Alguns estudos relatam que a expressão do AMH pode ser encontrada até a fase pré-ovulatória [34,90] enquanto outros estudos indicam a sua ex-pressão até o estádio antral inicial [5,35]. A produção de AMH também pode ser alterada pela viabilidade folicular, uma vez que folículos mostrando sinais de atresia reduziram ou não apresentaram expressão [96]. Além disso, vale ressaltar a ausência de expressão do AMH em oócitos, folículos primordiais e corpos lúteos [5,22,96]. Contudo, em humanos, o AMH já foi de-tectado em oócitos e células da granulosa de folículos primordiais [82].
A expressão de AMH nas células da granulo-sa é estimulada por proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) [72,78] e pelo co-cultivo com oócitos [74]. Entretanto, sua produção pode ser inibida pela testos-terona [17]. Já em relação ao estradiol e ao FSH, os resultados são confl itantes quanto à regulação do AMH por esses hormônios [77,79]. Os estrógenos, cuja pro-dução é estimulada por FSH, podem inibir a propro-dução de AMH pelas células da granulosa [2,5]. No entanto, tal teoria é controversa [37], uma vez que Voutilainen & Miller [95] detectaram nenhum efeito do FSH, mas observaram ação estimulatória do cAMP sobre a ex-pressão de RNAm para AMH em células da granulosa humanas. Além disso, Xu et al. [99] detectaram um aumento na produção de AMH após cultivo in vitro de folículos secundários isolados humanos, na presença de FSH. Questões técnicas e diferenças de espécies podem explicar tamanha variabilidade de resultados.
Em contraste com a maioria dos membros da família TGF-β, os quais apresentam múltiplas funções e diversos órgãos-alvo, o receptor do tipo II do AMH é expresso somente em órgãos reprodutivos. De fato, sua expressão é encontrada em células mesenquimais
dos ductos de Müller e nas gônadas de ambos os sexos [6,20]. No ovário pós-natal de camundongos-fêmeas e ratas, a expressão do AMHRII é semelhante à do AMH nas células da granulosa [5]. Além disso, foi encontrada a expressão deste receptor em células da teca de folículos secundários e antrais iniciais [39].
Inúmeras tentativas para identifi car um recep-tor do tipo I específi co para o AMH foram realizadas sem sucesso [19]. Sugeriu-se, então, que o AMH poderia utilizar conhecidos receptores do tipo I da su-perfamília TGF-β para mediar os seus efeitos [4,41,51]. Estudos sobre as vias de sinalização usadas pelo AMH durante a regressão dos ductos de Müller sugerem o envolvimento dos receptores: ActR-IA (ALK2) [15], BMPR-IA (ALK3) [87] ou BMPR-IB (ALK6) [93]. Os receptores ALK2 e ALK3 são expressos em ovários de fetos de camundongos [93] e ratos [18]. Visser et al. [93] demonstraram a expressão de ALK6 apenas em ovários de ratos adultos. Além disso, foi detectada a expressão deste receptor em oócitos de folículos antrais iniciais e avançados [97].
IV. TRANSDUÇÃO DE SINAIS DO AMH
Apesar da grande diversidade de substâncias presentes na família TGF-β e sua importância fi siológi-ca, um simples sistema é utilizado para realizar a trans-dução de sinais dentro da célula. Como mencionado previamente, os membros da família TGF-β requerem para transmitir sinais intracelulares, um conjunto de dois receptores transmembranares (tipo I e II) com atividade serina-treonina quinase [4,51,53]. Após a união do ligante ao seu receptor do tipo II específi co, a quinase presente no domínio extracelular é ativada, induzindo a formação de um complexo englobando os dois receptores [54]. Em seguida, o receptor do tipo
II fosforila resíduos de serina e treonina, localizados próximos à região transmembranária do receptor do tipo I. Posteriormente, o receptor do tipo I propaga a sinalização através da ativação e fosforilação de proteínas citoplasmáticas da família das SMADs regu-ladas por receptores (R-SMADs) [53]. A fosforilação de R-SMADs permite a sua interação com a SMAD mediadora comum (co-SMAD), SMAD4, formando um complexo capaz de atingir o núcleo, modulando a transcrição de genes-alvos [55]. Essa via de sinali-zação é atenuada pelas SMADs inibitórias, SMAD6 e 7, as quais previnem a fosforilação das R-SMADs e interferem na formação do complexo R-SMAD com co-SMAD [4,15,51].
Estudos indicam que o AMH segue a mesma via de transdução de sinais dos demais membros da família TGF-β. Portanto, o AMH se liga ao seu receptor do tipo II e ativa seu receptor do tipo I, o qual ainda não é completamente conhecido. Recentemente, vários grupos mostraram que o AMH atua através de uma via de sinalização semelhante às BMPs [15,32,93], recrutando as SMAD1, SMAD5 e SMAD8 [93], atra-vés dos receptores ALK2, ALK3 e ALK6 (Figura 2) [69]. Quanto às SMADs inibitórias, seguindo o padrão de transdução de sinais das BMPs, o AMH induz a ativação da SMAD6 [15].
Em adição à via de sinalização celular me-diada por SMAD, evidências indicam o possível envolvimento de outras vias nas ações do AMH, como por exemplo, a via de translocação nuclear da β-catenina [1] e a via de indução do fator nuclear kB (NF-kB) [76]. Essas vias são acionadas somente com a ativação do AMHRII. Entretanto, ainda não é certa a participação da via principal envolvendo a ativação das SMADs.
Figura 2. Via de sinalização do AMH. AMH se liga ao seu receptor do tipo II, AMHRII, e em seguida, forma um complexo com um dos vários
candi-datos a receptor do tipo I, ALK2, 3 e 6. O receptor do tipo I ativado fosforila as moléculas SMAD1, 5 e 8, as quais ligam-se à SMAD4, formando um complexo que é translocado para o núcleo, onde interage com fatores transcricionais e regula a expressão de genes-alvo, determinando a ação da proteína.
V. PAPEL DO AMH NO DESENVOLVIMENTO FOLICULAR
1. Formação de folículos primordiais
Os oócitos das espécies mamíferas provêm das células germinativas primordiais, as quais migram durante o desenvolvimento da gônada primitiva para se tornarem oogônias [52,58]. As oogônias proliferam--se para formar ninhos que são subsequentemente circundados por células da pré-granulosa, derivadas do mesonefro ou do epitélio da superfície ovariana [59], e denominados de cordões ovígeros [10]. Poste-riormente, as oogônias entram em meiose para formar os oócitos primários, entretanto, ocorre uma parada da meiose no estágio de diplóteno da prófase I [83]. Quando as células da pré-granulosa invadem os cordões ovígeros para circundar os oócitos, são então formados os folículos primordiais [89].
O processo de formação folicular ocorre durante o desenvolvimento fetal em ruminantes e primatas [81] e, após o nascimento, em roedores [36]. Algumas moléculas de sinalização extracelular (progesterona, estrógeno, fator de necrose tumoral-α e ativina-A) tomam parte nesse processo [9,44,62], dentre elas, podemos citar o AMH. Estudos com mi-croarranjos mostraram que os níveis de expressão de RNAm para AMH estavam aumentados em ovários de ratas neonatas, nos quais os oócitos estão presen-tes nos cordões ovígeros, quando comparados com ovários de ratas de 4 dias de idade que apresentam em sua maioria folículos primordiais [43]. Esse re-sultado abriu subsídios para a investigação das ações do AMH na formação folicular. Nilsson et al. [65], em um cultivo in vitro de ovários de ratas neonatas, relataram que o AMH inibia a formação de folículos primordiais e reduzia o tamanho do pool folicular inicial. Uma explicação para esse evento seria a possibilidade do AMH inibir a migração das células do epitélio da superfície ovariana que circundariam os oócitos [67], uma vez que já foi demonstrada sua ação inibitória sobre a migração destas células [98]. Além disso, foi localizado o seu receptor do tipo II na superfície epitelial ovariana [14]. Desta forma sugeriu-se que o AMH tem um importante papel na manutenção dos cordões ovígeros para prevenir a formação folicular prematura. Portanto, um balanço entre sinais inibitórios e estimulatórios é necessário para que a formação dos folículos primordiais ocorra adequadamente.
2. Ativação de folículos primordiais
Uma vez formados, os folículos primordiais passam por um processo de diferenciação, no qual suas células da pré-granulosa de formato pavimentoso adquirem uma morfologia cuboidal, denominado de ativação folicular [36,52,80]. Sabe-se que vários fa-tores de crescimento estão envolvidos na iniciação do crescimento de folículos primordiais ou na sua inibi-ção. Em contraste com a ação estimulatória da maioria dos membros da superfamília TGF-β, acredita-se que o AMH exerça um efeito inibitório no desenvolvi-mento de folículos em estádios iniciais [24]. Estudos realizados com modelos in vivo forneceram valiosas abordagens para determinar o papel dessa substância na foliculogênese.
Inicialmente, experimentos com camundon-gos-fêmeas nocaute para AMH não sugeriram qual-quer impacto sobre a fertilidade, pois essas fêmeas apresentavam ciclo estral normal [7]. Uma análise mais detalhada da dinâmica do crescimento folicular, entretanto, mostrou que durante a vida reprodutiva das fêmeas nocaute para AMH, o número de folícu-los primordiais decrescia mais rapidamente quando comparado ao das fêmeas do grupo controle [24]. Isso ocorreu em consequência de um aumento no número de folículos em crescimento, o qual culminou com a exaustão prematura do pool de folículos primordiais em fêmeas nocaute de 13 meses de idade. Entretanto, um recente estudo in vivo realizado em fêmeas domés-ticas apontou para diferenças entre as espécies quanto à atuação do AMH no processo de ativação folicular. O bloqueio da sua bioatividade em ovelhas através de imunização não afetou a taxa de ativação de folículos primordiais [11].
Estudos com cultivo in vitro de folículos pré--antrais também têm tentado desvendar o papel do AMH no desenvolvimento folicular inicial. Durlinguer
et al. [22] confi rmaram seus trabalhos prévios ao
encontrar uma redução de 40-50% dos folículos em crescimento, após cultivo de ovários de camundongos--fêmeas neonatas na presença de AMH. Em mulheres, a adição dessa substância ao meio de cultivo in vitro resultou em percentuais de folículos primordiais simi-lares ao tecido ovariano não-cultivado [12]. Além disso, um estudo envolvendo ovários de ratas cultivados na presença de AMH revelou que essa substância não só reduziu a transição do folículo primordial para primário como também inibiu as ações estimulatórias do kit
li-gand (KL), do fator de crescimento fi broblástico (FGF) e do fator de crescimento do queratinócito (KGF) na ativação folicular [64]. No entanto, divergindo dos resultados citados, Schmidt et al. [75] observaram uma maior proporção de folículos em desenvolvimento, após cultivo in vitro de 4 semanas de tecido ovariano humano na presença de AMH.
Apesar dos vários estudos direcionados para a elucidação do papel do AMH na ativação de folículos primordiais, esse mecanismo ainda permanece des-conhecido. Uma vez que a maior produção de AMH provém dos folículos em desenvolvimento (primários, secundários e antrais iniciais), sugere-se que uma regu-lação parácrina envolvendo estas categorias foliculares pode infl uenciar o desenvolvimento folicular inicial. Entretanto, ainda são necessários mais estudos para desvendar o mecanismo de ação do AMH na ativação de folículos primordiais.
3. Crescimento folicular
Após a ativação, os folículos ovarianos passam para a fase de crescimento através dos estádios de pri-mário, secundário, terciário e pré-ovulatório [73,80]. O crescimento folicular pode ser subdividido de acordo com a dependência gonadotrófi ca em: (1) fase respon-siva a gonadotrofi nas (transição de secundário para terciário) e (2) fase dependente de gonadotrofi nas (cres-cimento contínuo além do estádio de terciário) [47]. Durante a transição para a segunda fase, a sensibilidade de cada folículo ao FSH é determinante para a sua seleção ao desenvolvimento ou atresia [66]. Acredita--se que o AMH é um dos fatores de crescimento que está envolvido no processo de seleção folicular [23].
O padrão específi co de expressão do AMH em células da granulosa de folículos em desenvolvimento (estádio de primário até antral inicial) aponta para um efeito sobre o crescimento folicular [6,8,96]. De fato, em camundongos-fêmeas nocaute para AMH, foi encontrada uma maior proporção de folículos em crescimento, apesar dos baixos níveis séricos de FSH [24]. Para confi rmar essa hipótese, a mesma equipe investigou posteriormente as dinâmicas foliculares nessas fêmeas na presença de baixas ou altas concen-trações séricas de FSH. Esses autores observaram uma maior proporção de folículos em desenvolvimento nas fêmeas nocaute para AMH, independentemente dos níveis de FSH, sugerindo que na ausência de AMH, os folículos são mais sensíveis ao FSH [23].
Entretanto, apesar da maior capacidade de resposta a essa gonadotrofi na, os ovários de fêmeas nocaute para AMH não apresentam proporcionalmente um maior número de folículos pré-ovulatórios [24]. Isso ocorre devido aos altos níveis de atresia folicular que acomete os ovários desses animais durante a tran-sição de folículos pré-antrais para antrais iniciais [92]. Em contraste, o bloqueio da bioatividade do AMH em ovelhas resultou em uma redução dos folículos pré--antrais tardios e antrais iniciais, bem como acarretou em um aumento na proporção de folículos antrais tardios e nas taxas de ovulação [11]. A divergência nesses resultados pode ser explicada pelas diferenças na fi siologia reprodutiva entre as espécies [60].
As gonadotrofi nas, por sua vez, também podem regular a expressão do AMH durante a foliculogênese. Após a supressão in vivo da secreção gonadotrófi ca, Thomas et al. [88] observaram uma redução na ex-pressão de AMH em folículos pré-antrais iniciais de primatas. Já em ratas, o tratamento in vivo com FSH resultou em uma menor expressão de AMH em folícu-los pré-antrais tardios e antrais iniciais [5]. Resultados confl itantes como esses também são observados em estudos in vitro. Por exemplo, em bovinos, o cultivo de células da granulosa na presença de FSH resultou na redução da produção de AMH [72]. Por outro lado, Taieb et al. [84] demonstraram um estímulo da trans-crição do gene do AMH na presença de FSH.
Apesar da discordância de alguns resultados, a maioria dos estudos aponta para um papel inibitório do AMH sobre a sensibilidade dos folículos ovarianos ao FSH. De fato, folículos secundários cultivados na presença de AMH e FSH apresentavam diâmetros menores quando comparados com folículos cultivados na presença de FSH sozinho. Essa inibição do cresci-mento folicular foi resultado principalmente de uma redução na proliferação das células da granulosa [23]. Além disso, o AMH exógeno reduziu a expressão da aromatase e o número de receptores para hormônio luteinizante (LH) em células da granulosa cultivadas [20]. Recentemente, foi constatado que o AMH reduzia a sensibilidade dos folículos ao FSH através da redu-ção da expressão do seu receptor [68]. Em contraste, McGee et al. [57] encontraram um efeito estimulatório do AMH sobre o crescimento in vitro de folículos pré--antrais de ratas.
Os efeitos do AMH na capacidade de resposta dos folículos ao FSH podem ser determinantes para o
processo de seleção folicular [22]. Durante a seleção, um grupo de folículos é escolhido do conjunto de folículos em crescimento (produtores de AMH) para continuar o desenvolvimento até o estádio pré-ovula-tório [94]. Sabe-se que, dependendo do estádio, cada folículo requer certa concentração de FSH para conti-nuar o crescimento [56]. Afetando a sensibilidade dos folículos ao FSH, o AMH pode, portanto, desempenhar um importante papel na determinação dos folículos que irão progredir até a ovulação ou a atresia.
VI. CONCLUSÃO
Conforme relatado na presente revisão, o AMH desempenha um papel chave na modulação do
desen-volvimento folicular nas diversas espécies mamíferas. Os vários estudos sobre a função do AMH no ovário indicam três pontos de atuação: formação folicular, ativação de folículos primordiais e seleção de folícu-los antrais para a ovulação. Dessa forma, ao regular a resposta das diferentes células ovarianas, o AMH funcionaria como um importante mecanismo interno de feedback do ovário. Contudo, ainda verifi ca-se a necessidade de estudos mais aprofundados com a fi na-lidade de explicar o seu mecanismo de ação e contribuir para uma melhor compreensão da fi siologia folicular.
Declaration of interest. The authors report no confl icts of
interest. The authors alone are responsible for the content and writing of the paper.
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