Como Escolher o Anticoagulante para o Meu Paciente em 2019?

Como Escolher o

Anticoagulante para o Meu

Paciente em 2019?

Prof. Dr. Márcio Figueiredo

Disciplina de Cardiologia

UNICAMP

PreCon, SOBRAC Campinas, 23/08/2019

De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária

declaro que:

 Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em Congressos: Daiichi-Sankyo, Libbs

 Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados pela indústria: Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Libbs

 Preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria: Libbs

 Ter ações da indústria: Nenhuma

Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Dr. Márcio Figueiredo – CRM: 66935-SP

Efeito da Anticoagulação na Mortalidade

Hylek EM, et al. N Engl J Med 2003;349:1019–1026

Coorte de 13559p com FA não valvar

Ocorrência de AVC, uso de warfarina ou AAS 596 AVCI, maioria sem W ou AAS

W com RNI>2 reduz AVC, gravidade e morte

FA: Prevalência Crescente

Ano 2.08 2.26 2.44 5.1 5.1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050 Pacientes co m F A (m ilhõ es) 5.42 11.7 15.2 4.34 9.4 11.7 3.33 7.5 8.9 2.94 6.8 7.7 8.4 10.2 3.80 4.78 10.3 13.1 5.16 11.1 14.3 5.61 12.1 15.9 5.6 5.9 2.66 6.1 6.7 Olmsted County data, 20061

(assuming a continued increase in AF incidence)

ATRIA study data, 20002

Olmsted County data, 20061

(assuming no further increase in AF incidence)

1 em cada 4 brasileiros será idoso

em 2060

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2010 2020 2030 2040 2050 2060 >65a 15-64a 0-14a https://g1.globo.com/economia/noticia/2018/07/25/1-em-cada-4-brasileiros-tera-mais-de-65-anos-em-2060-aponta-ibge.ghtml

Fármaco Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana Inibe Trombina Xa Xa Xa Posologia 2x/d 1x/d 2x/d 1x/d Excreção Renal ±80% 35-45% 25-30% 35%

Interações Inib. GpP CYP3A4, Inib. GpP

CYP3A4, Inib. GpP

CYP3A4, Inib. GpP

Usman MH, Ezekowitz MD. Curr Treat Cardiovasc Med 2008; 10: 288-97 Piccini JP et al. Curr Opin Cardiol 2010; 25: 312-20

Estudo Fármaco Dose Desenho n CHADS Seguimento TTR

ReLy Dabigatrana 110 ou 150 mg, 2x/d Aberto

(cego para D) 18.113 2,1 2 64

Rocket-AF Rivaroxabana 20 (15) mg, 1x/d Duplo-cego 14.264 3,5 1,9 55

Aristotle Apixabana 5 (2,5) mg, 2x/d Duplo-cego 18.201 2,1 1,8 62

Engage AF Edoxabana 60 ou 30 (30 ou 15) mg, 1x/d Duplo-cego 21.105 2,8 2,8 65

Estudos Fase 3

ReLy: Connolly SJ et al.: N Engl J Med 2009;361:1139-51 Rocket AF: Patel MR et al. 2011: 10.1056/NEJMoa1009638 Aristotle: Granger CB et al. 2011: 10.1056/NEJMoa1107039 Engage AF: Giugliano RP et al. 2013: 10.1056/NEJMoa1310907

Estudos: diferentes Não há comparação

Embolia Sangramento

Anticoagulação

• Eficácia e segurança: igualmente importantes • Falta de equilíbrio: possibilidades catastróficas

Embolia

CHA

₂

DS

₂

-VASc

Fator de Risco Points

ICC (Congestive heart failure/left

ventricular dysfunction)* +1 HAS (Hypertension) +1

Idade (Age) ≥75 anos +2

Diabetes mellitus +1

AVC/AIT/Embolia prévia (Stroke) +2

Doença Vascular (IAM, placa na aorta,

doença vascular periférica)# +1

Idade (Age) 65–74 anos +1 Gênero feminino (Sex category) +1

Escore Máximo 9

*Fração de ejeção <40%; #_{Inclui revascularização prévia, amputação por doença arterial periférica, ou evidência}

angiográfica de doença arterial periférica

18

Metanálise: Eficácia dos NOACs

AVC & ES

AVCI & Desc.

AVCH

Miller CS, et al. Am J Cardiol 2012;110(3):453-460.

Favorece

NOACs WarfarinaFavorece

13%

55%

ENGAGE AF-TIMI 48 ARISTOTLE

ROCKET AF RE-LY

Combinados

Favorece NOAC Favorece Warfarina

0.88 (0.75 - 1.02) 0.80 (0.67 - 0.95) 0.88 (0.75 - 1.03) 0.66 (0.53 - 0.82)

0.81 (0.73 - 0.91) Risco Relativo (95% CI)

p=<0.0001

0.5 1 2

Todos os NOACS: AVC ou ES

[Random Effects Model]

N=58,541

Heterogeneidade p=0.13

[60 mg] [150 mg]

Sangramento

HAS-BLED

Hipertensão 1

Pacientes em uso de anti-hipertensivos ou 2 medidas consecutivas >140 (PAS) e/ou >90 (PAD

(Abnormal) Função renal/hepática anormal 1 (cada)

Diálise, Tx., Creatinina >2,26, cirrose, bilirrubinas >2x normal, AST/ALT/Falc>3x normal

(Stroke) AVC 1

(Bleeding) Sangramento 1 Hemorragia maior prévia, anemia

(Labile) RNI lábil 1 TTR<60%

(Elderly) Idade 1 Idade>65a ou paciente frágil

(Drugs) Fármacos/álcool 1 (cada) P.ex. AINH, >8 doses/semana

Total 9

Importante: Não contra-indica a anticoagulação!

Metanálise: Segurança dos NOACs

Maior

HIC

TGI

Sangramento

Miller CS, et al. Am J Cardiol 2012;110(3):453-460.

51%

Favorece

ARISTOTLE ROCKET AF

Combinado

Favorece NOAC Favorece Warfarina

Risco Relativo (95% CI)

0.80 (0.71 - 0.90) 0.71 (0.61 - 0.81) 1.03 (0.90 - 1.18) 0.94 (0.82 - 1.07) 0.86 (0.73 - 1.00) 0.5 1 2

Todos os NOACS: Sangramento Maior

[Random Effects Model]

N=58,498 p=0.06 Heterogeneidade p=0.001 RE-LY [150 mg] ENGAGE AF-TIMI 48 [60 mg]

• Insuficiência renal (Cl Cr ≤ 30ml/min*)

• FA valvar

Novos Dados

• Cardioversão

• Ablação

• Terapia tripla (DAC, implante de stents)

• Agentes reversores

77,0 36,3 0 20 40 60 80 100 Rivaroxabana AVK

X-VeRT: tempo para cardioversão

por estratégia de cardioversão

*Razões para não realizar cardioversão como programado inicialmente dos dias 21-25 primariamente devido a anticoagulação inadequada (indicada por adesão a droga <80% para rivaroxabana ou RNIs semanal fora da faixa de 2.0–3.0 por 3 semanas consecutivas antes da cardioversão para AVK)

Pacientes (% ) Cardioversão Tardia p<0.001 1 paciente c/ anticoagulação inadequada 95 pacientes c/ anticoagulação inadequada

Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: 10.1093/eurheartj/ehu367

Mediana tempo para cardioversão Dias 0 20 40 60 80 100 Precoce Tardia p=0.628 p<0.001 Rivaroxabana AVK 22 dias 30 dias Pacientes cardiovertidos conforme programação*

www.thelancet.com

Published online August 30, 2016

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31474-X n=2199

Sangramento e eventos embólicos: baixos em ambos os grupos

21/08/2018

n=1500

Imagem (ppte EcoTrans): n=885 Sangramento e eventos

embólicos: baixos em ambos os grupos

Nos pacientes com trombo:

dissolução em aprox. 50% dos

n=248 Randomizados: Rivaroxabana (20mg 1x/d) vs. W (RNI 2-3) Ininterrupto Eventos: similar

N Engl J Med 2017;376:1627-36. n=704 Randomizados: Dabigatrana (150mg 2x/d) vs. W (RNI 2-3) ininterrupto Dabigatrana:

21/08/2018 n=674 Randomizados: Apixabana (5mg 2x/d) vs. W (RNI 2-3) ininterrupto Apixabana: não-inferior (eficácia e segurança) RNM de crânio (n=335): lesões em aprox. 25% de ambos os grupos

J Am Coll Cardiol EP 2018;4:580–8 n=300, sem interrupção x

interrupção mínima (1 dose) de Apixaban, x W (coorte retrosp.)

Europace 2019 Lisboa

TERAPIA TRIPLA (NOAC E

STENT)

PIONEER AF-PCI comparou tratamento de

rivaroxabana associada a um ou dois antiplaquetários

43

*DTAP duração de 1, 6 ou 12 meses (a critério médico); AVK, antagonista da vitamina K; AAS, ácido acetilsalicílico; DTAP, dupla terapia antiplaquetária; R, randomização; Gibson et al. Am Heart J. 2015; Gibson et al. N Engl J Med 2016; Fox et al. Eur Heart J 2011; Hori et al. Circ J 2012

Rivaroxabana 15 mg /10 mg 1xd + clopidogrel Fim do tratamento (12 meses) Rivaroxabana 2.5 mg 2xd + DTAP* AVK (INR 2.0–3.0) + DTAP* Rivaroxabana 15 mg/10 mg 1xd + AAS baixa dose

AVK + AAS baixa dose 1:1:1 FA paroxística, persistente ou permanente, submetidos à ICP (com implantação de stent) N=2124 R Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3

Desfecho Primário: sangramento clinicamente significante

• Rivaroxabana 2.5 mg 2xd não foi testada ou aprovada para prevenção de AVC em FA

• Rivaroxabana 15 mg 1xd foi testado em 1474 pacientes com disfunção renal moderada (ROCKET-AF)

• Rivaroxabana 15/10 mg 1xd foi testada em 639 pacientes japoneses para prevenção de AVC em FA (J-ROCKET)

N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2423-2434

n=2124

Riva 15 1x/d+IP2Y12 ou Riva 2,5 2x/d+IP2Y12: menos sangramento que W+AAS+IP2Y12

Dabigatrana 150 mg BID + inibidor da P2Y12

Dabigatrana 110 mg BID + inibidor da P2Y12

Varfarina (INR 2.0–3.0) + inibidor da P2Y12 + AAS†

RE-DUAL PCI testou a segurança e eficácia de dois regimes de terapia dupla com dabigatrana sem AAS vs terapia tripla com

varfarina

45

RE-DUAL PCI: estudo multicêntrico, aberto, seguindo um desenho prospectivo, randomizado aberto, com avaliação cega dos desfechos.

*Droga de estudo deveria ser administrada 6 horas após remoção do introdutor e não depois de 120 horas após ICP (preferível =<72); †AAS: Ác. Acetilsalicílico; foi descontinuado 1 mês após colocação de stent metálico e 3 meses após colocação de stent revestido; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis (Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia).

Clinical Trials gov: NCT02164864, Cannon et al. Clin Cardiol 2016;Cannon et al. N Engl J Med 2017

Desfecho Primário: Sangramento maior pela ISTH ou não-maior com relevância clínica Pacientes com FA submetidos a ICP com stent Randomização ≤120 horas pós-ICP*

R

Tratamento mínimo de 6 meses e máximo de 30 meses de duração.

Follow-up médio de 14 meses

N=2725

Doses testadas e aprovadas para pacientes com FANV

N Engl J Med 2017;377:1513-24.

Risco de sangramento: menor com Dabigatrana Risco de eventos tromboemólicos: não-inferior

AUGUSTUS (ACC19) Morte ou Hospitalização Sangramento FA+SCA+Stent IP2Y12+Apixa (5 ou 2,5 2x) ou W, + ou – AAS n=4614, seguimento 6m Apixa+IP2Y12, sem AAS:

menos sangramento, sem diferenças em eventos

N Engl J Med July 11 2017;377:431-41.

n=503

Grupo A (Sangramento): 301

Grupo B (Cirurgia): 202

dTT diluted thrombin time

Results:

Diluted Thrombin Time Assessment of Dabigatran Reversal

Conclusões

• FA: arritmia importante

– Frequência, riscos

• Dilema (embolia vs. hemorragia)

• Importante: detectar, estratificar o risco

(AVC, hemorragia)

Como Escolher o

Anticoagulante para o Meu

Paciente em 2019?

Prof. Dr. Márcio Figueiredo

Disciplina de Cardiologia

UNICAMP

PreCon, SOBRAC Campinas, 23/08/2019

Como Escolher o NOAC?

• Escolha o paciente certo que necessite de

anticoagulantes

– NOACs

– Contraindicação?

• Escolha a dose certa do medicamento

• Não existe comparação direta

Como Escolher o NOAC?

Contexto clínico Racional Escolha

Risco de sangramento TGI

NOAC com menor risco Apixa, Dabiga 110

Alto risco de sangramento

NOAC com menor aumento de sangramento

Dabiga 110, Apixa, Edoxa 60

AVCi em uso de W NOAC superior para prevenção de AVCi

Dabiga 150

Comodidade posológica NOAC em dose única diária

Riva, Edoxa

Possibilidade de reversor

NOAC com agente reversor disponível

Escolha

• Decisão clínica: depende do médico, em

conjunto com o paciente/família