SÍFILIS CONGÊNITA
1. Introdução
Entende-se por sífilis congênita (SC) todas as manifestações clínicas e biológicas devido a infestação “in utero” pelo Treponema pallidum.12
A primeira descrição de SC, atribuída a Antonio Beneviene, data do fim do século XV.51 Já nos trabalhos científicos, a partir do ano 2.000, observa-se a tendência dos autores em denominá-la de sífilis pré-natal, pelo fato de que nem sempre as manifestações da doença podem estar efetivamente presentes no nascimento.34
A partir de 1992, o Ministério da Saúde brasileiro passou a ser signatário do acordo de eliminação da sífilis congênita como problema de saúde pública nas Américas através: do estabelecimento de uma incidência menor ou igual a 1 caso/1.000 nascidos vivos até o ano 2.000; adoção da estratégia de detecção ativa e precoce de todos os possíveis casos de SC; do tratamento adequado das mães, das crianças e dos parceiros e da detecção e correção das causas da ocorrência do evento.7
A sífilis congênita é ainda uma das causas mais importantes de morte fetal e malformação congênita e, atualmente, está comprovada a participação da sífilis no aumento da transmissão da infecção pelo HIV.14
A disseminação hematogênica transplacentária do microrganismo é responsável pela SC. Desde o início, a infecção sifilítica é considerada sistêmica, criando possibilidades amplas de exposição da superfície placentária ao Treponema pallidum. Sua transferência ao feto não é relação direta da infecção placentária, havendo casos em que o feto se contamina sem haver contaminação placentária e casos de infecção deste órgão sem acometimento fetal.14
Se a infecção sifilítica materna ocorre antes da concepção, a resposta imune da mãe protege parcialmente o feto, tanto na freqüência como na gravidade das lesões.14
A proteção do feto também está relacionada com a imunidade celular e esta, no início da gestação, é inibida, o que é demonstrado pela depleção de linfócitos nos gânglios paracorticais.35
Um grande número de contágios ocorre durante o parto, pelo desgarramento das vilosidades placentárias. Assim, as crianças nascem aparentemente sadias, e só depois de quatro a seis semanas apresentam os primeiros sintomas da doença; da mesma forma passaria a se positivar a sorologia.35
Embora, habitualmente, a transmissão transplacentária ocorra nos casos não tratados nos primeiros quatro anos pós-contágio, existem casos descritos de transmissão depois de 10 anos.17
A gravidez não evita a exacerbação das manifestações cutâneas e a espiroquetemia da sífilis disseminada na mãe. Sob estas circunstâncias, crescem as chances de ocorrência da transmissão vertical deste microrganismo.14
O treponema pode cruzar a barreira placentária em qualquer fase da sífilis, na dependência direta da espiroquetemia. Assim sendo, é bem maior nas fases iniciais da doença, decrescendo com sua evolução. Esta atenuação gradual e progressiva da transmissão da SC deve-se não somente à menor quantidade de treponemas disponíveis na fase tardia, mas, também pelo aumento, com o tempo, de anticorpos imunizantes da mãe que, transmitidos aos filhos, darão certa proteção (Lei de Kassowitz).14 Isto explica por que podem nascer crianças sadias de mães sifilíticas.
Se a gestante é portadora de sífilis numa fase primo-secundária, a chance de ter filho doente é acima de 95%, se estiver numa fase de latência precoce, a chance é de 80% e no caso de sífilis tardia, a possibilidade será de 30%.35
2.1. Vigilância Epidemiológica
“Pode ser conceituado como um conjunto de atividades que proporcionam a informação indispensável para conhecer, detectar ou prever qualquer mudança que possa ocorrer nos fatores condicionantes do processo saúde-doença, com a finalidade de recomendar, oportunamente, as medidas indicadas que levem à prevenção e ao controle das doenças”.7
A vigilância epidemiológica da sífilis congênita se fundamenta: na notificação, na confiabilidade das fontes de notificação, na busca ativa dos casos e na investigação epidemiológica.7
2.2. Epidemiologia da SC
Os principais fatores epidemiológicos de risco para a sífilis congênita são: • Ausência de realização do pré-natal;
• Pré-natal inadequado;
• Mãe sem parceiro sexual fixo;
• Outras infecções sexualmente transmissíveis (ISTs); • Uso de drogas injetáveis pela mãe ou parceiros.7
No Brasil, o Ministério da Saúde, em 1993, estimou uma prevalência média de sífilis em gestantes de 3,5% e uma taxa de transmissão vertical de 85%. Porém, neste ano de 1993, considerando-se uma população de 4.384.635 gestantes na população brasileira (3%), estima-se que tenha ocorrido 130.443 casos de sífilis congênita no país.
No período de 1987 a 1997, foram notificados 5.371 casos de SC em todo o território nacional, apontando, possivelmente, uma alta taxa de subnotificação da doença. Mas, mesmo considerando somente os casos notificados, no período de 1991 a 1996, houve um acréscimo de 687% da SC, no Estado de São Paulo.7
Em 1999, também no Estado de São Paulo, foram notificados cerca de 705 casos de SC. A ocorrência da SC é considerada um evento sentinela, que aponta para a baixa qualidade da assistência ao pré-natal, ou seja, oportunidades perdidas no diagnóstico e/ou tratamento da sífilis na mãe.7
Nos países da África, 15% das gestantes estão acometidas pela sífilis e 5% de todas as crianças apresentam consequências da SC, como malformações, retardos mentais ou mortes pela doença.22
A SC reflete a incidência da sífilis adquirida em gestante. A Organização Mundial da Saúde estima que ocorreram, em 1995, 1,3 milhões de casos novos de sífilis adquirida na América Latina e Caribe.22
Segundo o Centro para Controle de Doenças e Prevenção (CDC), dos Estados Unidos, 40% dos casos de fetos infectados com sífilis resultam em morte fetal (aborto espontâneo, natimorto) ou morte neonatal precoce.9 O CDC publicou, em novembro de 2007, um complexo relatório sobre a epidemiologia das DST nos Estados Unidos da América (EUA).93
A sífilis, uma doença infecciosa sistêmica potencialmente mortal e que se manifesta inicialmente nos genitais, tornou-se relativamente rara nos Estados Unidos, mas o CDC apontou um aumento da taxa dessa DST, sendo que a taxa de sífilis congênita (SC) – que pode gerar malformações ou sequelas graves e até matar os bebês – aumentou pela primeira vez nos últimos 15 anos.93
Aproximadamente 9.800 casos das formas mais contagiosas de sífilis foram relatados em 2006, com um aumento em relação ao número reportado em 2005 de 8.700. As taxas aumentaram de 2,9 casos por 100.000 pessoas para 3,3 casos por 100.000 pessoas, um aumento de 14%. Para a sífilis congênita, em que os fetos adquirem a sífilis por transmissão vertical, durante a gestação, a taxa aumentou levemente em relação ao ano 2005 para 8,5 casos por 100.000 nascidos vivos em 2006.93
As cifras de abortamento por sífilis não refletem a realidade de sua ocorrência. A não realização de exame anatomopatológico rotineira em todos os restos conceptuais de aborto, tentando identificar lesões típicas da sífilis, inviabiliza as tentativas de inferir numericamente a freqüência de abortos causados pela doença.14
3. Alterações Causadas pela SC 3.1. Placenta
Macroscopicamente, pode estar aumentada de tamanho, com diminuição da relação feto-placentária, atingindo uma proporção de até ½.17
A face fetal pode exibir membranas de transparência diminuída e aspecto leitoso, e a face materna cotilédones edemaciados.
À microscopia, a placenta apresenta-se aumentada de tamanho e peso. Observa-se alargamento do âmnio por infiltrado de polimorfonucleares e, no córion, o infiltrado é constituido por linfócitos e plasmócitos. As vilosidades apresentam vasos com paredes hiperplasiadas e lúmen totalmente obliterado, com infiltrado escasso ou ausente e aspecto mixomatoso. A decídua pode mostrar infiltrado mononuclear perivascular.17
No natimorto, o estroma apresenta-se fibrosado, denso e com ausência quase completa de vascularização, além de infiltrado linfoplasmocitário. Às vezes, pode haver substituição do estroma por verdadeira rolha de colágeno.17
A vilosite, decorrente da infecção por via hematogênica, pode estar presente em outras moléstias congênitas, como a rubéola, a toxoplasmose e a citomegalovirose.17
3.2. Fígado
Ao exame macroscópico, notam-se áreas nodulares de cor branca com a porção central amolecida e amarelada. Histologicamente, associada à necrose dos hepatócitos, observa-se infiltrado linfoplasmocitário, que é a goma miliar. Nessas lesões, pela coloração específica (utilizando-se sais de prata), encontra-se grande quantidade de treponemas.
Com exceção da lesão gomosa, as demais alterações hepáticas, como fibrose intersticial e infiltrado linfoplasmocitário ao nível dos espaços porta, não são exclusivas da sífilis, podendo ser observadas em outras infecções intra-uterinas como, por exemplo, na rubéola, toxoplasmose e na doença de inclusão citomegálica.13
3.3. Pâncreas
As lesões pancreáticas são decisivas no diagnóstico de SC nos natimortos, as quais se assemelham às dos neomortos. Ou seja, macroscopicamente, pode-se ter aumento da consistência e da lobulação pancreáticas. Pode haver parada do crescimento do órgão, com os dutos terminando nas ilhotas.
Ao exame microscópico, evidenciam-se a fibrose intersticial e pericanalicular com infiltrado linfoplasmocitário e a presença de polimorfonucleares na região pericanalicular.
As lesões pancreáticas não têm sido observadas em outras infecções intra uterinas.13 3.4. Intestino
Destacam-se as lesões de fibrose da submucosa, a vascularite e o infiltrado linfoplasmocitário, além do comprometimento do peritônio e o estreitamento das camadas musculares.
As lesões do intestino, juntamente com as do pâncreas e dos ossos, são patognomônicas da SC, mesmo sem o encontro do treponema.13
3.5. Pulmão
Macroscopicamente, podem-se ver áreas pálidas, firmes, que caracterizam a pneumonia alba. Ao exame histológico, os septos apresentam-se espessos, fibrosos, com proliferação fibroblástica e os alvéolos reduzem-se a pequenas cavidades.17
3.6. Rim
A fibrose intersticial e a atrofia do epitélio tubular surgem em decorrência de alterações vasculares traduzidas por infiltrado linfoplasmocitário. Ao nível da pelve renal, observa-se, frequentemente, eritropoiese no interstício, a qual está presente em quase todos os órgãos.17
3.7. Coração
O pericárdio apresenta espessamento e infiltrado de células mononucleares; o miocárdio revela edema intersticial e vacuolização da fibra cardíaca.
A morte intra-uterina ocorre, na maioria das vezes, por parada cardíaca devido à acentuada anemia, comum na SC.17
3.8. Baço
Ao exame macroscópico, o achado mais frequente é o aumento do tamanho do órgão (esplenomegalia).
Histologicamente, destacam-se as fibroses intersticial e perivascular, com dilatação e congestão dos sinusóides. Em alguns casos, observa-se necrose com proliferação fibrosa periférica e infiltrado mononuclear.17
3.9. Timo
Os achados mais significativos caracterizam-se por fibrose perilobular com infiltrado linfoplasmocitário, redução do número total de linfócitos, aumento dos corpúsculos de Hassal e abscessos de Dubois.17
3.10. Adrenais
Notam-se áreas de hemorragia com infiltrado linfoplasmocitário, dilatação e congestão dos sinusóides, onde a pesquisa de treponema é fortemente positiva.17
3.11. Tireóide
Evidenciam-se a fibrose intersticial, o infiltrado linfoplasmocitário e a presença de gomas. A fibrose pode comprimir os ácinos, com dilatação e retenção de material colóide, simulando hipotireoidismo.
A sífilis pode levar não só ao hipotireoidismo, como também ao hipertireoidismo.17 3.12. Hipófise
Além de infiltrado intersticial linfoplasmocitário e proliferação fibrosa, nota-se o aumento do número de células eosinofílicas. O acometimento desta glândula ocorre, geralmente, nos casos mais graves da doença.17
3.13. Testículo
Infiltrado por plasmócitos e linfócitos, proliferação fibrosa dos septos e albugínea constituem as alterações mais observadas.
3.14. Ossos
As lesões ósseas são representadas por osteocondrite, periostite e osteomiletite diafisária.
A osteocondrite resultaria da proliferação dos treponemas ao nível da linha de crescimento ósseo, por distúrbios no desenvolvimento dos tecidos formadores da linha de ossificação, devido à ação destrutiva e inflamatória crônica resultante da presença dos microrganismos.
Macroscopicamente, constatam-se irregularidades da linha epifisária e, algumas vezes, a formação de goma ao nível da junção da epífise com a metáfise.
A periostite apresenta três tipos distintos: a específica, a reacional e a reparadora ou tardia. A periostite específica é a mais importante e está ligada, patogeneticamente, à presença do treponema, desenvolvendo-se na porção diafisária dos ossos longos com inflamação e produção óssea muito ativa.17
As lesões da osteomielite mostram pequenos focos necróticos, proliferação de tecido conjuntivo e a presença de numerosos treponemas.17
As diferentes manifestações ósseas não são patognomônicas da SC, podendo ser vistas em outras doenças, como a doença de Chagas congênita.17
3.15. Sistema Nervoso
Pode-se ter leptomeningite. Além disso, ao nível do tronco nota-se a presença de focos de proliferação glial, formando granulomas na substância branca. As alterações liquóricas da SC são devidas ao infiltrado linfoplasmocitário das meninges.17
3.16. Olhos
Pode ocorrer comprometimento da coróide e do nervo óptico, com infiltrado de células mononucleares, encontrando-se o treponema em humor aquoso e vítreo.17
3.17. Feto
O conhecimento da fisiopatologia da sífilis fetal e a correlação com alterações hematológicas, imunológicas e ultrassonográficas foram obtidos a partir de exames específicos realizados em mulheres com sífilis, não tratadas, durante a gestação. Estes exames compreendem:
3.17.1. Amniocentese: permite a obtenção do líquido amniótico guiada por ultrassonografia, para a realização da pesquisa de Treponema pallidum, pela observação direta em microscópio de campo escuro; inoculação em testículo de coelho e a reação em cadeia da polimerase (Polymerase Chain Reaction - PCR).
3.17.2. Funipunctura: permite a obtenção de cerca de 3,0 ml de sangue venoso fetal, guiada por ultrassonografia, para a realização de exames como hemograma completo, contagem de plaquetas, bilirrubinas total e frações, albumina total, gama glutamil transpeptidase (GGT), além de VDRL e teste treponêmico (anti-IgM).
3.17.3. Ultrassonografia: cujos parâmetros de mensuração permitem a obtenção das medidas do diâmetro biparietal, circunferência da cabeça, circunferência do abdome, comprimento do fêmur, além das medidas do fígado e da placenta.
Hollier et al., utilizando-se dos exames supra citados, aplicados em mulheres grávidas com sífilis não tratada, durante a gestação, obtiveram os seguintes resultados:25
• A presença do Treponema pallidum, no líquido amniótico, observado em campo escuro, foi de 50%; a positividade observada através da infecção pela inoculação do líquido amniótico em testículos de coelhos foi de 78%. E a positividade da reação de PCR, utilizando-se este líquido, foi de 95%.
• A análise do sangue venoso dos fetos revelou: anemia, leucopenia, aumento de bilirrubina total, aumento de GGT, hipoalbuminemia e as reações VDRL e treponêmicas anti-IgM reagentes com números estatisticamente significantes.
• Cerca de 95% dos fetos apresentavam alterações ultrassonográficas representadas por hepatomegalia, esplenomegalia, hepatoesplenomegalia e ascite, tendo alguns fetos apresentado hidropsia.
A elevação da GGT expressa anormalidades da função hepática por infecção fetal e pode ser observada, além da sífilis congênita, na toxoplasmose congênita.
A detecção precoce destas alterações citadas permite ao médico decidir se o tratamento materno é a melhor opção, ou se a indução do parto, seguida de terapia neonatal, traria melhores benefícios.25
Uma das conseqüências mais graves da sífilis é o aborto, que em 65% dos casos ocorre entre o sétimo e o oitavo mês de gestação, sendo que em 92% os fetos se apresentavam macerados e na sua totalidade eram prematuros.25
O exame macroscópico de um feto prematuro e macerado sugere o diagnóstico de sífilis. Esse feto apresenta, ainda, aspecto hidrópico, faces de lua cheia, base do nariz achatada, abdome distendido com hepatoesplenomegalia.
3.18. Natimorto
Ao exame macroscópico podem-se observar lesões gomosas, correspondentes às manifestações do terciarismo da sífilis adquirida, representadas por necrose de coagulação, proliferação fibroblástica e infiltrado linfocitário, que traduzem a precocidade com que a infecção foi contraída na vida intra-uterina.
Mesmo com a presença de maceração, pode-se constatar que o comprometimento hepático no natimorto é superior aos casos de neomorto.
A hepatomegalia pode ser reflexo do dano hepático primário, hematopoiese extramedular ou secundário à falência cardíaca congestiva.
4. Quadro Clínico
4.1. Sífilis Congênita Recente (SCR)
A sífilis congênita recente é o resultado de uma septicemia pelo Treponema pallidum e da formação de anticorpos pelo concepto.5
A SCR, cujos sinais e sintomas podem estar presentes desde o nascimento ou nos primeiros meses de vida, apresenta-se sob variadas formas clínicas, desde um recém-nascido (RN) assintomático, até aqueles com quadro exuberante (cerca de 25% dos casos). Os quadros clínicos oligossintomáticos são os mais freqüentes.17
As principais manifestações observadas na SCR são: a prematuridade, o déficit ponderal e o pouco desenvolvimento estatural, devidos à má nutrição do feto, decorrentes das lesões vasculares ao nível da placenta e dos órgãos fetais.35
4.1.1. Manifestações Cutâneo-Mucosas
As lesões do RN assemelham-se às do secundarismo sifilítico, com máculas, pápulas, lesões máculo-papulosas, descamativas e bolhosas, essas últimas mais raras.17
As manifestações cutâneas encontram-se principalmente localizadas na face e em extremidades, particularmente nas regiões palmares e plantares.
As exulcerações e descamações, quando localizadas em torno de orifícios naturais, conduzem à formação de rágades (estrias atróficas de Parrot), deixando marca indelével.17
A dermatite da área de fralda pode apresentar-se como um diagnóstico diferencial com a sífilis, principalmente quando estão presentes as pápulas eritematosas erodidas, como no eritema de Jacquet. Porém, na SCR, as pápulas são geralmente menos hipertróficas e eczematosas.17
As lesões bolhosas, características do pênfigo sifilítico, apresentam-se flácidas com conteúdo seroso ou seropurulento, sob base eritematosa e infiltrada, sendo possível o encontro do Treponema pallidum, pela análise do conteúdo destas bolhas, realizando-se exame bacterioscópico direto, utilizando-se o microscópio de campo escuro.17
O principal diagnóstico diferencial do pênfigo sifilítico se faz com o impetigo estafilocócico neonatal, que apresenta bolhas de conteúdo purulento sobre uma base de pele normal.17
A oníquia e a paroníquia são sinais típicos da SCR e que levam às alterações secundárias das unhas.17
Nas mucosas pode-se observar a presença de lesões pápulo-hipertróficas maceradas, do tipo condiloma plano, Condiylomata lata, em especial na região anogenital.17
A rinite sifilítica é um sinal importante da SCR, sempre acompanhada de obstrução nasal; podendo, nos casos mais graves, tornar-se hemorrágica (Figura1), com grande quantidade de treponemas. Ocorrendo mais freqüentemente nas primeiras semanas de vida, o diagnóstico diferencial se faz com a rinite viral, a qual é rara no RN.17
Figura 01
O comprometimento da laringe no RN sifilítico é responsável pelo choro quase inaudível (conhecido como “miado de gato”) desta criança e é característico da SCR.17
As lesões ósseas na SCR podem ser as primeiras ou únicas evidências da infecção sifilítica. Estima-se que estas lesões estejam presentes numa proporção de 75 a 100% dos casos não tratados.14
A periostite, a osteocondrite, em especial a osteocondrite epifisária de Wegner e a osteomielite definem a SCR, caracterizando-se estas lesões por serem poliostóticas e simétricas, afetando principalmente os ossos longos na seguinte ordem decrescente de freqüência: fêmur, tíbia, úmero, fíbula, rádio e ulna.
Em número mais restrito, são também afetados os pequenos ossos das mãos e dos arcos intercostais. Em raros casos, pode persistir a osteomielite em uma ou mais falanges, caracterizando a dactilíte sifilítica.17
O que se observa com maior freqüência é o predomíno de lesões mistas, representadas pela distrofia metafisária (osteocondrite) e pela distrofia perióstica.17
A imagem da “taça invertida” dos ossos largos, devido ao alargamento metafisário no terço distal do fêmur e no terço proximal da tíbia, a imagem em “casca de cebola”, devida à periostite e a osteocondrite de Wegner, são decisivas no diagnóstico radiológico de SCR.14 (Figura2)
Fig 02
O treponema, ao proliferar na cartilagem subepifisária, principalmente da tíbia e dos ossos dos membros superiores, inibe o processo natural de ossificação, formando granulomas inflamatórios que ocasionam a epifiseólise, levando a transtornos motores, caracterizando a pseudo paralisia de Parrot, o que explica o choro contínuo ao manuseio da criança.17
A osteoperiostite do frontal e dos parietais ocasiona uma hipertrofia disforme desses ossos, dando origem à fronte olímpica. Por outro lado, a condrite pode ocasionar necrose intensa, que se traduz por fusão do nariz, sobretudo no limite dos ossos nasais e cartilagens, originado o nariz em sela.51
Estas alterações craniais, juntamente com o nariz em sela e a presença de gânglios epitrocleares, formam a tríade de Hochsinger, que tem igual importância diagnóstica e freqüência semelhante, na SCR, à tríade de Hutchinson, na sífilis congênita tardia.51
O sinal de Wimberg, de importância no diagnóstico radiológico da SCR, representa a destruição das metáfises proximais e internas da tíbia, não sendo, no entanto, sinal patognomônico da doença.17
4.1.3. Manifestações Viscerais
No pulmão, a pneumonia alba constitui a manifestação mais precoce da SCR, sendo em geral incompatível com a vida.17
Têm sido descritos, ainda, casos de SCR que apresentam pneumopatias por
Pneumocystis carinii, sem deficênciência imunitária.17
No fígado destaca-se o aumento de tamanho e de consistência, sendo freqüente o aparecimento de hepatite e icterícia, geralmente à custa de bilirrubina direta. O comprometimento do fígado na SCR pode evoluir para cirrose, sendo a primeira descrição a respeito feita por Gubler, em1849.41
No baço pode haver esplenomegalia, podendo atingir grandes dimensões e estar associada à hepatomegalia.
No rim, a associação de nefropatia com sífilis congênita foi descrita, pela primeira vez, em 1871.41
A criança com SCR e comprometimento renal pode apresentar edemas periorbital, sacral, escrotal e podal. Os achados laboratoriais mais significativos são hematúria e albuminúria.17
Nefrite aguda e sindrome nefrótica podem ocorrer e fazem parte de um mesmo processo causado pela doença. Através da microscopia eletrônica de imunofluorescência, pode-se observar a presença de material antigênico proveniente do treponema, ao longo da membrana basal, resultante de depósito de imunocomplexo.17
4.1.4. Manifestações no Sistema Nervoso Central (SNC)
O SNC pode ser acometido precocemente e a criança apresentar meningoencefalite, caracterizada por convulsões, abaulamento das fontanelas, irritabilidade e, mais raramente, hidrocefalia. Lembrar que a forma de acometimento neurológico mais freqüente é a neurossífilis assintomática, que ocorre em cerca de 60% dos casos.17
As alterações sifilíticas dos olhos são mais comuns na sífilis congênita que na sífilis adquirida, observando-se irite, iridociclite e retinocoroidite.17
Nos ouvidos as lesões da SCR ocorrem ao nível do ouvido interno, com atrofia do órgão de Corti e degeneração das fibras do nervo coclear. Observa-se, ainda, distensão da membrana de Reissner devido ao hidrópio endolinfático (aumento de pressão da endolinfa), levando à perda da audição do tipo neurossensorial.17
4.1.5. Manifestações Hematológicas
A anemia, comum na SCR, é atribuída a hemólise, alterações da hematopoiese, hiperesplenismo e deficiência nutricional.33
Além da anemia, podem ser observadas petéquias, púrpuras, trombocitopenia e, como complicação dos casos septicêmicos fulminantes, diáteses hemorrágicas e
A SCR tem como diagnósticos diferenciais: a rubéola, a toxoplasmose, a doença de Chagas, a citomegalovirose, a incompatibilidade sanguínea, a infecção congênita pelo vírus do herpes simples e eventualmente a malária congênita.
O diagnóstico diferencial destas entidades é feito com base nas características epidemiológicas, clínicas e laboratoriais. Assim, a criança portadora de rubéola (Figura3, Figura4), pode apresentar catarata, glaucoma, cardiopatia, surdez, microcefalia, hidrocefalia e lesões ósseas, sendo necessária a realização de sorologia, cultura e radiografia e/ou tomografia.
Fig 03 Fig 04
Na toxoplasmose (Figura5) os achados clínicos mais importantes são: a microcefalia, as convulsões e a hidrocefalia, havendo necessidade de se realizar a sorologia, a antigenemia, o PCR e a tomografia.
Fig 05
Na doença de Chagas (Figura6), pode ocorrer prematuridade, hepatomegalia e edema. A pesquisa direta positiva do T. cruzi estabelece o diagnóstico de certeza.
Fig 06
Na infecção pelo vírus do herpes simples, podem-se observar vesículas agrupadas no tronco, na face e nos membros, além de microcefalia. Os exames propostos são: pesquisa de inclusão viral (células de Tzanck) e cultura do líquido das vesículas.
4.2. Sífilis Congênita Tardia
As manifestações da sífilis congênita tardia (SCT) são semelhantes às da sífilis adquirida, como sifílides nodulares, gomas e periostites. As alterações podem surgir a partir do segundo ano de vida. Existem, porém, algumas lesões que são características e de grande importância, surgindo na criança após os seis anos de idade.17
Tríade de Hutchinson
4.2.1. Queratite IntersticialA mais comum e a mais séria das lesões tardias. Frequentemente surge na idade escolar. Há pequenas manchas ou uma mácula difusa na córnea. A visão é precocemente afetada e o paciente sofre de fotofobia e dor.51
A doença inicia-se por um olho, mas ambos podem ser comprometidos. Observam-se iridociclites e coroidorretinites. A preObservam-sença de atrofia óptica em jovem sugere SCT.51
4.2.2. Surdez do Oitavo Par
Também conhecida como neurolabirintite, é uma alteração característica, porém rara. Inicialmente, há perda da audição para altas freqüências e, gradativamente, evolui para a surdez total. A doença é geralmente bilateral.51
4.2.3. Dentes
Hutchinson
Um dos estigmas mais comuns e característicos da SCT é representado pela deformidade dos dentes incisivos, conhecidos como dentes de Hutchinson (Figura7), e são devidos à deficiência de implantação dos dentes definitivos associada às anomalias do
Fig 07 Dentes de Hutchinson
Os incisivos centrais superiores, os mais atingidos, apresentam aspecto de “chave de fenda”, com entalhe semilunar causado pelo defeito no esmalte do dente. Estes incisivos estão dispostos irregularmente, havendo um grande espaço entre eles.
A queratite intersticial, a surdez do oitavo par e os dentes de Hutchinson constituem a tríade de Hutchinson, característica da SCT.51
Outra característica dentária, porém menos freqüente, aparece nos molares, cujas cúspides têm aspectos de “anões”, e são chamados “molares em amora”, ou molares de Moon.51
4.2.4. Ossos
Pode-se observar o aparecimento de gomas nos ossos do palato e do vômer, levando a ulceração e perfuração do septo nasal e do palato.51
Na tíbia, podem ocorrer periostite, exostose e eburnização, dando-lhe o aspecto conhecido como “lâmina de sabre”. Outros ossos também podem apresentar estas alterações, como a clavícula, a fíbula e o rádio.51
Deformidades como palato em ogiva e atrofia do maxilar superior podem conferir à mandíbula o aspecto de “maxila de Bulldog”.51
Conhecidas como “juntas de Clutton”, trata-se de uma sinovite que afeta os joelhos bilateralmente, ocorrendo freqüentemente na puberdade. Ao exame radiológico, observa-se um aumento do espaço articular, porém sem alterações ósseas.51
Dentre os estigmas da sífilis congênita estão os dentes de Hutchinson, o palato em ogiva, a tíbia em lâmina de sabre, o nariz em sela, a fronte olímpica, as rágades periorificiais e os nódulos de Parrot no crânio.51
O comprometimento cardiovascular na SCT é muito raro, e as alterações cerebroespinhais são representadas pela tabe juvenil e pela paralisia geral progressiva.51
As manifestações clínicas bem características da SCT dificilmente são confundidas com as de outras patologias.7
A detecção da sífilis congênita deve ser vista como um “evento marcador”, cuja importância transcende a sua ocorrência, ou seja, cada caso representa uma falha tanto de programas de controle de Infecções Sexualmente Transmissíveis (ISTs) para a população em geral, quanto do sistema de atenção ao pré-natal.7
5.1. Sífilis Fetal
Em centros de pesquisa avançada e em algumas universidades, é possível diagnosticar-se a sífilis fetal, a partir de exames realizados na grávida com sífilis:
5.1.1 Amniocentese: obtenção do líquido amniótico para: 5.1.1.1. Pesquisa de Treponema pallidum;
5.1.1.2. Inoculação em testículo de coelho; 5.1.1.3. PCR (Polymerase Chain Reaction) 5.1.1.4. Antígenos recombinants
5.1.2. Funipunctura: coleta de sangue venoso do feto para a detecção de anormalidades. As mais freqüentes são: anemia, leucopenia, alterações das enzimas hepáticas (GGT) e trombocitopenia.
5.1.3. Ultrassonografia: investiga-se as seguintes alterações: placentomegalia, ascite com aumento do diâmetro abdominal, hidropsia e hepatoesplenomegalia, além de aumento do diâmetro biparietal.
O novo critério para a definição de casos, adotado pelo CDC e proposto pela Coordenação Nacional de DST/Aids, em 1992, com modificações realizadas em 1999 e que fazem parte da Revisão das Recomendações do Manual de Vigilância de Sífilis Congênita (Programa Estadual DST/Aids - 2000), procura abranger não só os casos confirmados, mas também, os possíveis casos de SC.
Com base no quadro clínico, no resultado do teste sorológico e na história de tratamento das mães, permite a classificação e o tratamento de todos os neonatos antes que tenham alta hospitalar eliminando, assim, problemas de acompanhamento para notificação e tratamento.9
Além disso, os natimortos de mães com sífilis não tratada com mais de 22 semanas de idade gestacional e peso maior que 500 gramas passaram a ser classificados com SC para fins de vigilância epidemiológica.9
As definições a serem consideradas são :
5.2. Caso Confirmado
Toda criança com evidência laboratorial do Treponema pallidum em material colhido de lesões, placenta, cordão umbilical ou necrópsia, em exame realizado através de técnicas
5.3. Caso Presumível
5.3.1. Toda criança cuja mãe teve sífilis não tratada ou inadequadamente tratada, independente da presença de sinais, sintomas e resultados laboratoriais ou;
5.3.2. Toda criança que apresentar teste não treponêmico (VDRL ou RPR) positivo para sífilis e uma das seguintes condições:
5.3.2.1. Evidência de sintomatologia sugestiva de sífilis congênita ao exame físico; 5.3.2.2. Evidência de sífilis congênita ao RX;
5.3.2.3. Evidência de alterações do LCR: teste para anticorpos, contagem de linfócitos e dosagem de proteínas;
5.3.2.4. Título de anticorpos não treponêmicos do RN maior ou igual a quatro vezes o título materno, na ocasião do parto;
5.3.2.5. Evidência de elevação de títulos de anticorpos não treponêmicos em relação aos títulos anteriores;
5.3.2.6. Positividade para anticorpo da classe IgM contra Treponema pallidum ou;
5.3.3. Toda criança com teste não treponêmico positivo após seis meses de idade, exceto em situação de seguimento pós-terapêutico e de sífilis adquirida ou;
5.3.4. Todo caso de morte fetal ocorrido após 22 semanas de gestação ou com peso maior que 500 gramas, cuja mãe é portadora de sífilis não tratada ou tratada inadequadamente, o qual será definido como Natimorto Sifilítico.7
5.4. Diagnóstico Sorológico
5.4.1. Exames Não Treponêmicos (de triagem): Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) e Rapid Plasma Reagin (RPR).
O teste RPR apresenta algumas vantagens em relação ao VDRL, quanto à operacionalização: não há necessidade de diluição do antígeno, pois a suspensão já está pronta para uso; os cartões fazem parte do “kit” de reagentes e são descartáveis e não há necessidade de inativar as amostras de soro/plasma.
A desvantagem do RPR é de não poder ser utilizado na análise de amostra de LCR. Além disso, apesar do preço de ambos os reagentes ser relativamente baixo, o custo do teste RPR é várias vezes maior que o do VDRL (Soropre).
Se os testes de triagem forem reagentes devemos, além de uma ampla investigação sobre antecedentes pessoais de DST, preferências sexuais, número de parceiros, gestações anteriores, história de abortos e de um criterioso exame clínico e ginecológico, realizar:
5.4.2. Testes Treponêmicos: Fluorescent Treponemal Antibody Absorption Test (FTA-Abs),
Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) e Treponema pallidum Haemaglutination
(TPHA), que são testes confirmatórios para a sífilis. Além disso, deve-se aconselhar e solicitar a autorização para a realização do exame anti-HIV e hepatites B e C.
Constatada a sífilis na gestante, através da história epidemiológica, exames clínico e laboratoriais, deve-se tratá-la adequadamente com um esquema terapêutico que lhe proteja o SNC e principalmente o concepto.
Dependendo das condições do local onde está sendo realizado o pré-natal, a gestante poderá realizar os exames já citados anteriormente (amniocentese, funipunctura e ultrassonagrafia), com a finalidade de se constatar ou não a sífilis fetal.
Uma outra situação possível ocorre quando a gestante é examinada, tanto clínica como laboratorialmente, no momento do parto. Havendo ou não evidências clínicas da sífilis adquirida recente, deve-se fazer o VDRL ou RPR para triagem da enfermidade. Se estas reações forem reagentes, tem-se um caso presumível de SC. Portanto, um minucioso exame clínico e neurológico do RN deverá ser complementado pelos exames laboratoriais, incluindo-se as reações imunológicas não treponêmicas (VDRL ou RPR), no sangue e no LCR (lembrar que não se utiliza o RPR para análise de LCR) e as reações treponêmicas (FTA-Abs, ELISA e TPHA) no sangue e no LCR.
O diagnóstico específico da sífilis baseia-se na pesquisa direta do Treponema
pallidum, através de microscopia de campo escuro, que poderá ser realizada em material de
lesões de pele, mucosas (fossas nasais), coto umbilical e líquido amniótico. O encontro do microrganismo estabelece o diagnóstico de certeza, porém um resultado negativo não afasta o diagnóstico.17
Os testes sorológicos constituem o principal meio de diagnóstico laboratorial e se baseiam na demonstração de anticorpos específicos. Dentre os testes não treponêmicos, que utilizam antígenos não específicos, o VDRL é o teste sorológico mais utilizado no Brasil. Embora inespecífica, esta reação é prática, eficiente e tem boa reprodutibilidade.
É necessário sempre associar ao VDRL ou RPR, os testes treponêmicos, que são mais sensíveis e específicos, apesar de tecnicamente mais difíceis e dispendiosos. O FTA-Abs, a técnica de microhemaglutinção (mHATp) e o teste ELISA detectam as imunoglobulinas da classe IgM e IgG, sendo realizados no sangue e no LCR.
A presença do anticorpo IgM na criança confirma a infecção congênita, pois o IgM materno não ultrapassa a barreira transplacentária. Entretanto, a ausência de IgM na criança não exclui a infecção, uma vez que a criança contaminada nos últimos três meses da gestação podem produzir IgM três a cinco semanas após o parto.50
Há um consenso quanto à interpretação do teste de Western Blot, onde a presença de anticorpos contra as frações de 15, 17 e 47 kDa do Treponema pallidum, cepa Nichols, estabelece o diagnóstico de sífilis, proporcionando melhor definição no imunodiagnóstico das sífilis congênita e adquirida.59
Sato, em 1998, utilizando técnicas de biologia molecular, desenvolveu um trabalho com antígenos recombinates do Treponema pallidum, porém, embora esta técnica auxilie sobremaneira o diagnóstico de sífilis congênita, não está disponível em nosso meio, além de
Além dos testes imunológicos citados, realizados no sangue e no LCR, para o diagnóstico da sífilis congênita recente é importante a realização de:
• Hemograma completo com contagem de plaquetas: para se observar a presença de anemia, leucopenia e/ou plaquetopenia;
• Raio X de ossos longos: com especial atenção à radiografia ântero-posterior e de perfil, objetivando-se a visualização de lesões específicas da tíbia e do fêmur;
• Exame do LCR: com a finalidade de se constatar o aumento da celularidade (com predominância de células linforreticulomonocitárias, em geral, acima de 200 células/mm3.); aumento de proteínas; aumento da fração gama na eletroforese de proteínas e a reatividade dos exames imunológicos (VDRL, FTA-Abs, ELISA e TPHA).
6. Diagnóstico Diferencial de Sífilis Congênita
A forma clínica com predominância de manifestações viscerais e gerais pode ser confundida com outras infecções congênitas como: a toxoplasmose (na sua forma generalizada ou mista); a doença de Chagas; a doença de inclusão citomegálica; a rubéola; a infecção congênita pelo vírus do herpes simples e eventualmente a malária congênita. No entanto, a presença de lesões cutâneo-mucosas e ósseas irão auxiliar, sobremaneira, na diferenciação clínica da SC e das patologias anteriormente referidas.
Na sífilis congênita tardia (crianças maiores de dois anos de idade), a presença de manifestações clínicas é bastante característica e dificilmente confundida com outras patologias.7
Assim sendo, se houver dúvidas diagnósticas entre a SCR e outras entidades citadas, deve-se indicar a realização dos exames específicos de cada enfermidade, já referidos anteriormente.
7. Tratamento
7.1. Crianças com SCR e com alterações do LCR: penicilina G cristalina aquosa 50.000 UI/kg de peso, IM ou IV, divididas em duas doses diárias, durante, no mínimo, dez dias OU penicilina G procaína 50.000 UI/kg de peso/dia, IM, durante dez dias.
7.2. Crianças com SCR e sem alterações do LCR: penicilina benzatina 50.000 UI/kg de peso, IM, dose única.9
7.3. Regime de tratamento recomendado pelo CDC: penicilina cristalina 100.000-1500.000 UI/Kg/dia, administradas como doses de 50.000 UI/Kg/dose, IV, a cada 12 horas durante os primeiros 07 dias de vida e, após, a cada 8 horas, por 10 dias OU penicilina procaína 50.000 UI/Kg/dose, IM, dose única diária, por 10 dias OU penicilina benzatina 50.000 UI/Kg/dose, IM, dose única.93
7.4. Crianças com SCT: o tratamento é semelhante ao da sífilis neonatal. No entanto, na ausência de neurossífilis, utiliza-se a penicilina benzatina, na dose de 50.000 UI/kg de peso, IM, semanalmente, durante três semanas consecutivas.
Nos casos com comprometimento auditivo ou ocular, podem ser utilizados corticosteróides.17
8. Seguimento
Do ponto de vista epidemiológico, é necessário o conhecimento dos familiares e demais elementos que convivem com a criança doente, a fim de serem realizados os exames clínicos e laboratoriais específicos.
Além do acompanhamento clínico de rotina para avaliar o crescimento e o desenvolvimento, as crianças portadoras de SC devem se submeter a:
• VDRL sérico com 1, 3, 6, 12, 18 e 24 meses de vida;
• Exame de LCR, incluindo exames imunológicos a cada seis meses (6 e 12 meses de idade), até o fim do segundo ano de vida nos casos de neurossífilis ou nos casos que apresentam alterações neurológicas durante o seguimento;
• Acompanhamento neurológico (interconsulta com neuropediatria), pelo menos aos 6 e 12 meses de vida;
• Acompanhamento audiológico, pelo menos aos 6 e aos 24 meses de idade;
• Exame oftalmológico, incluindo fundoscopia, pelo menos uma vez durante o primeiro ano de vida e no fim do segundo ano de idade.7
9. Evolução
O prognóstico do RN com sífilis congênita é, em geral, bom, com exceção daqueles pacientes com a forma septicêmica maciça e/ou acometimento do SNC.
Apesar de a penicilina curar a doença, os estigmas da SC podem permanecer, sendo a sua evolução relacionada ao grupo de acometimento prévio.51
10. Prevenção
Sendo o Treponema pallidum transmitido por contato pessoal, medidas preventivas devem ser tomadas em gestantes e também naquelas crianças com lesões cutâneo-mucosas na fase aguda. Exceto pela presença destas lesões, o RN com SCR não é infectante por contato, não sendo necessário o isolamento. Com o início da terapêutica na criança, a transmissão do microrganismo é virtualmente inexistente após nove horas, através das lesões da pele.17
As principais estratégias para o controle da sífilis congênitas são: • Oferecer um pré-natal precoce e com qualidade;
• Oferecer VDRL na primeira consulta, no segundo e terceiro trimestres da gestação e no momento do parto;
• Oferecer um tratamento adequado à gestante, ao parceiro e à criança; • Informar sobre prevenção e controle.
BIBLIOGRAFIA
1. Alderete JF, Peterson KM, Baseman JB. Affinities of Treponema pallidum for human lactoferrin and trasnferrin. Genitourin Med. 1998; 64:359-63.
2. Baker-Zander AS, Shafer JM, Lukhart AS. VDRL antibodies enhance phagocytosis of
Treponema pallidum by macrophages. J Infect Dis. 1993; 167:1100-5.
3. Bazzo ML. Avaliação do uso do teste treponêmico imunoenzimático competitivo na triagem sorológica da sífilis em 23.531 soros de uma população de baixa prevalência. [dissertação mestrado]. Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. São Paulo; 1999.
4. Benenson AS. Manual para el control de las enfermidades transmissibles, 16th ed. Washington: OPS; 1997. p. 416-421.
5. Bergey’s manual of systematic bacteriology, 9th ed. Baltimore: Willians & Wilkins; 1985. p. 1:51.
6. Berry CD, Hooton TM, Collier AC, Lukehart AS. Neurologic relapse after benzathine penicillin therapy for secondary syphilis in a patient with HIV infection. N Engl J Med. 1987; 316:1589-91.
7. Boletim Epidemiológico. Programa DST/Aids da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo; 1998. p. 1-3.
8. Carol AH, Benirichke K. Fetal syphilis in the first trimest. Am J Obstet. 1976; 1:705-11.
9. Guidelines for Treatment of Sexually Trasmitted Diseases. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Morb Mort Wkly Rep. 1997; 47:28-49.
10. Cohen MS. Sexually transmitted diseases enhance HIV transmission: no longer a hypothesis. Lancet. 1998; 351(suppl III):5-7.
11. Cox DL, Chang P, McDowall AW, Radolf JD. The outer membrane, not a coat of host protein, limits antigenicity of virulent T. pallidum. Infect Immun. 1992; 60(3):1076-83. 12. Desmons F. Étiologie et épidémiologie de la syphilis congenitale: aspects actuels.
Lille Med. 1979; 24:220-4.
13. Diniz EMA. Sífilis congênita. In: Doenças Infecciosas com Manifestações Dermatológicas, 1a ed. São Paulo: Medsi Editora Médica e Científica; 1994. p. 511-22.
14. Duarte G. Sífilis congênita. In: Doenças Sexualmente Transmissíveis, 1a ed. São Paulo: Editora Atheneu; 1999. p. 23-30.
15. Egglestone S. Laboratory diagnosis of treponemal infection. Oficina de trabalho Britânica-Brasileira para garantia da qualidade dos testes laboratoriais de DST/Aids. Brasília, DF; 1997.
16. Fagundes LJ. Sífilis adquirida recente. [tese doutorado]. Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo; 1992.
17. Fagundes LJ. Sífilis congênita. In: Doenças Infecciosas com Manifestações Dermatológicas, 1a ed. São Paulo: Medsi Editora Médica; 1994. p.511-22.
18. Farshy CE, Hunter EF, Larsen AS, Cerny EH. Double-conjugate enzyme-linked immunosorbent assay for immunoglobulin G and M against Treponema pallidum. J Clin Microbiol. 1989; 20(6):1109-13.
19. Fiumara NJ. Reinfection primary, secondary, and latent syphilis: the sorologic response after treatment. Sex Trans Dis. 1980; 7(3):111-15.
20. Fiumara NJ. Congenital syphilis in Massachussets. N Engl J Med. 1951; 25:634-40. 21. Fraser CM, Norris SJ, Weinstock GM et al. Complete genome sequence of
Treponema pallidum Spirochete. Science. 1998; 281:375-388.
22. Gerbase AC, Rowley JT, Mertens TE. Global epidemiology of sexually trasmitted diseases. Lancet. 1998; 351(suppl III):2-4.
23. Guinan ME, Thomas PA, Pinsky PF. Heterosexual and homosexual patients with the acquired immunodeficiency syndrome: a comparrison of surveillance, interview, and laboratory data. Ann Intern Med. 1984; 100:213-8.
24. Hook III EW. AIDS comentary. J Infect Dis. 1989; 160:530-4.
25. Hollier LM, Harstad W, Sanchez PJ, et al. Fetal syphilis: clinical and laboratory characteristics. Obstet Gynecol. 2001; 97(6):947-953.
26. Housshmand H, Escobar MR, Kopf SW. Neurosyphilis: a study of 214 patients. J Am Ass. 1972; 219:726-729.
27. Hurwitz S. Clinical pediatric dermatology. In: A textbook of skin disorders of childhood and adolescence. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1993. p.28-32.
28. Jawetz E, Melnick LP, Adelberg AE. Microbiologia médica. 13a ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan; 1980.
29. Johns DR, Tierney M, Felsenstein D. Alterations in the natural history of neurosyphilis by concurrent infection with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med. 1987; 316:1569-72.
30. Katz DA, Berger JR, Duncan RC. Neurosyphilis: a comparative study of the effects of the infection with human immunodeficiency virus. Arch Neurol. 1993; 50:243-249. 31. Kirchner JT. Syphilis - an STD on the increase. Am Fam Phys. 1991; 44(3):843-54. 32. Larsen AS, Pope V, Johnson RE et al. A manual of tests for syphilis. Washington:
APHA American Public Health Association; 1998.
33. Lascari DA, Diamond J, Nolan EB. Anemia as the only presenting manifestation of congenital syphilis. Clin Pediat. 1976; 15:90-1.
34. Leavell HR, Clark EG. Medicina Preventiva. 1a ed. São Paulo: Graw-Hill do Brasil; 1976. p. 24-35.
35. Löwy G, Meilman I, Serapião CJ et al. Sífilis congênita precoce. An Bras Dermatol. 1977; 52:257-86.
36. Luger AFH. Serological diagnosis of syphilis. In: Immunological diagnosis of sexually transmitted diseases. 1th ed. New York: Marcel Dekker; 1988. p.249-74.
37. Lukehart AS, Shaffer JM, Baker-Zander AS. A subpopulation of T. pallidum is resistent to phagocytosis: possible mechanism of persistence. J Infect Dis. 1992; 166:1449-53.
38. Magnusson HJ, Thomas EW, Olansky S et al. Inoculation syphilis in human volunteers. Medicine. 1956; 35:38.
39. Marchito KS, Kindt TJ, Norgard MV. Monoclonal antibodies directed against major histocompatibility complex antigens bind to the surface of T. pallidum isolated from infected rabbits or humans. Cell Immunol. 1986; 101:633-42.
40. Marques F. Venereal syphilis. In: Clinical Tropical Dermatology, 1st ed Philadelphia: J.B.Lippincott; 1975. p. 317-28.
41. Mascola L, Pelosi R, Alexander EC. Inadequate treatment of syphilis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1984; 150:945-7.
42. Merrit HH, Adams RD, Solomon HC. Neurosyphilis. New York: Oxford; 1946.
43. Meyer MP, Eddy T, Baughn RE. Analysis of western blotting (immunoblotting) technique in diagnosis of congenital syphilis. J Clin Microbiol. 1994; 32(3):629-33. 44. Morse AS, Moreland AA, Holmes KH. Sífilis. In: Atlas de doenças sexualmente
transmissíveis, 2a ed. São Paulo: Editora Artes Médicas; 1997. p. 22-63.
45. Morton RS. The Treponematoses. In: Textbook of Dermatology. 5th ed. London: Blackwell Scientific Publications; 1986. p. 1085-1115.
46. Nitrini R, Souza MC. Neurossífilis. In: Doenças sexualmente transmissíveis, 1a ed. São Paulo: Editora Atheneu; 1999. p. 31-46.
47. Noordhoek GT, Wolters EC, Jowge ME et al. Detection by polymerase chain reaction of T. pallidum DNA in cerebrospinal fluid from neurosyphilis patients before and after antibiotic treatment. J Clin Microbiol. 1991; 29:1976-84.
48. Paria CS. Cell-mediated immunity during syphilis. Br J Vener Dis. 1980; 54:144-50. 49. Penn CW, Rhodes JG. Surface-associated antigens of T. pallidum concealed by a
inert outer layer. Immunol. 1982; 46:9-16.
50. Peterson K, Baseman JB, Alderete JF. Molecular cloning of T. pallidum outer envelope fibronectin binding proteins, P1 and P2. Genitourin Med. 1987; 63:355-60. 51. Prieto JG. Treponematoses y enfermidades venereas. 1a ed. Barcelona: Editorial
Científica Médica; 1955.
52. Radolf JD, Lernhardt EB, Fehniger TE et al. Serodiagnosis of syphilis by enzyme-linked immunosorbent assay with purified recombinant T. pallidum antigen 4 D. J Infect Dis. 1986; 153(6):1023-7.
53. Riley BS, Cox DL. Cultivation of cottontail rabbit epidermal (Sf1Ep) cells on microcarrier beads and their use for suspension cultivation of T. pallidum sbsp.
54. Rivitti EA. Sífilis adquirida. In: Doenças infecciosas com manifestações dermatológicas, 1a ed. São Paulo: Medsi Editora Médica e Científica; 1994. p. 499-511.
55. Rivitti EA. Sífilis adquirida. In: Doenças Sexualmente Transmissíveis, 1a ed. São Paulo: Editora Atheneu; 1999. p. 09-22.
56. Salinas AAM, Cantu RM, Contreras GR. Sífilis congênita: diagnóstico radiológico intrauterino. Bol Med Hosp Infant. 1980; 37:107-115 .
57. Sánchez PJ. Laboratory tests for congenital syphilis. Pediatr Infect Dis J. 1998; 17(1):70-1.
58. Sato NS. Pesquisa, padronização e avaliação da reação de VDRL-ELISA na triagem da sífilis. [dissertação mestrado]. Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. São Paulo; 1994.
59. Sato NS. Clonagem, expressão e caracterização de antígenos recombinantes do T.
pallidum com potencial imunodiagnóstico. [tese doutorado]. Faculdade de Ciências
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. São Paulo; 1999.
60. Schouls LM. Molecular biology of Treponema pallidum. In: Molecular and cell biology of sexually transmitted diseases. London: Chapman and Hall; 1992. p. 85-130. 61. Sellati TJ, Wilkinson DA, Sheffield JS et al. Virulent Treponema pallidum, lipoprotein,
and synthetic lipopeptides induce CCR5 on human monocytes and enhance their susceptibility to infection by human immunodeficiency virus type1. J Infect Dis. 2000; 181:283-93.
62. Singh AE, Romanowsky B. Syphilis: review with emphasis on clinical, epidemiologic, and some biologic features. Clin Microbiol Rev. 1999; 12(2):187-209.
63. Steiner G. Modified silver stain for micro-organism in tissue. Am J Clin Pathol. 1950; 20:489-90.
64. Talwar S, Tutakne MA, Tiwari VD. VDRL titers in early syphilis before and after treatment. Genitourin Med. 1992; 68(2):120-2.
65. Tomai MA, Elmquist BJ, Narmka SM et al. Macrophage mediated suppression of con A-induced IL-2 production in spleen cells from syphilitic rabbits. J Immunol. 1989; 146:309-14.
66. Wistreich AG, Lechtman DM. Microbiologia das doenças humanas. 2a ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan; 1980. p. 539-49.
67. Ministério da Saúde. Manual de controle das doenças sexualmente transmissíveis (DST). Série Manuais no 68. 4ª ed. Brasília; 2006.
68. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Together we can: The national plan to eliminate syphilis from the United States. [base de dados na internet]. Acesso em 04/04/2010. Disponível em: http://www.cdc.gov/stopsyphilis/SEEPlan2006.pdf
69. Signorini DJHP, Monteiro MCM, Sá CAM et al. Prevalência da co-infecção HIV-sífilis em um hospital universitário da cidade do Rio de Janeiro no ano de 2005. Rev Soc Med Trop. 2007; 40(3):282-5.
70. Rutowitsch MS. Sífilis maligna precoce. An Bras Dermatol. 1980; 55:147-150.
71. Fisher DA, Chang LW, Tuffanelli DL. Lues maligna: presentation of a case and a review of the literature. Arch Dermatol. 1969; 99:70-73.
72. Lejman K, Starzycki Z. Syphilis maligna praecox: a case report. Br J Vener Dis. 1972; 48:194-199.
73. Witkowski JA, Parish LC. The great imitator: malignant syphilis with hepatitis. Clinics in Dermatology. 2002; 20:156-163.
74. Rosenheim M, Brucker G, Leibowitch M, Niel G, Bournerias I, Duflo B, Gentilini M. Syphilis maligne chez un malade porteur d'anticorps anti-VIH. La Presse Médicale. 1987; 16:777.
75. Armignacco O, Antonucci G, Croce GF, Grillo LR, Valenzano L. Lue ed infezione da HIV: considerazioni su un caso di sifilide maligna. Recenti Progressi in Medicina. 1988; 79:132-134.
76. Schröter R, Näher H, Petzoldt D. Hautmanifestationen der syphilis maligna bei HIV-infektion. Klinische Beobachtungen an drei Fällen. Der Hautarzt. 1988; 39:463-466. 77. Shulkin D, Tripoli L, Abell E. Lues maligna in a patient with human immunodeficiency
virus infection. Am J Med. 1988; 85:425-427.
78. Sands M, Markus A. Lues maligna, or ulceronodular syphilis, in a man infected with human immunodeficiency virus: case report and review. Clin Infect Dis. 1995; 20:387-390.
79. Caumes E, Janier M, Janssen F, Feyeux C, Vignon-Pennamen MD, Morel P. Syphilis acquise au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine. Six cas. La Presse Médicale. 1990; 19:369-371.
80. Don PC, Rubinstein R, Christie S. Malignant syphilis (lues maligna) and concurrent infection with HIV. Int J Dermatol. 1995; 34:403-407.
81. Schöfer H, Imhof M, Thoma-Greber E, Brockmeyer NH, Hartmann M, Gerken G, Pees HW, Rasokat H, Hartmann H, Sadri I, Emminger C, Stellbrink HJ, Baumgarten R, Plettenberg A. The German Aids Study Group (GASG). Active syphilis in HIV infection: a multicentre retrospective survey. Genitourin Med. 1996; 72:176-181. 82. Kumar B, Gupta S, Muralidhar S. Mucocutaneous manifestations of secondary
syphilis in North Indian patients: a changing scenario? J Dermatol. 2001; 28:137-144. 83. Bahmer FA, Anton-Lamprecht L. Ultrastructural features of malignant syphilis and
demonstration of Treponema pallidum. Int J Dermatol. 1983; 22:165-170.
84. Kumar B, Muralidhar S, Das A. Malignant syphilis: an immunological puzzle. Int J STD & AIDS. 1998; 9:114-116.
85. Tosca A, Stavropoulos PG, Hatziolou E, Arvanitis A, Stavrianeas N, Hatzivassiliou M, Stratigos JD. Malignant syphilis in HIV-infected patients. Int J Dermatol. 1990; 29:575-578.
86. McBroom RL, Styles AR, Chiu MJ, Clegg C, Cockerell C, Radolf JD. Secondary syphilis in persons infected with and not infected with HIV-1: a comparative immunohistologic study. Am J Dermatopathol. 1999; 21:432-441.
87. Belda Jr W, Dias MC, Zolli CA, Santos Jr MFQ, Siqueira LFG. Sífilis maligna precoce: a propósito de um caso. An Bras Dermatol. 1990; 65:147-150.
88. Passoni LF, de Menezes JA, Ribeiro SR, Sampaio EC. Lues maligna in an HIV-infected patient. Rev Soc Bras Med Trop. 2005 Mar-Apr; 38(2):181-4. Epub 2005 Mar 30.
89. Pound MW, May DB. Proposed mechanisms and preventative options of Jarisch-Herxheimer reactions. J Clin Pharm Ther. 2005 Jun; 30(3):291-5. Review.
90. Fathilah J, Choo MM. The Jarisch-Herxheimer reaction in ocular syphilis. Med J Malaysia. 2003 Aug; 58(3):437-9.
91. Tattevin P, Jauréguiberry S, Michelet C. Meningitis as a possible feature of the Jarisch-Herxheimer reaction in leptospirosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003 Jul; 22(7):449. Epub 2003 Jun 24.
92. Webster G, Schiffman JD, Dosanjh AS, Amieva MR, Gans HA, Sectish TC. Jarisch-Herxheimer reaction associated with ciprofloxacin administration for tick-borne relapsing fever. Pediatr Infect Dis J. 2002 Jun; 21(6):571-3.
93. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) – Department of Health and Human Services. Trends in Reportable Sexually Transmitted Diseases in the United States. [base de dados na internet]. Sexually Transmitted Diseases Division. 2006. Acesso em 04/04/2010. Disponível em http://www.cdc.gov/std/syphilis/
94. Rotta O. Diagnóstico sorológico da sífilis. An Bras Dermatol. 2005; 80(3):299-302. 95. Sato NS, de Melo CS, Zerbini LC, Silveira EP, Fagundes LJ, Ueda M. Assessment of
the rapid test based on an immunochromatography technique for detecting
anti-Treponema pallidum antibodies. Rev Inst Med Trop SP. 2003; 45:319-22.
