Realização: Apoio:
SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA
FEDERAÇÃO BRASILEIRA DE GASTROENTEROLOGIA
Editorial
A Sociedade Brasileira de Hepatologia tem como um de
seus objetivos primordiais a promoção de Educação Médica
Continuada de elevada qualidade científica. Neste projeto
ela se propõe a fazê-lo através de discussão de casos
clínicos, entrevistas e revisões de atualização sobre temas
fundamentais em Hepatologia, abordados por renomados
especialistas da área.
A Zambon participa desta iniciativa, levando à classe
médica a melhor mensagem técnico-científica, com o apoio
da Sociedade Brasileira de Hepatologia.
Nesta edição o médico terá a oportunidade de atualizar
seus conhecimentos através da informação mais precisa e
atual sobre um importante problema: Profilaxia da hemorragia
digestiva varicosa.
Angelo Alves de Mattos
Presidente
Atha Comunicação e Editora – e-mail: 1atha@uol.com.br Criação e Coordenação editorial
Cortesia: Realização: Apoio: SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA FEDERAÇÃO BRASILEIRA DE GASTROENTEROLOGIA
Introdução
A ruptura de varizes esôfago-gástricas representa uma das principais complicações da síndrome de hipertensão portal. Diversas estratégias visando à redução da morbidade e da mortalidade associadas ao sangramento estão em uso clínico. Estão disponíveis medidas para prevenir o primeiro episódio de hemorragia varicosa (profilaxia primária) e para reduzir as taxas de recorrência (profilaxia secundária).
Profilaxia primária
O risco do primeiro episódio de sangramento varicoso situa-se em torno de 20% em um ano e a mortalidade atinge cerca de 30% a 50% e varia em função do espectro clínico da hipertensão portal.1 Em um polo, estão pacientes com cirrose
compensada, sem complicações, com varizes de fino calibre sem sinais vermelhos em sua superfície; no outro polo, estão pacientes com cirrose avançada, descompensada com ascite e infecções e que apresentam varizes de grosso calibre e com sinais endoscópicos preditivos de risco de sangramento. Entre esses extremos, encontram-se inúmeras combinações, de modo que o risco de sangramento deve ser estabelecido para cada paciente individualmente. Por esse motivo, a escolha da forma de profilaxia ideal deve ser realizada levando-se em conta o risco de cada paciente, a probabilidade de resposta, os efeitos adversos, a aderência ao tratamento e a relação custo/benefício.
Atualmente existem duas opções para profilaxia primária: a) agentes farmacológicos, geralmente os betabloqueadores não seletivos; b) ligadura elástica de varizes de esôfago. Ao contrário
da profilaxia do sangramento por varizes esofágicas, existem poucos estudos publicados em relação às varizes gástricas. Entretanto, os dados disponíveis permitem indicar o uso de betabloqueadores não seletivos para profilaxia primária.
Profilaxia com Agentes Farmacológicos Opções farmacológicas
Propranolol – foi a primeira droga a ser utilizada para redução da pressão portal no início da década de 1980.2 Sua ação decorre tanto do
bloqueio β-1 adrenérgico, levando à redução do débito cardíaco, quanto do bloqueio β-2, associado à redução do fluxo esplâncnico provocada pela vasoconstricção arterial. Adicionalmente, os betabloqueadores não seletivos reduzem a resistência portocolateral e o fluxo da veia ázigos e nas colaterais, que estão aumentados na hipertensão portal. Além do propranolol, o nadolol é também considerado droga de primeira escolha. Embora apresentem resultados semelhantes à ligadura elástica das varizes esofágicas, os dados disponíveis até o momento indicam que o uso de betabloqueadores é a melhor opção, em termos de relação custo/benefício, para a prevenção do primeiro episódio de sangramento varicoso. Uma vantagem adicional é a sua propriedade de prevenir o sangramento associado à gastropatia hipertensiva. O propranolol foi a droga utilizada na maior parte dos estudos clínicos e, atualmente, é o medicamento mais utilizado em todo o mundo. Embora os dados disponíveis favoreçam o uso do propranolol, outros agentes betabloqueadores, com mecanismo de ação semelhante, podem ser empregados. SOCIEDADE BRASILEIRA DE HEPATOLOGIA FEDERAÇÃO BRASILEIRA DE GASTROENTEROLOGIA
Alberto Queiroz Farias
Coordenador Clínico do Serviço de Transplante e Cirurgia do Fígado do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Doutor em Gastroenterologia pela USP
Profilaxia da hemorragia
digestiva varicosa
Nadolol – apresenta um menor metabolismo hepático que o propranolol, apresentando maior meia-vida. Por esse motivo, pode ser administrado uma vez por dia. Um estudo sugeriu que o nadolol produz uma redução leve do fluxo sanguíneo renal, o que seria uma desvantagem em relação ao propranolol.3
Timolol – foi avaliado em somente um estudo hemodinâmico, não havendo estudos clínicos para apoiar o seu uso rotineiro.4
Atenolol – é um antagonista seletivo do receptor β-1 que foi avaliado em dois estudos comparativos com propranolol. Esses estudos demonstraram que o atenolol foi menos efetivo que o propranolol na redução do gradiente venoso hepático.5,6
Metoprolol – também é um antagonista seletivo do receptor β-1. Foi avaliado em um estudo em que se observou maior redução na pressão portal e no fluxo hepático com o propranolol que com o metoprolol. Houve uma correlação direta entre a redução na pressão portal e no fluxo hepático, o que sugere que essa diferença pode estar relacionada ao bloqueio dos receptores β-2 na circulação esplâncnica produzido pelo propranolol e não pelo metoprolol. Este, por ser um agente capaz de manter o fluxo sanguíneo hepático efetivo, seria mais recomendável em pacientes com função hepática muito comprometida.7 Contudo,
não existem outros estudos que comprovem esses achados.
Carvedilol – é um betabloqueador não seletivo, com ação anti-α-1 adrenérgica intrínseca. Em curto prazo, o carvedilol é mais potente que o propranolol na redução do gradiente venoso hepático, porém induz hipotensão arterial, o que limita o seu uso em longo prazo.8
Nitratos – reduzem a pressão intra-hepática e portocolateral e, consequentemente, a pressão portal. O isosorbida-5-mono-nitrato seria preferível em relação ao isosorbida-di-nitrato porque apresenta mínimo metabolismo de primeira passagem hepática, podendo ser utilizado em cirróticos. O grande inconveniente dessas drogas é o efeito deletério sobre a função renal. Além disso, seu uso foi associado a aumento da mortalidade em pacientes mais idosos.9 Atualmente, não se
recomenda o uso de nitratos.
Resultados e limitações da profilaxia primária com agentes farmacológicos
O número necessário para tratar (NNT, isto é, quantos pacientes devem ser tratados para se evitar um evento) associado ao uso de betabloqueadores na profilaxia primária foi calculado em 7. Significa que somente um de cada sete pacientes tratados deixará de apresentar hemorragia varicosa. As doses recomendadas não são fixas e pré-determinadas. A profilaxia habitualmente é iniciada com doses pequenas, com aumento progressivo a cada 3 a 5 dias até alcançar a dose máxima tolerada (isto é, frequência cardíaca entre 55 e 60 batimentos por minuto ou o surgimento de efeitos adversos como hipotensão). Os principais inconvenientes do uso dos betabloqueadores estão relacionados às suas contraindicações, efeitos adversos e intolerância. Os betabloqueadores não podem ser utilizados na vigência do sangramento varicoso agudo. Condições como doença pulmonar obstrutiva grave, insuficiência cardíaca grave, diabetes mellitus descompensado ou de difícil controle e doenças arteriais periféricas representam contraindicações relativas ao seu uso. Aproximadamente um terço dos pacientes tratados apresentam efeitos adversos e cerca de metade desses casos necessitam de descontinuação do tratamento farmacológico.
Profilaxia com ligadura elástica de varizes esofágicas
O papel da ligadura elástica na profilaxia primária foi avaliado em duas meta-análises, que compararam ligadura versus betabloqueadores, tendo sido demonstrado que, apesar da ligadura reduzir o risco do primeiro episódio de sangramento varicoso, não houve diminuição da mortalidade.10,11
Até o momento, ainda não há consenso acerca do benefício de associar ligadura elástica com betabloqueadores para profilaxia primária.12,13
Além das complicações relacionadas à sedação, o tratamento com aplicação de ligaduras elásticas de varizes apresenta inconvenientes como a formação de úlceras no esôfago em cerca de 6% dos pacientes tratados, que podem levar a sangramentos significativos. No estádio atual do conhecimento, não há mais lugar para a realização de escleroterapia profilática de varizes de esôfago em pacientes que nunca apresentaram sangramento.
Recomendações para profilaxia primária
De acordo com o consenso de Baveno IV,14 a
seletivos deve ser oferecida a pacientes com varizes de médio e grosso calibre, enquanto a ligadura elástica fica reservada a pacientes que apresentam intolerância ou contraindicação aos betabloqueadores.
Profilaxia Secundária
Após o primeiro episódio de sangramento varicoso, a probabilidade de ressangramento é elevada, variando de 40% a 70% nas séries iniciais e situando-se em torno de 10% em estudos mais recentes.15 A deterioração mais acentuada da
função hepática é um fator de pior prognóstico no ressangramento varicoso.16 Esses dados indicam
que todos os pacientes devem receber alguma forma de profilaxia após o primeiro episódio de sangramento varicoso no sentido de evitar a sua recorrência. O tratamento medicamentoso com betabloqueadores não seletivos e o tratamento endoscópico são terapias efetivas na profilaxia secundária.
Opções terapêuticas
Até o momento, ainda não existe consenso em relação à melhor opção para a profilaxia do ressangramento. Diferentes estudos têm investigado a eficácia da associação de agentes farmacológicos ou de métodos endoscópicos. Patch et al.,17 analisando 104 pacientes com
episódio recente de hemorragia por ruptura de varizes de esôfago, demonstraram que a terapia combinada com betabloqueador associado a nitratos foi mais efetiva que a ligadura elástica em prevenir o ressangramento. Villanueva et al.18 demonstraram que o nadolol associado ao
mononitrato de isossorbida foi mais efetivo que a ligadura elástica. Resultados contrários foram encontrados no estudo de Lo et al.19 De La Peña
et al. associaram a ligadura elástica à terapia medicamentosa com nadolol e concluíram que a associação foi mais efetiva quando comparada à ligadura elástica isoladamente.20
Em meta-análise realizada por Gonzalez envolvendo 23 estudos, totalizando 1.860 pacientes, concluiu-se que a combinação do tratamento endoscópico ao tratamento medicamentoso é a melhor opção para prevenir o ressangramento quando comparada a qualquer uma das terapias isoladamente; entretanto, houve grande heterogeneidade entre os estudos com inclusão de pacientes com hipertensão portal não cirrótica e escleroterapia como opção de tratamento endoscópico.21
Apesar de ambas as modalidades serem efetivas
na prevenção do ressangramento, o tratamento farmacológico, em um estudo prospectivo, foi inferior ao tratamento com ligadura elástica na redução das taxas de ressangramento. Todavia, mostrou-se superior na diminuição da mortalidade em longo prazo. Essas conclusões indicam que pacientes respondedores à terapia medicamentosa apresentam redução da frequência das complicações relacionada à hipertensão portal.22
Segundo as diretrizes conjuntas das Associações Americana e Europeia para Estudo das Doenças do Fígado, deve-se indicar a terapia combinada de betabloqueador e ligadura elástica como melhor opção para prevenção do ressangramento varicoso.23 Não existem recomendações
publicadas no sentido de corrigir os parâmetros de coagulação previamente à realização de ligadura elástica. Os dados disponíveis indicam que os índices de coagulação parecem não influenciar as taxas de sangramento após a realização de ligadura elástica.24 Do mesmo modo,
os consensos internacionais23 não recomendam a
injeção de cianoacrilato em varizes esofágica em pacientes com coagulopatia. Embora a tradicional escleroterapia endoscópica tenha sido suplantada, ainda existe espaço para sua utilização quando não se dispõe de ligadura elástica.
Em caso de falência, devemos considerar outras possibilidades terapêuticas. As opções atuais são a colocação de TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) ou a realização de cirurgias de derivação portal. As opções de tratamento cirúrgico são restritas a pacientes com função hepática bem preservada, podendo-se optar entre a anastomopodendo-se esplenorrenal distal ou a anastomose portocava calibrada. Diferentemente do que ocorre com as varizes esofágicas, ainda não existem recomendações bem estabelecidas para profilaxia secundária de sangramento por varizes gástricas. Sabe-se que a injeção de cianoacrilato ou a colocação de TIPS pode ser realizada durante o episódio de sangramento agudo. Todavia, após essa fase, os betabloqueadores não seletivos têm sido a opção mais utilizada. Na experiência de vários centros na Ásia, poder-se-ia realizar uma técnica de radiologia intervencionista denominada Oclusão Retrógrada com Balão (BRTO), que consiste na oclusão do shunt gastrorrenal, que geralmente está associado a esse tipo de varizes.
Referências Bibliográficas
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Sumário das recomendações para profilaxia primária e secundária de acordo com a Medicina Baseada em Evidências
Cenário Conduta
Nível de evidência / grau de recomendação
PROFILAXIA PRIMÁRIA
Varizes de fino calibre com alto risco
Betabloqueadores
II / C
Varizes de médio ou grosso calibre e baixo risco
Betabloqueadores. Ligadura somente se houver contraindicação, intolerância, falta de
adesão aos betabloqueadores I / A
Varizes de médio ou grosso calibre e
alto risco Betabloqueador ou ligadura elástica I / A
PROFILAXIA SECUNDÁRIA
A partir do 5º. dia após sangramento
Betabloqueador + ligadura elástica I / A
Alto risco= Child B/C ou sinais vermelhos na superfície das varizes. Baixo risco= Child A sem sinais vermelhos.
Estudo comentado
Mário Reis Álvares-da-Silva
Professor Adjunto-Doutor do Departamento de Medicina Interna (Gastro-Hepatologia) da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Serviço de Gastroenterologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre
“Portal Hypertension and primary biliary cirrhosis: effect of
long-term ursodeoxycholic acid treatment”
Publicado na revista Gastroenterology 2008 135: 1552-1560, 2008. Huet et al.
A cirrose biliar primária (CBP) é uma colangite granulomatosa crônica ou, em outras palavras, uma doença colestática crônica do fígado, de caráter progressivo, que costuma ter uma lenta evolução até o surgimento de verdadeira cirrose. Ainda há questões acerca de um possível envolvimento infeccioso em sua gênese, mas aspectos autoimunes e genéticos são bem mais claros. A ocorrência em famílias e em gêmeos torna especialmente interessante a predisposição genética à doença. Apenas muito recentemente houve associação da CBP com variantes genéticas de alguns lócus.
A CBP é a doença autoimune mais comum do fígado, afetando uma em cada 1.000 mulheres acima dos 40 anos de idade. Habitualmente. a destruição granulomatosa dos ductos biliares interlobulares está associada à presença de anticorpos antimitocôndria, que são detectados em mais de 90% dos casos.
A CBP pode evoluir para doença hepática terminal e ser uma indicação de transplante hepático (TxH). Os portadores de CBP são considerados bons candidatos a transplante, com bom prognóstico após o procedimento. No entanto, muito melhor seria tratá-los de forma adequada e evitar a sua evolução a formas mais avançadas da doença.
Uma forma de avaliar a gravidade da CBP é através do escore de risco da Mayo Clinic, que utiliza como variantes a idade, a presença de edema periférico, o uso de diuréticos, o tempo de protrombina expresso em segundos, e os níveis de albumina e bilirrubina total (para o cálculo acesse www. mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel2.html). Um escore acima de 7,8 exporia os pacientes a maior risco e o TxH estaria indicado, embora haja alguma controvérsia envolvendo esse ponto de corte.
Outra consideração importante nos pacientes com CBP é o aspecto terapêutico. O tratamento indicado na maior parte dos centros de hepatologia é o ácido ursodesoxicólico (UDCA) em monoterapia, na dose de 13 a 15mg/kg/dia, embora haja sugestão de benefícios com sua associação à budesonida. Uma recente revisão da base de dados Cochrane, publicada em 2008, avaliando 16 ensaios clínicos randomizados com o uso de UDCA em comparação com placebo ou não intervenção em pacientes com CBP, concluiu que não há benefícios referentes ao uso da droga em relação à mortalidade e à mortalidade ou TxH.
Nesse sentido, é interessante avaliar o recentemente publicado estudo de Huet et al. Os autores incluíram, prospectivamente, 132 pacientes em investigação e tratamento, e os seguiram por um período médio de 8,64 anos (intervalo de 0,5 a 17 anos). Foram avaliados 212
pacientes, sendo que apenas um se negou a participar do estudo. Os demais foram excluídos por apresentar evidências de doença hepática avançada, tais como história prévia de ascite, sangramento varicoso e encefalopatia hepática, ou sinais clínicos de doença hepática em estágio terminal, candidatos ou não a transplante. Assim, os autores avaliaram a longo prazo o uso de UDCA na dose de 13 a 15mg/kg/dia em portadores de CBP com média de escore de risco da Mayo Clinic de 3,82 (±1,04), ou seja, pacientes com doença ainda em fase compensada. Todos foram submetidos à biópsia hepática na inclusão. CBP foi definida como a presença de doença colestática com ao menos seis meses de duração, com anatomopatológico diagnóstico ou sugestivo da doença, associada à positividade dos anticorpos antimitocôndria e à ausência de obstrução biliar demonstrada. Os primeiros 30 pacientes foram randomizados para o uso de UDCA ou placebo por dois anos e seus resultados foram publicados anteriormente (Coperchot et al., Hepatology 2000). Após esse período, todos os pacientes receberam UDCA, nas doses descritas. O gradiente porto-hepático (PHG) foi aferido na inclusão e a cada dois anos de acompanhamento, por via trans-hepática. Houve um total de 13 transplantes no seguimento e 23 mortes, e em apenas sete casos houve perda no acompanhamento. Os autores avaliaram a sobrevida dos pacientes e concluíram que os que na inclusão apresentavam PHG ≤ 6mmHg (ausência de hipertensão portal; 35% dos pacientes), 6-12mmHg (hipertensão portal moderada; 45%) ou > 12mmHg (hipertensão portal severa; 20%) tiveram diferente evolução no tempo. Foi significativa a associação de maior sobrevida com a ausência de hipertensão portal na inclusão, bem como com o escore de risco da Mayo Clinic. No acompanhamento, o uso de UDCA mostrou-se benéfico e diretamente correlacionado com a sobrevida naqueles pacientes que os autores denominaram de respondedores à droga. Nos pacientes respondedores ao UDCA, em que após dois anos de uso do fármaco ocorreu queda ou estabilização do PHG e normalização da AST, a sobrevida foi significativamente maior. Os autores comentam que métodos não invasivos de avaliação da fibrose, como a elastografia tecidual, poderão vir a ser de utilidade na estimativa do risco de pacientes com CBP, evitando a necessidade de avaliar a pressão portal através do PHG. Este estudo traz importante contribuição ao tratamento da CBP não avançada ao demonstrar que, nos pacientes respondedores, o uso a longo prazo de UDCA correlaciona-se com maior sobrevida livre de transplante.
