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Instituto do Coração do Hospital das Clínicas - FMUSP
Correspondência: Jaqueline Scholz Issa Rua Dr. Estevam de Almeida 74/64 -05014-000 - São Paulo, SP
Recebido para publicação em 5/7/99 Aceito em 1/9/99
Jaqueline Scholz Issa, Artur Garrido Jr, Sérgio Diogo Giannini, Neusa Forti, Jayme Diament, Henrique Walter Pinotti
São Paulo, SP
Evolução Clínica de Pacientes com Hipercolesterolemia
Familiar e Doença Coronariana Submetidos a Derivação Ileal
Parcial (
Bypass Ileal)
A hipercolesterolemia familiar caracteriza-se por ní-veis séricos elevados de colesterol total e de LDL-colesterol, podendo ser homozigótica ou heterozigótica. Nos pacien-tes homozigóticos os valores de LDL-colesterol situam-se entre 500 e 1000mg/dL e a ocorrência de doença arterial coronariana é precoce, geralmente entre a 2ª e 3ª décadas de vida. Freqüentemente, o diagnóstico é feito pela presen-ça de xantomas tuberosos e tendinosos que aparecem entre a 1ª e 2ª décadas de vida. A utilização de vastatinas em al-tas doses, e/ou mesmo realização de procedimentos não habituais (aférese, anastomose ileal parcial, transplante hepático, terapia gênica), são necessários para aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida, pois a redução dos níveis de colesterol é fundamental para estabilização da doença coronariana e redução dos xantomas.
Relatamos nossa experiência com três casos de hi-percolesterolemia familiar xantomatosa com doença coro-nariana, submetidos a anastomose ileal parcial, cuja evo-lução ao longo dos anos (aproximadamente oito anos) demonstrou redução média de 30% de colesterol total, com redução expressiva dos xantomas e estabilização da doença coronariana.
A hipercolesterolemia familiar caracteriza-se pelos ní-veis séricos elevados de colesterol total e das lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Este aumento decorre da ausên-cia e/ ou diminuição dos receptores específicos de LDL, descritos por Goldstein e Brown 1, determinada por herança
genética autossômica dominante. A forma heterozigótica é um dos distúrbios metabólicos mais freqüentes na popula-ção geral (1:500) e a forma homozigótica é rara (1:1.000.000). Nos indivíduos homozigóticos não há expressão dos receptores, determinando valores de LDL-colesterol acima de 500mg/dL. Nos heterozigóticos ocorre diminuição do
nú-mero de receptores ou sua disfunção parcial, sendo os valo-res dessa fração em torno de 500mg/dL, mas sempre acima do percentil 90% da população. Clinicamente, a hiper-colesterolemia familiar manifesta-se por xantomas ten-dinosos, principalmente no tendão de Aquiles, na face extensora das articulações dos dedos das mãos, cotovelos, joelhos e dedos dos pés e às vezes por xantomas tuberosos cutâneos. Exterioriza-se na adolescência nos heterozigó-ticos e entre quatro e seis anos nos homozigóheterozigó-ticos. A doen-ça aterosclerótica coronariana manifesta-se de forma preco-ce e muitas vezes fatal: nos homozigóticos geralmente entre a primeira e segunda décadas de vida e nos heterozigóticos entre a quarta e quinta décadas de vida.
Considerando os aspectos da gravidade da doença e as dificuldades terapêuticas (principalmente sócio-econô-micas), relatamos nossa experiência com a derivação ileal parcial (bypass ileal). Trata-se de procedimento cirúrgico reversível que exclui cerca de dois metros do íleo terminal, determinando redução na absorção do colesterol e conse-qüente redução (±30%) da colesterolemia. Não temos co-nhecimento de outros casos operados em nosso país.
Relato dos Casos
Caso 1 - Mulher de 40 anos, branca, natural e procedente da Bahia. Aparecimento de tumores na pele e tendões desde os 10 anos. Aos 20 anos foi diagnosticada hipercoleste-rolemia (valores médios de colesterol total de 900mg/dL). A história familiar revela pai falecido aos 50 anos por infarto do musculo do miocárdio, irmã falecida subitamente aos 30 anos, outra irmã (relato de caso a seguir) com xantomas e hiper-colesterolemia, irmão com xantomas e hiperhiper-colesterolemia, e filhos de sete e nove anos com hipercolesterolemia sem xantomas (colesterol total 300mg/dL). Apresentou sintomas de angina estável aos 25 anos e instável aos 32 anos, ocasião em que foi encaminhada a esta Instituição. A paciente apre-sentava xantelasma, xantomas tuberosos e tendinosos exu-berantes (figs. 1 e 2). Foi submetida a estudo hemodinâmico que revelou obstruções triarteriais: coronária direita - 80%, tronco de coronária esquerda 50 %, descendente anterior -lesões múltiplas e 100%, circunflexa - irregularidades
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difusas); hipocinesia da parede anterior do ventrículo es-querdo ( ++/++++). Foi submetida a revascularização do miocárdio: anastomose da artéria mamária esquerda com mar-ginal esquerda, artéria mamária direita (enxerto livre) com des-cendente anterior, artéria epigástrica com diagonal e ponte de veia safena para coronária direita. Após a alta hospitalar fo-ram prescritos hipolipemiantes em doses adequadas (sin-vastatina 40mg/dia e probucol 750mg/dia ). Após 90 dias do uso da medicação, apresentava colesterol total 463, triglicé-rides 136, HDL-colesterol 16, LDL-colesterol 420mg/dL, e continuava referindo angina aos médios esforços.
Face à gravidade da doença e manutenção dos valo-res elevados da colesterolemia, foi submetida a programa de LDL aférese que reduziu acentuadamente as frações lipídicas (colesterol total 122, triglicérides 63, HDL-C 13, e LDL-C 94mg/dL - determinação pós-aférese). Apesar da eficiência deste procedimento, a necessidade de realização das sessões a cada 15 dias, o custo elevado e o fato da pa-ciente morar em outro estado impediram a manutenção desta conduta.
A paciente usou irregularmente hipolipemiantes (sin-vastatina 40mg/dia e probucol 500mg/dia) durante um ano:
o colesterol total atingiu valores de 500mg/dL com a ção, retornando aos valores basais (900mg/dL) sem medica-ção. Considerando as dificuldades econômicas para manu-tenção da medicação, a persistência da colesterolemia ele-vada pelo seu uso irregular e da angina aos esforços, com teste ergométrico positivo, foi proposta a derivação ileal parcial. A paciente concordou com o procedimento e foi operada em outubro de 1991: realizaram-se a exclusão de dois metros do íleo e a anastomose íleo proximal - ceco.
A redução dos xantomas e xantelasma já era percebi-da após um ano do referido procedimento; com dois anos observou-se redução significativa dos mesmos (figs. 3 e 4). A paciente encontra-se em seguimento há oito anos com estabilização dos sintomas de insuficiência coronariana com angina somente aos grandes esforços. A colestero-lemia mantém-se em média em 580mg/dL sem uso de hipoli-pemiantes; o uso de 20mg/dia sinvastatina reduz o coleste-rol total para 450mg/dL. As sessões de LDL-aférese foram interrompidas após a cirurgia ileal.
Caso 2 - Mulher de 37 anos, branca, natural e proceden-te da Bahia. Referia diagnóstico de hipercolesproceden-terolemia aos 18 anos (colesterol total 900mg/dL) e aparecimento de xantomas
Fig. 1 - Xantelasma caso 1.
Fig. 2 - Xantomas tendinosos dedos das mãos do caso 1, obtidos antes da paciente ser submetida a derivação ileal.
Figs. 3 e 4 - Caso 1 redução do xantelasma e dos xantomas, após dois anos da realiza-ção da derivarealiza-ção ileal, e uso irregular de hipolipemiante.
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51 51 51 51 51 na primeira década da vida. Procurou o InCor aos 30 anos
(1990), em companhia da sua irmã. Clinicamente apresentava xantomas exuberantes nas mãos, cotovelos (fig. 5) e tendão de Aquiles; não referia sintomas sugestivos de doença aterosclerótica coronariana, mas o teste ergométrico eviden-ciou sinais de isquemia; o ecocardiograma exibiu função ventricular preservada e valva aórtica com gradiente de 20mmHg. O estudo hemodinâmico mostrou as seguintes le-sões: tronco de coronária esquerda - 30%, descendente ante-rior - 70%, diagonal - 70%, circunflexa e coronária direita com irregularidades, circulação colateral de coronária direita para descendente anterior; ventriculografia normal e ausência de diferença de pressão entre aorta e ventrículo esquerdo. Fo-ram prescritos sinvastatina (40mg/dia) e probucol (500mg/ dia). O uso regular da medicação permitiu obter o seguinte perfil lipídico: colesterol total 578mg/dL, LDL-C 508mg/dL, triglicérides 251mg/dL, HDL-C 20mg/dL. Sua interrupção pro-porcionava retorno imediato aos valores basais. Pelas mes-mas dificuldades socioeconômicas do caso 1, foi realizada (1991) a derivação ileal parcial (com exclusão de 2m do íleo e anastomose íleo-cecal), após consentimento da paciente.
O procedimento permitiu redução persistente da colesterolemia para colesterol total 580mg/dL. A paciente engravidou aos 35 anos, levando a gestação a termo sem intercorrências 3, dando à luz concepto eutrófico, mas com
hipercolesterolemia (colesterol total 300mg/dL). No período gravídico houve elevação da colesterolemia para 1200mg/ dL após interrupção dos medicamentos. Após o parto, hou-ve redução para colesterol total 577mg/dL, triglicérides 290mg/dL, HDL-C 18mg/dL, LDL-C 501mg/dL, valores que se mantêm sem hipolipemiantes. O uso regular de sinvas-tatina 20mg/dia reduz o colesterol total para 470mg/dL.
Durante o seguimento, observamos redução dos xantomas. Após seis anos de seguimento, a redução dos xantomas tendinosos e tuberosos do cotovelo foi evidente (fig. 6). Na última avaliação (oito anos de seguimento), apre-sentou-se assintomática; o teste ergométrico não eviden-ciou resposta isquêmica, a função ventricular mantém-se normal ao ecocardiograma, com aumento do gradiente da estenose aórtica (49mmHg).
Caso 3 - Homem negro, 42 anos, natural e procedente do Rio de Janeiro. Desde os 20 anos foram observados arco córneo lipídico e xantomas nos tendões de Aquiles, mãos e cotovelos, além de hipercolesterolemia (550mg/dL). Na his-tória familiar, pai falecido de infarto do miocárdio aos 50 anos e, dentre oito irmãos, dois apresentam xantomas e hipercolesterolemia. Em 1991, o paciente aos 35 anos apre-sentou infarto agudo do miocárdio na parede inferior, quan-do foi submetiquan-do a estuquan-do hemodinâmico que evidenciou alterações: coronária direita - 100%, descendente anterior com irregularidade, diagonal - 90%, circunflexa com dilata-ção aneurismática e marginal - 100%; ventriculografia com hipocinesia na parede inferior. Neste mesmo ano foi subme-tido à revascularização do miocárdio com enxerto de
mamá-ria para descendente anterior, ponte de safena para coroná-ria direita e ponte de safena para marginal. O paciente rece-beu alta com orientação para utilizar lovastatina 40mg/dia. Após um ano de uso regular do hipolipemiante, apresenta-va colesterol total 471mg/dL, LDL-C 412mg/dL, triglicérides 59mg/dL e HDL-C 47mg/dL, e referia angina aos grandes esforços. A associação de lovastatina 20mg/dia com coles-tiramina 8g/dia reduziu o colesterol total para 322mg/dL e o LDL-C para 244mg/dL. Por dificuldades sócio-econômicas para manutenção desta medicação, e após consentimento formal, foi submetido a derivação ileal em 1992. Nos primei-ros dois anos de evolução referia episódios de diarréia após ingestão de dieta rica em gorduras. Esse sintoma foi controlado com redução das gorduras da dieta e uso de colestiramina (4g/dia). Após sete anos de seguimento, en-contra-se clinicamente bem, sem episódios importantes de diarréia, com manutenção do peso corpóreo, redução dos xantomas; a cinecoronariografia realizada em 1996 não mos-trou progressão das placas ateroscleróticas no leito nativo, com pontes de safena pérvias e oclusão do enxerto da ma-mária por competição de fluxo. As taxas de lípides se man-têm em colesterol total 280mg/dL e LDL-C 198mg/dL. O uso de sinvastatina 20mg permite redução das taxas para colesterol total 216mg/dL e LDL-C 140mg/dL.
Fig. 5 - Xantomas tendinosos e tuberosos na região do cotovelo do caso 2, antes da realização da derivação ileal.
Fig. 6 - Caso 2 redução dos xantomas (foto obtida após seis anos do procedimento e uso irregular de hipolipemiante).
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Discussão
A intervenção dietética isolada é ineficiente para redu-ção do colesterol nos portadores de hipercolesterolemia familiar, sendo obrigatório o uso de hipolipemiantes. Entre eles, destacam-se os inibidores da 3 hidroxi-3 metil glutaril coenzima redutase (vastatinas), que podem ser prescritos isoladamente ou em associação com outros hipolipemian-tes. Entretanto, para redução expressiva do colesterol (su-perior a 30%), a medicação deve ser utilizada em doses ele-vadas e continuamente, tornando o tratamento a longo pra-zo muito dispendioso para as classes menos favorecidas.
Tendo em vista os elevados índices de morbi-mortalidade por doença arterial coronariana precoce nos pacientes com hipercolesterolemia familiar e as dificuldades relativas ao trata-mento medicatrata-mentoso (elevado custo), métodos de exceção têm sido propostos, em casos graves, para tratamento da hipercolesterolemia. São eles a derivação ileal parcial, a aférese e a terapia gênica. A aférese 3 tem se mostrado um
procedimen-to seguro capaz de reduzir de forma imediata e drástica o LDL-C em até 70%, mas exigindo repetições das sessões em intervalos regulares de 15 a 21 dias, ficando sua aplicação limitada pelo alto custo e sofisticação tecnológica. A terapia gênica talvez seja a opção de tratamento no futuro, mas no momento encon-tra-se em fase de experimentação e aperfeiçoamento.
A derivação ileal parcial é uma intervenção cirúrgica que permite redução persistente da colesterolemia. A técnica, de-senvolvida e descrita por Henry Buchwald 4 em 1964, consiste
na exclusão em alça cega de 200cm ou 2/3 do intestino delgado (o que for maior) na sua porção distal e anastomose término-lateral do segmento proximal na região da válvula íleo-cecal; este procedimento pode ser reversível. A exclusão do segmen-to ileal permite redução significativa da absorção do colesterol contido nos alimentos, e também interfere no ciclo entero-hepá-tico do colesterol; conseqüentemente, reduzindo a colestero-lemia de 25% a 35% e o LDL-C de 30 a 35%. Pode provocar efei-tos colaterais como diarréia, nefrolitíase, colelitíase, perda de peso e excepcionalmente obstrução intestinal.
Com o objetivo de avaliar a hipótese de que a redução do colesterol induzida pela derivação ileal seria favorável na diminuição da morbi-mortalidade por doença aterosclerótica coronariana em pacientes pós-infarto do miocárdio, foi rea-lizado estudo randomizado conhecido como POSCH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias) 5.
A população do estudo consistiu de 838 pacientes (homens e mulheres) sendo 417 do grupo controle, submetidos so-mente a dieta fase II da AHA, e 421 pacientes submetidos à derivação ileal. Os autores concluíram que as modificações lipídicas induzidas pela derivação (redução de 23,3% do colesterol total e 36,1% de LDL-C) foram responsáveis pela diminuição da progressão de doença aterosclerótica corona-riana neste grupo, com menor número de reinfartos, angio-plastia e revascularização do miocárdio. O seguimento a longo prazo, cinco anos de observação após concluído o estudo 6, com tempo médio de observação dos pacientes de
12 anos, mostrou redução significativa (35%) de óbitos por doença cardiovascular e infarto não fatal nos pacientes
submetidos à derivação ileal. A população avaliada neste estudo não era formada por pacientes com hipercolesterole-mia familiar; a média de colesterol total na admissão foi de 251mg/dL e de LDL-C 179mg/dL. Esses valores não eram indicativos de resistência terapêutica a hipolipemiantes e, com as medicações atualmente disponíveis (vastatinas), é possível obter reduções significativas da colesterolemia sem necessidade da realização de um procedimento inva-sivo. De qualquer forma, os achados relativos à morbidade e mortalidade são consistentes e demonstram que este pro-cedimento permite a redução persistente da colesterolemia com diminuição desses índices em coronariopatas.
Por outro lado, a experiência com a derivação ileal no tratamento de pacientes com hipercolesterolemia familiar he-terozigótica mostra que existe redução de 33% da colestero-lemia, associada à redução de morbi-mortalidade cardiovas-cular após seguimento de 10 anos 7, apesar da persistência de
valores elevados da colesterolemia (colesterol total antes da derivação 530mg/dL, colesterol total após 356mg/dL).
Em nossos pacientes submetidos à derivação ileal, houve redução persistente de 30 a 35% do colesterol total, possibilitando regressão expressiva dos xantomas e redu-ção dos sintomas de doença aterosclerótica coronariana, apesar da colesterolemia ainda permanecer elevada. Thompson e cols. 8 afirmam que a redução percentual
signi-ficativa da colesterolemia é suficiente para melhora do prog-nóstico da doença aterosclerótica coronariana, independen-temente do valor sérico de colesterol total obtido.
Comparativamente, avaliamos a evolução de outro paciente, 43 anos de idade, irmão do caso 1 e caso 2, também portador de hipercolesterolemia xantomatosa (colesterol total 900mg/dL), insuficiência coronariana e estenose aórtica. Foi submetido à revascularização do miocárdio e colocação de prótese metálica aórtica em 1990, em nossa Instituição. Recusou a indicação da derivação ileal em 1991 e, no mesmo período de seguimento de suas irmãs (oito anos), durante o qual usou irregularmente vastatinas e probucol, apresentou progressão dos xantomas (figs. 7 e 8). Concluímos que a derivação ileal, apesar de invasiva e
Fig. 7 - Xantomas tendinosos nas mãos o paciente, na época em que (irmão de casos 1 e 2) recusou a indicação da derivação ileal.
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Referências
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5. Buchwald H, Varco R, Matts JP, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on Fig. 8 - ( mesmo paciente da figura 7) Evolução dos xantomas após seis anos de segui-mento em uso irregular de hipolipemiante.
não isenta de efeitos colaterais, é um procedimento reversí-vel que pode ser opção terapêutica em pacientes com hiper-colesterolemia grave e doença coronariana, tendo em conta o alto custo da terapia farmacológica para parcela signifi-cante da população brasileira, mesmo considerando a re-cente possibilidade de utilização de vastatinas mais poten-tes, como a atorvastatina, e doses mais elevadas de outras vastatinas ( p. ex. rinvastatina).
Assim sendo, entendemos que pacientes jovens, com hipercolesterolemia familiar grave e doença ateros-clerótica coronariana, podem beneficiar-se deste procedi-mento, sugerindo apenas que deve ser cogitado em cen-tros de referência que incluem serviço especializado em dislipidemia e equipe cirúrgica com experiência em proce-dimentos similares.
mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1990, 323: 946.
6. Buchwald H, Varco RL, Boen JR, et al. Effective lipid modification by partial ileal bypass reduced long-term coronary heart disease mortality and morbidity: five-years postrial follow-up report from the POSCH. Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias. Arch Intern Med 1998; 158: 1253-61. 7. Koivisto P, Miettinen TA. Long-term effects of ileal bypass on lipoproteins in
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