IS SN 1 98 4 - 30 38 Instituição
PUC (Pontifícia Universidade Católica do Paraná). Curitiba-PR – Brasil-Hospital Cardiológico Costantini. Curitiba-PR – Brasil
Correspondência
Silvio Henrique Barberato
Avenida República Argentina nº 452 – Cj. 1009 80240210 Curitiba-PR – Brasil
Fone/Fax: +55-41- 3343-6572 [email protected]
Recebido em: 04/01/2011 - Aceito em: 05/04/2011
1. Professor Colaborador da Pós-Graduação em Ciências da Saúde da PUC (Pontifícia Universidade Católica do Paraná). Médico Pesquisador do NUPEC (Núcleo de Pesquisa do Hospital Cardiológico Costantini)
2- Doutorando em Ciências da Saúde pela PUC (Pontifícia Universidade Católica do Paraná) 3- Médico-chefe do Setor de Ecocardiografi a do Hospital Cardiológico Costantini 4- Diretor Científi co do Hospital Cardiológico Costantini
5- Diretor Geral do Hospital Cardiológico Costantini
6- Diretor da Pós-Graduação em Ciências da Saúde da PUC (Pontifícia Universidade Católica do Paraná)
Artigo Original
Infl amação Sistêmica e Dilatação do Átrio Esquerdo na Hemodiálise Crôni-ca sem Doença Cardiovascular Conhecida
Systemic Infl ammation and Left Atrium Dilatation in Chronic Hemodialysis without
Overt Cardiovascular Disease
Silvio H. Barberato1, Sérgio G. E. Bucharles2, Admar M. Souza3, Costantino O. Costantini4, Costantino R. F. Costantini5,
Roberto Pecoits Filho6 RESUMO
Objetivo: Verifi car a presença de associações entre infl amação sistêmica e dilatação do átrio esquerdo (AE), em pacientes sob hemodiálise (HD) de manutenção, sem doença cardiovascular (DCV) clinicamente manifesta. Métodos: Estudo observacional transversal em população sob HD (> 3 meses), excluindo-se pacientes com doença infl amatória crônica, infecções, neoplasias, instabilidade hemodinâmica, uso de drogas anti-infl amatórias, hiperparatireodismo, arritmias, valvopatia mitral e DCV prévia. Foram obtidas dosagens de proteína C reativa (PCR) e interleucina 6 (IL-6) e ecodopplercardiograma. Coefi cientes de correlação foram determinados para avaliar as associações entre as variáveis. Resultados: Incluídos 58 pacientes (28 homens, idade 55 ± 15 anos), sob HD há 24 ± 16 meses, 45% hipertensos, 26% diabéticos, com medianas de PCR 5,1mg/ml e IL-6 6,1pg/ml. A PCR correlacionou-se, signifi cativamente, com dimensão do AE (p= 0,040), volume indexado do AE (VIAE, p= 0,02) e onda E do fl uxo mitral (p= 0,014). A IL-6, apesar da forte associação com a PCR (r= 0,75, p < 0,001), não se correlacionou com índices ecocardiográfi cos. Indivíduos no quartil superior da PCR tiveram VIAE, signifi cativamente, maior do que os demais (42 ± 17 versus 32 ± 11, p= 0,015). Conclusão: Em indivíduos sob HD sem DCV prévia, houve associação entre elevação da PCR e aumento do AE. Os achados sugerem uma ligação entre processos fi siopatológicos relacionados à dilatação atrial esquerda e o estado infl amatório sistêmico de pacientes sob HD.
Descritores: Átrios do Coração,/fi siopatologia, Diálise Renal, Nefropatias
SUMMARY
Objective: To verify associations between systemic infl ammation and left atrium (LA) dilatation in patients under maintenance hemodialysis (HD) without clinically overt cardiovascular disease (CVD). Methods: Observational cross-sectional study in population under HD (> 3 months), excluding patients with chronic infl ammatory disease, infections, neoplasia, hemodynamic instability, use of anti-infl ammatory drugs, hyperparathyroidism, arrhythmias, mitral valve disease and prior CVD. Measurements of C-reative protein (CRP) and interleukin 6 (IL-6), and echocardiograms were obtained. Correlation coeffi cients were determined to assess associations between variables. Results: Th e study comprised 58 patients (28 men, age 55 ± 15 years) under HD for 24 ± 16 months, 45% hypertensive, 26% diabetic, with median CRP 5.1 mg/ml and median IL-6 6.1 pg/ml. CRP was signifi cantly correlated with LA dimension (p= 0.040), indexed LA volume (p= 0.02), and mitral infl ow E-wave (p = 0.014). IL-6, despite the strong association with CRP (r= 0.75, p < 0.001), did not correlate with echocardiographic indexes. Individuals in the upper quartile of CRP had indexed LA volume signifi cantly greater than the rest (42 ± 17 versus 32 ± 11, p= 0.015). Conclusion: In patients under HD without prior CVD, there was an association between elevated CRP and increased LA. Th e fi ndings suggest a link between pathophysiological processes related to left atrial enlargement and systemic infl ammatory state of patients under HD.
Os pacientes passaram por detalhada avaliação clínica, anotando-se a doença de base causadora da DRC, fatores de risco e histórico de DCV. Os crité-rios de exclusão foram: presença de doença inflama-tória crônica, infecções, neoplasias, instabilidade he-modinâmica, uso crônico de anti-inflamatório (não hormonais ou corticoide), hiperparatireoidismo, arritmias, valvopatia mitral significativa (qualquer grau de estenose ou refluxo moderado/importante) e antecedente de eventos cardiovasculares (infarto agudo do miocárdio, angina, revascularização do miocárdio, claudicação intermitente e acidente vas-cular cerebral). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Potifícia Universidade Ca-tólica do Paraná.
Bioquímica
Amostras de sangue foram coletadas, imediata-mente antes do início de uma das sessões regulares de hemodiálise. Dados laboratoriais de rotina (he-matócrito, hemoglobina, cálcio, fósforo e albumina) foram avaliados. Dosagens de interleucina-6 (IL-6) foram determinadas pelo método Elisa em labora-tório universitário do centro de pós-graduação, de acordo com as técnicas padronizadas5,9. Dosagens
de PCR ultrassensível foram quantificadas, em la-boratório de análises clínicas pelo método nefelo-métrico10. Foram considerados como portadores
de inflamação sistêmica aqueles que apresentaram nível de PCR superior a 3mg/litro.
Ecodopplercardiograma
Os exames foram realizados por ecocardiogra-fista único (S.H.B.), em dia interdialítico (quarta ou quinta-feira), com horário marcado entre 12 e 18 horas6, em geral no dia seguinte à coleta de
sangue. Utilizamos ecocardiógrafo Envisor HD
Philips, equipado com transdutor de 2,5 –4 MHz,
para realizar completo estudo aos modos M, bidi-mensional e Doppler (pulsátil, contínuo, colorido e tecidual).
De acordo com a convenção de Penn11, as
me-didas lineares do ventrículo esquerdo (VE) foram obtidas ao modo M (espessura do septo interventri-cular, espessura da parede posterior, diâmetro dias-tólico final e diâmetro sisdias-tólico final do VE). Foram
Introdução
Os fatores de risco tradicionais de doença car-diovascular (DCV) não explicam completamente a alta morbimortalidade cardiovascular dos indiví-duos com doença renal crônica (DRC), iniciando programa de hemodiálise (HD). O excesso de risco cardiovascular desse grupo parece ser influenciado por fatores não tradicionais, peculiares da DRC1.
Entre os chamados fatores de risco não tradicionais, a inflamação ocupa papel de destaque na investiga-ção atual da patogênese da DCV.
Nos pacientes com DRC em diálise, diversos estu-dos apontaram a relação entre as citocinas pró-infla-matórias sistêmicas e mortalidade cardiovascular2-5.
Em paralelo, a ecodopplercardiografia tem desempe-nhado papel fundamental na estratificação do risco cardiovascular de pacientes com DRC, provendo marcadores substitutos úteis para desfechos clínicos6.
Recentemente, o volume indexado do átrio esquer-do (VIAE) foi apontaesquer-do como poderosa ferramenta para a predição de eventos adversos, em pacientes sob HD crônica7. Rao et al.8 estabeleceram uma ligação
entre esses dois importantes aspectos da avaliação da fisiopatologia da DRC, ao demonstrar associação in-dependente entre VIAE e níveis séricos de proteína C reativa (PCR), em pacientes com nefropatia e DCV concomitantes. Especulamos que a inflamação pos-sa contribuir nos processos que levam à dilatação do átrio esquerdo (AE) e correspondente aumento do risco cardiovascular.
O objetivo deste estudo foi verificar a presença de correlações entre a inflamação sistêmica e alterações ecodopplercardiográficas (em especial do átrio esquer-do), em grupo de indivíduos sob terapia hemodialítica de manutenção, sem DCV clinicamente manifesta.
Métodos
População
Estudo do tipo transversal, baseado em popula-ção de pacientes sob HD crônica, proveniente de centro de terapia renal substitutiva. Os critérios de inclusão foram: idade ≥ 18 anos, tempo de trata-mento dialitico acima de 3 meses e interesse em par-ticipar do estudo.
empregados valores de corte para o diâmetro dias-tólico final do VE > 56mm para homens e > 53mm para mulheres. A massa do VE foi obtida por meio da equação de Devereux12 e indexada pela altura em
metros elevada à potência de 2,7, diagnosticando hipertrofia se ≥ 45g/m2,7 para mulheres e ≥ 49g/m
para homens2,7,13. A função sistólica do VE foi
ana-lisada pelo cálculo da fração de ejeção pelo método de Simpson modificado, cujo limite inferior foi de-finido em 55%13.
As velocidades do fluxo transvalvar mitral foram registradas no corte apical de quatro câmaras, com a amostra do Doppler pulsátil posicionada entre as extremidades das cúspides da válvula mitral, soli-citando-se ao paciente breve período de apneia no momento da medida. Foram registradas as velocida-des de enchimento rápido precoce (E), velocidade de contração atrial (A), relação E/A e o intervalo de tempo de desaceleração da onda E (TD). As velo-cidades do anel mitral ao Doppler tecidual foram registradas no corte apical de 4 câmaras, com uma amostra de volume de 2mm, na junção das paredes septal e lateral do VE com o anel mitral.
A partir da média dos dois locais, determinamos as velocidades diastólicas precoce (e’) e tardia (a’) do anel, além das relações e’/a’ e E/e’. A disfunção diastólica foi definida como: (1) E/A < 1 (alteração do relaxamento); (2) E/A > 2 (fluxo restritivo); (3) E/A entre 1 e 2 em associação à E/e’ > 10 (pseu-donormalização)14. O tamanho do AE foi avaliado
pela dimensão anteroposterior ao bidimensional (anormal quando > 40mm para homens e > 38 mm para mulheres); e pelo cálculo do volume, usando a planimetria bidimensional por técnica de Simpson biplanar, no quadro precedente à abertura da valva mitral13. O VIAE foi obtido pela razão entre o
volu-me do AE e a superfície corpórea (anormal > 28ml/ m²)13. Todas as medidas ecodopplercardiográficas
apresentadas no estudo correspondem à média de três ciclos cardíacos.
Estatística
Os dados foram expressos como média e desvio padrão e/ou mediana (dependendo da distribuição da amostra). Variáveis contínuas foram comparadas pelo teste t de Student ou Wilcoxon. Proporções
fo-ram comparadas com teste de qui-quadrado. Coeficien-tes de correlação de Pearson ou Spearman foram deter-minados para avaliar as correlações entre variáveis. Nível de significância estatística foi alcançado quando p < 0,05. Cálculo do tamanho da coorte foi realizado, considerando prevalência de inflamação de 50%15,
nível de significância de 5% e poder estatístico do teste de 90%.
Resultados
Características da população
As principais características clínicas, bioquímicas e ecocardiográficas da população do estudo estão dispostas na Tabela 1. Foram incluídos 58 pacien-tes, com idade 55 ± 15 anos, 28 homens, índice de
Tabela 1: Características clínicas, bioquímicas e ecodopplercar-diográficas da população do estudo.
IMC – índice de massa corpórea; HAS – hipertensão arterial sistêmica; DM – diabetes mellitus; Ca x P – cálcio-fósforo; VE – ventrículo esquerdo; E – átrio esquerdo; PCR – proteína C reativa; IL- 6 – interleucina – 6. * - Valores de mediana
massa corporal 23 ± 4 e tempo de HD de 24 ± 16 (mediana 21) meses. A etiologia da DRC foi atribu-ída à nefroesclerose hipertensiva (45%), nefropatia diabética (26%), glomerulonefrite crônica (19%), rim policístico (5%), litíase (3%) e causa desconhe-cida (2%). A maioria dos pacientes (77%) estava em uso de medicação cardiovascular, em especial os antagonistas dos canais de cálcio (48%), inibido-res da enzima conversora (46%), betabloqueadoinibido-res (22%) e bloqueadores dos receptores da angiotensi-na (19%), isolados ou em associação.
Alterações ecocardiográficas
Dilatação do VE foi diagnosticada em 26%, hi-pertrofia miocárdica, em 75%, disfunção sistólica, em 16%, disfunção diastólica, em 68% e dilatação do AE, em 52% de nossos pacientes, isoladamente ou em associação. Somente 13 (22%) tinham cora-ção normal ao ecocardiograma.
Marcadores inflamatórios
A presença de inflamação sistêmica foi observada na maioria de nossa população (39 pacientes, 67%). A PCR média foi 25 ± 55mg/dl (mediana 5,1); e a IL-6 média foi 9,2±7pg/ml (mediana 6,1).
Associação entre inflamação e alterações eco-cardiográficas
A PCR correlacionou-se, significativamente, com dimensão do AE (r= 0,17, p= 0,040), VIAE (r= 0,27, p= 0,02) e onda E (r= 0,32, p= 0,014). A IL-6, apesar da forte associação com a PCR (r= 0,75, p < 0,001), não se correlacionou, significati-vamente, com nenhum índice ecocardiográfico. A população do estudo foi então dividida, conforme a dosagem da PCR, utilizando-se o quartil superior (isto é, indivíduos com maior grau de inflamação dentro de nossa amostra – Grupo II) para compara-ção com os demais (controle- Grupo I).
Quando comparados os grupos (valor de corte para o quartil superior da PCR foi 14,8mg/dl), não houve diferenças de idade, gênero, tempo sob HD e parâmetros bioquímicos tradicionais, além de mas-sa, dimensões e fração de ejeção do VE (Tabela 2). Por outro lado, o grupo II teve maiores médias da dimensão do AE (41±6 versus 37 ± 5 mm, p=
0,021), VIAE (42 ± 17 versus 32 ± 11ml/m², p= 0,015) e onda E do fluxo mitral (103 ± 38 versus 79 ± 17cm/s, p 0,003), além de tendência para maior relação E/e’ (14 ± 7 versus 11 ± 4, p= 0,08) (Tabela 2 e Figura 1). O poder estatístico das diferenças en-contradas foi ≥ 90%.
Tabela 2: Principais diferenças entre indivíduos do Grupo I (controle) e Grupo II (quartil superior da proteína C reativa) da população do estudo.
HD – hemodiálise; HAS – hipertensão arterial sistêmica; DM – diabetes mellitus; Hb – hemoglobina; Ca x P – cálcio-fósforo; DDVE – dimensão diastólica do ventrículo esquerdo; IMVE – índice de massa do ventrículo esquerdo; FE – fração de ejeção; E – velocidade de enchimento rápido precoce do fluxo mitral; A – velocidade de contração atrial do fluxo mitral; e’ – velocidade diastólica precoce do anel mitral; DAE – dimensão do átrio es-querdo; VIAE – volume indexado do átrio esquerdo.
Discussão
O presente estudo acrescenta informação sobre o papel da inflamação na DRC, tendo como principal achado a demonstração da associação entre elevação
da PCR e aumento do AE, em indivíduos sob HD crônica, sem DCV manifesta. No grupo de indiví-duos mais inflamados (maiores níveis de PCR), en-contramos os maiores átrios esquerdos.
A fisiopatologia das transformações induzidas pela uremia no coração é complexa e multifatorial, mas a inflamação tem sido reconhecida como um dos principais fatores de risco não tradicionais da DCV. Estima-se que o estado inflamatório sistêmi-co exacerbado, mensurado por biomarcadores es-pecíficos, como PCR e IL-6, está presente em pelo menos 50% dos pacientes com DRC terminal15. A
resposta inflamatória contribui para o crescimento e expansão de lesões ateroscleróticas precoces, além da instabilização da placa, resultando em significa-tiva morbidade e mortalidade16. Nos pacientes com
DRC terminal, existe relação direta entre citocinas pró-inflamatórias sistêmicas e prognóstico adver-so2-5. O melhor entendimento de como esse
proces-so se desenvolve, a determinação de novos preditores para o seu surgimento e criação de mecanismos para atenuá-lo é de suma importância para a redução na mortalidade desses pacientes.
A ecodopplercardiografia ocupa, atualmente, posição fundamental na estratificação do risco car-diovascular dos pacientes com DRC, na medida em que detecta e quantifica anormalidades morfo-fisiológicas essenciais na predição do prognóstico e definição das estratégias terapêuticas6,17,18. A ligação
entre inflamação e alterações
ecodopplercardiográfi-Figura 1: Comparação da distribuição dos valores de dimensão do átrio esquerdo (A - DAE) e volume indexado do átrio esquerdo (B - VIAE) em indivíduos do Grupo I (controle) e Grupo II (quartil superior da proteína C reativa) da popu-lação do estudo.
cas, neste grupo de indivíduos, já foi abordada pre-viamente.
Zoccali et al.19 indicaram associação entre
fibri-nogênio sérico, hipertrofia miocárdica e menor fra-ção de ejefra-ção em pacientes com nefro-patia terminal. Em relação ao AE, Rao et al.8 demonstraram associação
inde-pendente entre o VIAE e a PCR, em amostra de 99 pacientes com DRC (61 em diálise) e DCV prévia.
Nossa amostra difere daquela do es-tudo supracitado, uma vez que foi cons-tituída na sua totalidade por indivídu-os sob HD de manutenção e sem DCV clinicamente aparente. Embora nossos achados sejam bastante similares aos de Rao et al.8, o fato de nossa população
não ter antecedente de DCV parece re-forçar a associação entre inflamação e AE aumentado, uma vez que potencialmente exclui alguns fatores de confusão, ligados à patogênese da cardiopatia urêmica.
Alguns estudos em populações não nefropatas descreveram níveis aumentados de PCR em indi-víduos com fibrilação atrial20, 21, sugerindo que a
inflamação possa estimular o remodelamento atrial, possivelmente por meio do aumento da expressão de metaloproteinases de matriz e ativação hormo-nal22. Outra hipótese, para explicar a potencial ação
mediadora de marcadores inflamatórios sobre o re-modelamento atrial esquerdo, emerge da aparente relação entre ativação de macrófagos, fibrose mio-cárdica e disfunção diastólica do VE.
Kuwahara et al.23 utilizaram modelo
experimen-tal de sobrecarga pressórica, em coração de ratos, para demonstrar que a ação de macrófagos, media-da por MCP-1 (myocite chemoattractant protein) e TGF-beta (transforming growth factor), leva ao au-mento da fibrose miocárdica, induzindo auau-mento da pressão diastólica final do VE. Sabe-se que o VIAE reflete a média das pressões de enchimento de longo prazo24, razão pela qual pode ter atingido
significância estatística na associação com a PCR, em nosso estudo, enquanto a relação E/e’ (capaz de uma estimativa pontual) foi apenas marginal nesse sentido.
Por outro lado, encontramos significativa associa-ção entre PCR e onda E do fluxo mitral. A onda E mitral reflete o gradiente de pressão entre AE e VE, durante a diástole precoce, sendo portanto afetada pela pré-carga e relaxamento miocárdico25. Como
a sobrecarga crônica de volume e/ou pressão ativa uma série de processos adaptativos que modificam profundamente a estrutura do miocárdio, existe a possibilidade de que os marcadores inflamatórios atuem na mediação das alterações ecocardiográficas, que refletem o remodelamento cardíaco, em geral e, talvez, do AE, em especial. Outra hipótese, que por ora parece improvável, é a ação do paratormônio, considerado um dos principais fatores envolvidos na fibrose miocárdica17.
Como tivemos o cuidado de excluir indivíduos com hiperparatireoidismo de nossa população, su-gere-se que há outros pontos importantes, que não o aumento do paratormônio, envolvidos nesta via fisiopatológica em especial. Embora pareça plausí-vel que a inflamação contribua nos processos que levam à dilatação da câmara atrial esquerda e cor-respondente aumento do risco cardiovascular, mais estudos com desenho adequado para comprovar tal especulação são necessários.
Nosso estudo, embora forneça elementos para dar continuidade à discussão, tem uma série de li-mitações. Entre as principais, podemos apontar o caráter transversal da investigação, que não permi-te estabelecer relação causal entre inflamação e au-mento atrial; o número relativamente pequeno de participantes e a exclusão de DCV baseada em da-dos clínicos e ecodopplercardiográficos basais, sem realização de exame complementar funcional. Por outro lado, os grupos não apresentaram diferenças entre possíveis fatores de confusão, como hiperten-são arterial, diabetes e outros.
Conclusão
Em indivíduos sob HD sem DCV manifesta, houve associação entre elevação da PCR e aumen-to do AE. Os achados sugerem uma ligação entre processos fisiopatológicos, relacionados à dilatação atrial esquerda e o estado inflamatório sistêmico de pacientes sob HD.
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