UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
COORDENAÇÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO “LATO SENSU” EM CLÍNICA MEDICA EM PEQUENOS ANIMAIS
HIPERADRENOCORTICISMO CANINO
MARIA FERNANDA VILLELA SGARBI
MARIA FERNANDA VILLELA SGARBI Aluna do Curso de Especialização “lato sensu” em
Clínica Medica em Pequenos Animais
HIPERADRENOCORTICISMO CANINO
Trabalho monográfico do curso de pós-graduação “Lato Sensu” em Clínica Medica de
Pequenos Animais apresentado à UCB como requisito parcial para a obtenção de título de Especialista em Clínica Medica de Pequenos Animais, sob a orientação do Prof. Fausto Eiiti Hayashi
HIPERADRENOCORTICISMO CANINO
Maria Fernanda Villela Sgarbi
Aluna do Curso de Especialização “Lato sensu” em Clinica Medica de Pequenos Animais
Foi analisado e aprovado com grau: pelo orientador Fausto Eiiti Hayashi
Ribeirão Preto, 7 novembro de 2006
Ribeirão Preto, nov. 2006
Dedico este trabalho ao meu grande pai, Jurandyr e a grande mãe, Maria Olívia, que sempre me apoiaram em todos os momentos da minha vida, erguendo minha cabeça em todas as
situações difíceis das quais eu passei. Obrigado.
iii
Agradecimento
À minha família, especialmente aos meus irmãos Marcelo e Roberto, e minha irmã Paula, minhas sobrinhas Marina e Maria Eduarda.
As minha amigas Japa, Fabiana, Maristela, Lú, Dani, Jéssica e Claudia pelo carinho, atenção e pelos
momentos vividos juntos e pela amizade.
Aos amigos Fernando, Andreza e Andressa pelo período de especialização que convivemos juntos. Ao Professor e amigo Fausto, por toda a sua dedicação, orientação e amizade comigo durante a faculdade e agora na pós-graduação.
Aos meus cachorros, Jady, Nestor e Tommy “meu piticos” , por serem verdadeiros companheiros em todos os momentos .
RESUMO
O Hiperadrenocorticismo ou síndrome de Cushing é um distúrbio associado ao excesso de glicocorticóides endógenos ou exógenos. É uma das doenças endócrinas mais comuns nos cães.
A classificação fisiopatológica do hiperadrenocorticismo envolve um tumor pituitário que sintetiza e secreta o hormônio adrenocorticotrópico em excesso, hiperplasia da pituitária e hiperplasia adrenocortical resultante de excessos na secreção do hormônio liberador da corticotropina.
Os sinais clínicos clássicos incluem; polidipsia, poliúria, polifagia, dilatação abdominal, alopecia, piodermatite, dificuldade respiratória e letargia. Os exames clínicopatológico, ultra-sonografia e RX permitem que o veterinário faça um diagnostico presuntivo. O hiperadrenocorticismo não tratado pode trazer diversas seqüelas aos pacientes, tais como Diabetes Melitus, hepatopatias, infecções, alterações cardíacas e músculo-esquelética e dermatopatias.
ABSTRACT
The Hyperadrenocorticism or syndrome of Cushing is na illness associated with the endogenous or exogenous excesso f glicocorticoid. It is one of the most common endocrinous illnesses in dogs.
The physiopathologic classification of the hyperadrenocorticism involves a pituitary tumor that synthesizes and releases the adrenocorticotropic hormone in excess, hyperplasia of the pituitary and
adrenocortical hyperplasia resultant of excesses in the secretion of the corticotrophin liberating hormone.
The classic clinical signs include; polidipsia, polyuria, polyplagia, abdominal dilatation, alopecia, piodermatitis, respiratory difficulty and lethargya. Clinical pathologic examinations, ultra-sound, and X-Ray allows the veterinarian to make a presumptive diagnosis. The hyperadrenocorticism if untreated can bring diverse sequels to the patients, such as Diabetes Mellitus, hepatopathy, infections, cardiac alterations, muscle-skeleton alterations and dermatopathy.
SUMÁRIO Página Resumo... v Abstract... v Índice de Figuras... x Parte 1.Introdução... 1
2. Glândula adrenal – considerações anatômicas e fisiológica... 4
2.1. Glicocorticóides... 5
2.2.Mineralcorticóides... 6
2.3. Regulação na secreção de glicocorticóides ... 7
3. Patofisiologia... 9
4. Etiologia... 11
4.1. Hiperplasia adrenocortical bilateral idiopática ... 12
4.2. Tumor hipofisário... 13
4.3. Hiperplasia de hipófise... 14
4.4. Neoplasia adrenocorticai... 14
4.5. Síndrome do ACTH ectópico... 15
4.6. Iatrogênico ... 15 5. Predisposição... 17 6. Histórico... 19 7. Sinais clínicos... 21 7.1. Poliúria e polidipsia... 21 7.2. Polifagia... 21 7.3. Distensão abdominal... 22 7.4. Sinais músculo-esqueletico... 23 7.5. Sinais cutâneos... 23 7.6. Obesidade... 27 vii
7.7. Sinais respiratórios... 27 7.8. Sinais reprodutivos... 28 7.9. Miotonia / Pseudomiotonia... 28 7.10. Sinais neurológicos... 29 7.11. Sinais oculares... 29 8. Exame físico... 30 9. Diagnóstico... 31 9.1. Hemograma... 31
9.2. Glicose sanguínea e insulina sérica... 32
9.3. Nitrogênio sanguíneo derivado da uréia (BUN)... 32
9.4. Alamina aminotrasferase (ALT)... 33
9.5. Fosfatase alcalina (FA)... 33
9.6. Colesterol e triglicérides... 34
9.7. Eletrólitos séricos... 35
9.8. Amilase e lípase... 35
9.9. Urinálise... 35
9.10. Hormônios tireoideanos (T3 e T4)... 37
9.11. Hormônio de crescimento (GH) e hormônios sexuais... 37
9.12. Fatores de coagulação... 38
9.13. Radiografia... 38
9.14. Ultra-sonografia 39 9.15. Tomografia Computadorizada (TC) Ressonância Magnética (RM) 40 9.16. Pressão sanguínea... 41
9.17. Eletromiografia... 41
9.18. Histopatologia... 41
9.19. Testes endócrinos... 42
9.19.1. Corticosteróides urinário... 42
9.19.2. Concentração do cortisol basal plasmático... 43
9.19.3. Teste de estimulação com ACTH... 44
9.19.4. Teste de supressão com dexametasona... 48
9.19.5. Teste combinado de supressão da dexametasona e do ACTH... 51
9.19.6. Comparação dos testes de estimulação por ACTH e supressão por dexametasona... 52
9.19.7. Teste de discriminação: diferenciação de HDP e HAD ... 53
10. Diagnóstico diferencial... 56
11. Tratamento... 57
11.1. Tratamento cirúrgico... 57
11.2. Tratamento médico... 59
11.2.1. Terapia com Mitotane... 59
11.2.1.1. Terapia de indução... 60
11.2.1.2. Terapia de manutenção... 63
11.2.1.3. Reações adversas... 64
11.2.2. Terapia com Cetoconazol... 65
11.2.3. Outras drogas... 66
12. Complicações médicas associadas com o HAC... 68
12.1. Hipertensão... 68
12.2. Pielonefrite e cálculo urinário... 68
12.3. Glomerulopatias... 69
12.4. Insuficiência cardíaca congestiva... 70
12.5. Pancreatite... 70 12.6. Diabetes Melitus... 70 12.7. Tromboembolismo pulmonar... 73 13. Prognóstico... 75 14. Conclusão... 76 Referência Bibliográfica,,,,,,... 77 ix
LISTA DE FIGURAS
Páginas
Figura 1. Resumo da fisiologia da glândula adrenal e sua interação com
a hipófise e hipotálamo ... 8
Figura 2. Eixo hipófise-adrenal em um cão normal (A), cão com HDP (B),
e cão com tumor adrenocortical funcional (C) ... 12
Figura 3. Cão com HAC apresentando alopecia generalizada, abdômen
dilatado ... 24
Figura 4. Animal com HAC, foto ampliada mostrando alopecia, leve
hiperpigmentação e atrofia da pele ... 25
Figura 5. Animal Bull Terrier com HAC, calcinose cutânea extensa, e
observase também abdômen penduloso ... 26
Figura 6. Média da concentração plasmática de cortisol determinada 1 hora após a administração de ACTH sintético em cães controles, cães
com HAC espontâneo e cães com HAC iatrogênico ... 47
Figura 7. Efeito da administração de dexametasona em cão normal, com
HDP e HAD ... 51
1. INTRODUÇÃO
Em 1932, o Dr.Harvey Cushing descreveu 12 seres humanos com distúrbio sugerido pelo cientista como “resultante do pituitária-basofilismo”. O estudo cuidadoso destes e de outros indivíduos diagnosticados anos atrás sugere causas múltiplas desta síndrome, com os excessos crônicos na concentração sérica de cortisol representando denominador comum final para suas enfermidades (FELDMAN et al., 1997).
O Hiperadrenocorticismo (HAC) ou síndrome de Cushing é um distúrbio associado ao excesso de glicocorticoides endógenos ou exógenos (SCOTT et al, 1996). É uma das doenças endócrinas mais comuns nos cães, mas muito rara nos gatos (HOENING et al., 1991). O epônimo moléstia de Cushing é aplicado aos casos da síndrome de Cushing em que o hipercortisolismo é especificamente resultante da secreção inadequada do homônio adrenocorticotrópico (ACTH) pela pituitária [HDP]). O hiperadrenocorticismo canino (síndrome de Cushing canino [SCC]) também tem diversas origens fisiopatológicas, mas todas têm um denominador comum: excessos crônicos de cortisol sistêmico (FELDMAN et al., 1997).
Uma classificação fisiopatológica das causas de SCC envolve um tumor pituitário que sintetiza e secreta ACTH em excesso, com hiperplasia adrenocortical secundária; hiperplasia da pituitária e, secundariamente, hiperplasia adrenocortical resultante de excessos na secreção do hormônio liberador da corticotropina (CRH), causados por um distúrbio hipotalâmico;
excessos primários no cortisol adrenal, autonomamente secretado por carcinoma ou adenoma adrenocortical, excessiva de ACTH (raras) ou do excesso de medicamentos com glicocorticóides (comum) (FELDMAN et al., 1997).
Acomete sobretudo cães de meia idade a idosos, não sendo observada predileção sexual nos cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente. Contrariamente, cerca de 70% dos cães com tumores adrenocorticais são fêmeas. As raças mais acometidas são Poodles, Dachshund, Terriers, Beagles e Pastores Alemães. Embora todas as raças possam ser afetadas (NELSON & COUTO, 1994).
A exposição crônica ao excesso de cortisol, frequentemente resulta no desenvolvimento da combinação clássica de lesões e sinais clínicos dramáticos, estes sintomas incluem: polidipsia, poliúria, polifagia, dilatação abdominal, alopecia, piodermatite, dificuldade respiratória, astenia muscular, e letargia. Nem todos os cães com HAC apresentam os mesmos sintomas. Os animais com esta enfermidade apresentam-se com alguns sinais clínicos associados. Os sintomas são seqüelas da combinação de efeitos gliconeogênicos, lipolíticos, do catabolismo protéico, antiinflamatórios e imunossupressivos dos hormônios glicocorticóides sobre diversos sistemas do organismo (FELDMAN et al., 1997). Os cães com HAC desenvolvem sintomas clínicos que são reflexos da disfunção de muitos sistemas de órgãos, embora em alguns cães possam predominar somente um ou alguns sinais clínicos (KINTZER et al., 1998)
O HAC não tratado pode trazer diversas seqüelas aos pacientes, tais como Diabetes Melitus, hepatopatias, infecções, alterações cardíacas e músculo-esqueléticas, aumento do catabolismo e dermatopatias (ZERBE et al., 1993).
2. GLÂNDULA ADRENAL – CONSIDERAÇÕES ANATÔMICAS E FISIOLÓGICAS
As glândulas adrenais se situam contra o teto do abdome, próximo a junção toracolombar. São retroperitoneais e, em geral, de localização craniomedial ao rim correspondente, recebendo também o nome de supra-renal. Embora geralmente alongadas, com freqüência as glândulas adrenais são assimétricas e bem irregulares, sendo difícil determinar seu tamanho (DYCE et al., 1990).
O sistema endócrino permite coordenação e regulação de processos fisiológicos. Utiliza mensageiros químicos denominados hormônios que são substâncias químicas, produzidas em baixa concentração por órgãos endócrinos específicos, que são transportadas pelo sistema vascular sanguíneo e capazes de afetar órgãos alvos distantes. O sistema endócrino interage com outros sistema regulador, o sistema nervoso, que coordena atividades que requerem rápido controle. Esta interação, por exemplo de células endócrinas da medula adrenal é controlada diretamente por neurônios pré-ganglionares da medula (CUNNINGHAM,1992).
O hipotálamo coordena a atividade da hipófise pela secreção de peptídios e aminas. Já a hipófise anterior produz os seguintes hormônios: hormônios do crescimento, prolactina, hormônio estimulantes da tireóide, hormônio folículoestimulante, hormônio luteinizante e hormônio adrenocorticotrófico (CUNNINGHAM, 1992).
Em mamíferos, as glândulas adrenais são embriológicas, morfológica e funcionalmente separáveis em duas partes distintas: o córtex adrenal e a medula adrenal. Esta última é responsável pela produção de
adrenalina e noradrenalina; o córtex adrenal é tipicamente dividido em três zonas: glomerulosa, fasciculada e reticular (DUKES, 1993):
. Zona glomerulosa: corresponde a 25% do córtex e produz mineralocorticóides, principalmente aldosterona. É a zona mais externa sendo que a síntese de aldosterona é regulada primariamente pelo sistema renina-angiotensina e concentrações séricas de potássio (DRAZNER, 1987).
. Zona fasciculada: corresponde a 60% do córtex sendo a mais espessa das três camadas adrenocorticais. Produz glicocorticóides, principalmente cortisol. É a zona intermediária (DRAZNER, 1987).
. Zona reticular: corresponde 15% do córtex produzindo uma pequena quantidade de glicocorticóide e principalmente andrógenos. É a zona adjacente à medula, sendo a menos espessa e situada internamente (DRAZNER, 1987).
As duas últimas zonas, a fasciculada e a reticulada, são reguladas primariamente pelo hormônio adrenocorticotróficos (ACTH), que atua estimulando a conversão do colesterol (FINDLING et al., 1991).
2.1. Glicocorticóides
Os glicocorticóides possuem mais efeitos sobre o corpo do que qualquer outro hormônio (HERRTAGE, 1990). Esses efeitos envolvem a estimulação da gliconeogênese e glicogênese pelo fígado e músculo, supressão da absorção celular periférica e utilização da glicose plasmática, promoção do catabolismo protéico e das gorduras, estimulação da eritrocitose, supressão das respostas inflamatórias e do tecido linfóide, manutenção da pressão sanguínea normal, e contra-ação dos efeitos da tensão (FELDMAN, et al., 1997).
A secreção dos glicocorticóides é controlada, em parte, pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, por meio de uma retroalimentação negativa simples. As secreções de ACTH e fator liberador de corticotrofina (CRH) são influenciadas pelas variações diárias do nível de cortisol ( o nível é maior pela manhã em cães, e à noite em gatas) e pelo estresse, onde os níveis de ACTH e cortisol permanecem elevados (HERRTAGE, 1990).
2.2. Mineralocorticóides
A principal função da aldosterona é evitar a hipotensão e a intoxicação por potássio. A aldosterona promove a reabsorção de sódio, cloreto e água, bem como a excreção de potássio em muitos tecidos epiteliais, inclusive a mucosa intestinal, glândulas salivares, glândulas sudoríparas e rins. Seu principal sítio de ação é o túbulo renal onde promove a reabsorção de sódio (Na) e cloro (Cl) pelo túbulo contorcido proximal e a reabsorção de Na, trocando pelo potássio (K), no túbulo contorcido distal. È um dos complexos sistemas de regulação das concentrações eletrolíticas e de volume de fluido extracelular, volume sanguíneo e pressão arterial (HERRTAGE,1990).
A liberação de aldosterona pela zona glomerulosa do córtex da adrenal é influenciada primariamente pelo sistema renina-angiotensina e pelos níveis plasmáticos de potássio (HERRTAGE, 1990). O ACTH e o Na têm um pequeno papel sobre a liberação de aldosterona. O ACTH exerce, na verdade, uma influência “permissiva” sobre a secreção de aldosterona (FELDMAN, et al., 1997).
A renina é secretada pelas células do aparelho justaglomerular renal quando ocorre estimulação dos receptores de estiramento em resposta à
hipotensão ou a baixa perfusão renal, ou pela estimulação dos receptores de Na e Cl na mácula densa. A renina também é liberada pela estimulação do nervo simpático e é inibida pela angiotensina II, hormônio antidiurético (ADH), hipertensão e aumento da reabsorção de Na pelos túbulos renais (HERRTAGE, 1990).
A renina age sobre o angiotensinogênio, uma alfa-2 globulina produzida pelo fígado, transformando-o em angiotensina I. Esta é hidrolisada em angiotensina II por uma enzima conversora. A angiotensina II leva a uma poderosa vasoconstrição e estimula a secreção de aldosterona pela zona glomerulosa, e, se presente por longo prazo, aumenta o tamanho da zona glomerular (STABENFELDT,1992).
2.3. Regulação na secreção de glicocorticóides
O centro de liberação do hormônio CRH está localizado na parte anterior do núcleo paraventriculares no interior do hipotálamo, que exerce controle sobre a secreção de ACTH pela hipófise anterior. O ACTH, por sua vez, exerce controle sobre a secreção de cortisol pela adrenocortical. O cortisol completa o ciclo por afetar o controle exercido pelos hormônios hipotalâmicos e hipofisários (FELDMAN et al., 1997).
O ACTH é um hormônio produzido pela hipófise. Os seus precursores aumentam em resposta ao stress e hipoglicemia e são suprimidos com glicocorticóides. A secreção de ACTH também é aumentada em resposta à alimentação em humanos e animais (FINDLING et al., 1991).
A função primária do ACTH consiste em estimular a secreção de glicocorticóides do córtex adrenal. As propriedades estimulantes que o ACTH
exerce sobre a secreção adrenocortical dos mineralocorticóides e esteróides andrógenos são menos importância (FELDMAN et al., 1997).
Muitos tipos de tensão estimulam o ACTH, freqüentemente anulando as flutuações diárias normais. Foi demonstrado que tensões físicas, emocionais e quimicas, como a dor, trauma, hipóxia, hipoglicemia aguda, cirurgia e pirógenos têm demonstrado capacidade em estimular a secreção de ACTH e cortisol (FELDMAN et al., 1997).
O aumento da concentração de ACTH durante o stress é mediado pela vasopressina e CRH. Embora níveis fisiológicos de cortisol não suprimam a resposta do ACTH ao stress, altas doses de corticosterróides exógenos fazem supressão do ACTH nesta situação (FELDMAN et al., 1997).
Um resumo da fisiologia da glândula adrenal pode ser observado na fugura 1
FIGURA 1 – Resumo da fisiologia da glândula adrenal e sua interação com a hipófise e hipotálamo. (extraído de FINDLING et al., 1991).
3. PATOFISIOLOGIA
No HDP, a freqüência e a amplitude da secreção de ACTH estão cronicamente elevadas, resultando na excessiva secreção de cortisol e, eventualmente, na hiperplasia adrenocortical. O feedback inibitório da secreção de ACTH pelas células hipofisárias hiperplásicas, com adenoma ou carcinoma, tanto em concentração de glicocoticóides fisiológico como excessivas, é relativamente inefetivo. O cão com HAC é exposto a mais cortisol diário total do que animal normal. A perpetuação desta anormalidade resulta na síndrome clínica associada com o excesso de cortisol (FELDMAN et al., 1997).
O HAC crônico suprime a função hipotalâmica e secreção de CRH e o controle da secreção de ACTH pelo hipotálamo é perdido (FINDLING et al., 1991).
O HAC afeta todos os tecidos do corpo devido às múltiplas ações do cortisol. O hipercortisolismo leva ao aumento da produção de glicose. Ambas as concentrações, de insulina e glucagon, podem se elevar em resposta às altas concentrações de cortisol. Eventualmente as células β do pâncreas podem tornar-se exaustas ocasionando o Diabetes Melitus. O enfraquecimento muscular é comum e pode levar à profunda perda de peso. Ácidos graxos são metabolizados no tecido adiposo sobre influencia dos altos níveis de cortisol e freqüentemente distribuídos em lugares peculiares. A redistribuição de gordura nos membros e abdômen contribui, junto com o enfraquecimento da musculatura abdominal, para a distensão abdominal vista no HAC (HOENING et al., 1991).
Altas concentrações de cortisol induzem a retenção de sódio e excreção de potássio, levando a um quadro de hipertensão e possivelmente hipocalemia. Contudo, em adição ao aumento de volume de fluido extracelular, o cortisol também aumenta a taxa de filtração glomerular, iniciando a diurese. Tem sido sugerido que a poliúria decorra do decréscimo na liberação de vasopressina; contudo a interferência com a ação da vasopressina no túbulo distal também é possível (HOENING et al., 1991).
O excesso de cortisol inibe reações inflamatórias em múltiplos pontos. Há estabilização das membranas lisossomais, bloqueio do aumento de permeabilidade dos capilares induzindo pela inflamação aguda, inibição da migração de leucócitos e formação de granulomas, supressão de sistema imune e sepressão do acúmulo de leucócitos nos locais de inflamação (HOENING et al., 1991).
Em adição ao efeito diabetogênico, altas concentrações de cortisol suprimem a secreção de hormônio estimulador da tireóide (TSH), causando uma diminuição na concentração total de tiroxina numa grande porcentagem dos cães afetados com HAD (HOENING et al., 1991).
O hipercortisolismo leva a muitas outras mudanças, incluindo a estimulação da hematopoiese, efeitos mentais, estimulação do apetite, osteoporose e estimulação de enzimas, como a fosfatase alcalina (HOENING et al., 1991).
4. ETIOLOGIA
O HAC canino pode ser, quando à origem, de causa espontânea ou idiopâtica. Quando espontânea pode ocorrer por uma hiperplasia adrenocortical bilateral idiopática, neoplasia adrenocortical ou pela síndrome do ACTH ectópico. O HAC iatrogênico decorre do emprego descontrolado de glicocorticóide exógenos (MULLER et al., 1985) (Figura 2).
Oitenta a 85% dos casos com HAC espontâneo são devidos à hiperplasia adrenocortical bilateral resultante de tumor ou hiperplasia hipofisária com secreção de ACTH. O restante, 15 a 20% dos casos, estão associados a neoplasias adrenocorticais e, aproximadamente metade deles, são malignos (TILLEY et al., 2000). Contudo, a causa mais comum de HAC é o uso imprudente de glicocorticóides com objetivos terapêuticos. O uso de esteróides por longo prazo por via oral, injetável ou tópica (olhos, orelhas, pele) pode produzir supressão adrenocortical, níveis elevados de enzimas hepáticas e HAC iatrogênicos (SCOTT et al., 1996).
cão com tumor adrenocortical funcional (C). a, adrenal; P, pituitária;
CRH, fator liberador de corticotrofina (extraído de FELDMAN et al., 1997).
4.1. Hiperplasia adrenocortical bilateral idiopática
Estudos recentes sugerem que esta forma de HAC tem origem no SNC. A serotonina parece ser um transmissor excitatório, com relação à liberação de ACTH. Com o aumento do fluxo serotonérgico não há inibição do hipocampo na liberação de CRH, resultando numa estimulação aumentada do CRH para a liberação de ACTH pituitário. Agentes anti-serotonérgicos, como a cipro-heptadina, foram empregados com sucesso no tratamento de pacientes humanos portadores de HAC decorrente de hiperplasia adrenocortical bilateral, que pode tomar a forma difusa e/ou nodular. Em geral, a zona glomerulosa encontra-se normal quanto à espessura e aspecto histológico; o crescimento do órgão se deve à hiperplasia das zonas fasciculadas e reticuladas. Em alguns casos não se observa aumento macroscópico das adrenais. O córtex da adrenal poderá estar normal histológica e macroscopicamente, mas funcionalmente anormal (MULLER et al., 1985).
4.2 Tumor hipofisário
Esta forma de HAC origina uma hiperplasia adrenal bilateral secundária ao tumor funcional de hipófise produtor de ACTH. Os adenomas da parte distal são muitas vezes grandes,compressivos e funcionais, especialmente nas raças braquicefálicas. Os adenomas originados na parte intermédia são geralmente pequenos, não-compressivos, não-funcionais e encontrados em raças
não-braquicefálicas, mas podem eventualmente ser funcionais. O HAC espontâneo tem sido observado também em associação com adenocarcinomas hipofisários. Parece não haver correlação direta entre as dimensões da neoplasia pituitária, o grau de hiperplasia adrenal bilateral e a severidade do HAC. Embora a velocidade de crescimento das neoplasias pituitárias seja variável, é usualmente lenta (MULLER et al., 1985).
Quarenta a 45% dos cães com HDP apresentam tumor de pituitária menor do que 3mm de diâmetro, sendo denominados microadenomas. Isso significa que a massa pode não ser visível em tomografia computadorizada ou ressonância magnética (FELDMAN et al., 1997).
Uma significante porcentagem dos cães com HAC hipófise dependente (15-20%) desenvolvem grandes tumores de pituitária (maior que 1 cm), que são denominados macroadenomas (FELDMAN et al.,1997). Os macroadenomas se estendem dentro da área do hipotálamo e podem estar associados com depressão, anorexia, letargia ou mudanças de comportamento (HOENING et al., 1991).
4.3. Hiperplasia de hipófise
A hiperplasia difusa de células corticotróficas tem sido resposta em uma pequena porcentagem de cães com HDP. Muitos cães com hiperplasia de hipófise também apresentam tumor de hipófise (FELDMAN et al., 1997).
As neoplasia adrenocorticais funcionais, produtoras de cortisol, podem ser adenocarcinomas (60% dos casos) ou adenomas (40% dos casos), usualmente ocorrendo na glândula adrenal direita (77%) (MULLER et al., 1985). Os adenomas são encapsulados e facilmente visíveis; são usualmente ¾ do tamanho de um rim normal ou menores. Aproximadamente 50% dos adenomas são parcialmente calcificados. Os carcinomas tendem a ser maiores do que a metade de um rim normal. Podem não ser encapsulados, comumente há vascularização, necrose, hemorragia e degeneração cística. Em 50% dos carcinomas encontra-se calcificação parcial. Estes podem ser benignos ou exibir considerável pleomorfismo (FELDMAN et al., 1997). Podem invadir estruturas, freqüentemente estendendo-se até as veias adrenal e cava caudal, podendo promover metástases hepáticas, pulmonares, renais e nos nodos linfáticos (MULLER et al., 1985).
Essas neoplasias adrenocorticais funcionam autonomamente, produzindo quantidades excessivas de cortisol, resultando em supressão do CRH no hipotálamo e no ACTH na hipófise por feedback negativo, com atrofia da glândula adrenal remanescente (MULLER et al., 1985). Exceto no caso raro de tumor de adrenal bilateral, essa atrofia produz assimetria no tamanho das glândula adrenais (NELSON & COUTO., 1994).
A secreção autóctone de cortisol torna estes tumores não responsivos à estimulação com ACTH ou altas doses de glicocorticóides, como a supressão com dexametasona. Contudo, alguns deles mantém-se responsivos ao ACTH e podem mostrar supressão com altas doses de dexametasona (HOENING et al., 1991).
4.5. Síndrome do ACTH ectópico
É uma expressão empregada na descrição de estados em que o HAC está associado com neoplasias não hipofisárias e não adrenocorticais. No cão parece ser rara, tendo sido descrita em conjunto com linfossarcoma em um cão e, posteriormente, linfossarcoma e carcinoma bronquial em outros dois animais (MULLER et al.,1985).
4.6. Iatrogênico
O excesso da administração de glicocorticóides exógenos é tão prejudicial como o excesso da liberação de glicocorticóides endógenos. Os glicocorticóides exógenos mimetizam a ação do cortisol e atuam no feedback negativo, regulando a glândula pituitária e hipotálamo, causando decréscimo na liberação de ACTH. Isso resulta em decréscimo na estimulação do córtex adrenal com supressão da liberação do cortisol andógeno e atrofia das glândulas adrenocorticais (HOENING et al., 1991).
Nos pacientes com HAC iatrogênicos, testes diagnósticos para avaliar o eixo hipófise-adrenocortical são compatíveis com hipoadrenocorticismo, apesar da sintomatologia clínica hipoadrenocorticismo ( NELSON & COUTO., 1994).
5. PREDISPOSIÇÃO
O HAC é uma doença que acomete cães adultos-jovens ou idosos, sendo a maioria acima de 6 anos de idade. Segundo FELDMAN et al. (1997), mais de 75% dos cães possuem mais de 9 anos de idade, e a idade média é de
10 anos. Contudo, já foi diagnosticado em cães jovens,de até um ano de idade (NELSON & COUTO, 1994).
Cinqüenta e cinco a 60% dos cães com HAC hipófise-dependente são fêmeas e 60-65% dos cães com tumores adrenocorticais também são fêmeas (FELDMAN et al., 1997).
Os representantes mais comuns do HDP são: Poodle, Dachshunds, Terriers, Beagles e German Shepherds. O Boston Terrier e Boxer também são raças de alto risco. Aproximadamente 75% dos cães com HAC pesam menos de 20kg. Isso enfatiza o conceito de que o HAC ocorre mais freqüentemente em raças de pequeno porte. Os tumores adrenocorticais aparecem mais freqüentemente em Poodles, Dachshunds, Labrador Retriviers, várias raças de Terriers (FELDMAN et al., 1997). e Pastor Alemão (NELSON & COUTO, 1994). Aproximadamente 45 a 50% dos cães com tumores adrenocorticais funcionais, sejam eles adenomas ou carcinomas, pesam mais de 20kg (FELDMAN et al., 1997). Embora a predisposição racial tenha sido observada, todos as raças, mesmo os cães mestiços, podem ser acometidos (SCOTT et al., 1996).
O HAC iatrogênico não tem predisposição de idade, sexo ou raça. Ocorre mais comumente em cães com prurido crônico, porque são mais prováveis de receber corticosteróides sistêmicos por logo prazo (SCOTT et al., 1996).
6. HISTÓRIA
Antes de começar a discussão de todos os problemas encontrados em um cão com hiperadrenocorticismo, é válido avaliar os problemas que este cão tem. Cães com esta síndrome raramente tornam-se pacientes críticos ou seriamente doentes. Raramente Observa-se vômito, diarréia, dor, convulsão,
hemorragia, por exemplo. A maioria apresenta sinais que progridem lentamente. Geralmente, este não é um problema de natureza aguda ou problemas que assustam o proprietário (FELDMAN et al., 1997).
Porém, a exposição crônica ao excesso de cortisol freqüentemente resulta no desenvolvimento de combinação clássica de lesões e sintomas clínicos como: polidipsia, poliúria, polifagia, dilatação abdominal, alopecia, piodermatite, dificuldade respiratória, astenia muscular e letargia. Dentro desta longa lista de sinais possíveis, muitos dos cães exibem vários problemas. Frequentemente os donos relatam retrospectivamente a presença de algumas alterações típicas do hiperadrenocorticismo em seus animais por cerca de 1 a 6 anos antes de ter sido firmado o diagnóstico. O aconselhamento veterinário geralmente é procurado apenas quando os sinais se tornam intoleráveis para os clientes, ou apenas quando os clientes são alertados por outras pessoas que observam o animal infreqüentemente (sendo portanto capazes de atentar para alterações que ocorreram de modo tão lento que os próprios donos não se apercebam). A duração dos sinais clínicos e o tipo de sinais notados não tem sido meios auxiliares confiáveis para a diferenciação entre o tipo dependente da pituitária e ou dependente da adrenal (FELDMAN et al., 1997).
7. SINAIS CLÍNICOS 7.1. Poliúria e polidipsia
Polidipsia e poliúria são sinais extremamente freqüentes, aproximadamente 80 a 85% dos cães com HAC e representam estes sinais como
queixa mais comum quando o animal é levado ao veterinário (FELDMAN et al., 1997).
A ingestão normal de água pelo cão é de aproximadamente 40 a 60 mL/Kg de peso corporal por dia. Proprietários usualmente reportam que a ingestão de água do paciente com HAC é 2 a 10 vezes maior que o normal. A causa da poliúria é obscura. Alguns estudos atribuem a poliúria à interferência do cortisol com a ação do hormônio antidiurético nos túbulos renais (uma forma de diabetes insípidos nefrogênica); outros sugerem que o animal pode aumentar a taxa de filtração glomerular, e dessa forma provocar diurese (FELDMAN et al., 1997).
7.2. Polifagia
O aumento do apetite pode ser um incômodo para alguns proprietários, pois o cão pode começar a roubar alimentos, comer lixo e ficar pedindo alimentos continuadamente. Na maioria das circunstâncias, contudo, os cães que mantêm um excelente apetite, apesar de outras anormalidades, convencem o proprietário de que estão saudáveis e não necessitam de cuidado veterinário. O aumento de apetite ocorre por consegüência direta dos glicocorticóides. A polifagia, ou um excelente apetite, está presente em 80 a 90% dos cães com HAC (FELDMAN et al., 1997).
7.3. Distensão abdominal
O perfil abdominal “barrigudo” ou penduloso em casos de hiperadrenocorticismo é o sintoma clássico em seres humanos, estando presente
em 90 a 95% dos cães afetados. Acredita-se que este sinal seja o resultado cumulativo de vários fatores: o aumento do peso do conteúdo abdominal, juntamente com o decréscimo do vigor muscular. Parte do peso maior do conteúdo abdominal se deve à redistribuição do tecido adiposo de diversas áreas de reserva para o abdômen. O mecanismo responsável por esta redistribuição da gordura não está ainda esclarecida, mas o resultado é a quantidade significativa de deposição de tecido adiposo no abdômem (FELDMAN et al., 1997).
Quando o peso da gordura abdominal é acrescentado às dimensões e peso do fígado (secundariamente ao efeito do cortisol), à bexiga cronicamente repleta e dilatada, e á depleção muscular resultante diretamente do excesso de cortisol, resultará em abdômen penduloso. O acúmulo da urina se deve à poliúria e, em parte da redução da capacidade em esgotar completamente a bexiga durante a micção. O catabolismo protéico é o responsável pela depleção muscular. Os músculos abdominais, enfraquecidos pelos efeitos dos glicocorticóides, simplesmente não podem evitar a protuberância do ventre (FELDMAN et al., 1997).
7.4. Sinais músculo-esqueléticos
As anormalidades músculo-esqueléticas são comuns no HAC canino, devido a atrofia dos músculos esqueléticos e fraqueza, que está mais pronunciada sobre a cabeça, ombros, coxas e pelve (MULLER et al., 1985).
O enfraquecimento muscular em cães é usualmente demonstrado por uma inabilidade em subir escadas, pular sobre móveis, ou pular para dentro do carro, a tolerância ao exercício normalmente está reduzida. A distensão
abdominal e a fraqueza muscular são resultado do catabolismo protéico. A fraqueza tem sido reportada em 75 a 85% dos cães com síndrome de Cushing (FELDMAN et al., 1997).
Cães mais velhos podem desenvolver doença articular degenerativa e artrite (FELDMAN et al., 1997). Também observa-se claudicação, associada com osteoporose e esteomalácia, com ou sem a presença de fraturas patologias (MULLER et al., 1985). O HAC crônico pode exacerbar problemas comuns, como a ruptura do ligamento cruzado anterior e luxação de patela (SCOTT et al., 1996).
7.5. Sinais cutâneos
As mudanças cutâneas ocorrem na maioria dos casos de HAC, mas nem todas são identificadas pela inspeção casual da pele. A mudança mais comum ocorre na pelagem. De início, a pelagem perde seu brilho e aspecto saudável (SCOTT et al., 1996), e pêlo torna-se facilmente depilável (MULLER et al., 1985). Com o tempo os pêlos perdem-se, resultando em hipotricose e alopecia. Na maioria dos casos, a perda de pêlo é simétrica, bilateral e envolve o tronco, poupando a cabeça e extremidades distais, mas perda marcada de pêlos ou envolvimento apenas da região do flanco ou face podem ser vistos também (SCOTT et al., 1996). A alopecia simétrica bilateral é menos pronunciada em cães de pelagem curta, nesses animais, a alopecia é freqüentemente maculosa, espessa e falhada (MULLER et al., 1985).
Figura 3 – Cão com HAC apresentando alopecia generalizada, abdômen dilatado (extraído de WILLEMSE, 1998).
A mudança na cor da pelagem pode ser observada como sinal cutâneo inicial em alguns cães. Os pêlos pretos tornam-se castanho-claros ou cor de ferrugem e os pêlos marrons clareiam para marrom claro ou loiro. Esta mudança na pigmentação pode envolver todo o comprimento da haste do pêlo ou apenas as porções distais. No último caso, a mudança da cor do pêlo parece devida ao descoramento pelo sol porque os pêlos não crescem na velocidade normal. A mudança na cor uniforme parece ser mediada por hormônios sexuais. A mudança na cor da pelagem com outros poucos sinais de HAC é indicativa de um desequilíbrio do hormônio sexual gonadal ou de neoplasia adrenal, especialmente adenocarcinomas (SCOTT et al., 1996).
A hiperpigmentação cutânea pode ser difusa ou focal é um sinal freqüente. Histologicamente há aumento no número de melanócitos encontrados no estrato córneo, epiderme basal e derme. A hiperpigmentação pode ser encontrada em causas adrenais ou pituitárias da síndrome de Cushing (FELDMAN et al., 1997).
Figura 4 - Animal com HAC, foto ampliada mostrando alopecia, leve hiperpigmentação e atrofia da pele (extraído de WILLEMSE, 1998).
A calcinose cutânea pode ser vista em até 40% dos pacientes, mas a incidência nos casos precoces é muito baixa (1,7 e 8%). Ocorre mais comumente sobre a parte dorsal do pescoço, na nádega ou na região axilar e inguinal. As lesões precoces são firmes, de pápulas a placas dérmicas esbranquiçadas. Com o tempo, apelo subjacente fica avermelhada, ulceram-se e formam-se crostas. As lesões antigas podem parecer piodermites ou dermatite piotraumática e frequentemente são pruriginosas. Outras causas de prurido no HAC são a piodermite bacteriana, dermatite por Malassezia, seborréia e demodiciose (SCOTT et al., 1996).
Figura 5 – Animal Bull Terrier com HAC, com calcinose cutânea extensa, e observase também abdômen penduloso (extraído de WILLEMSE, 1998).
Flebectasias cutâneas são vistas em até 40% dos cães com HAC, especialmente no ventre e região medial das coxas. Essas lesões vasculares são maculares, papulares e eritematosas, com até 6 mm de diâmetro. São assintomáticas e geralmente não clareiam a diascopia. Essas lesões não regridem após tratamento eficiente. Escaras de pressão (úlceras por decúbito) são comuns em cães grandes com HAC (SCOTT et al., 1996).
Outros sinais cutâneos incluem pele fina e hipotônica (semelhante a desidratação, tende a formar vincos), contusões (petéquias e equimoses), seborréia (seca ou oliosa), comêdos (folículos pilosos preenchido com queratina e debris usualmente pretos), cicatrização deficiente de feridas, piodermite bacteriana e estrias. As estrias podem ocorrer espontaneamente ou ser o resultado de remodelação de uma cicatriz anterior. A demodiciose pode ser secundária, confundindo o problema em mais de 5% dos casos (SCOTT et al., 1996).
As infecções de pele vista no HAC ocorrem principalmente em áreas hipotricóticas a alopécicas. Tipicamente, a infecção é folicular, mas pústulas grandes, superficiais não-foliculares (impetigo bolhoso) com mínima inflamação podem ser vistas. As infecções neste cães respodem mal ao tratamento ou recidivam imediatamente após a suspensão do mesmo. Nos casos em que a resposta aos antibióticos seja má, múltiplos raspados profundos de pele devem ser feitos para checar demodicose (SCOTT et al., 1996).
7.6. Obesidade
Cães com HAC usualmente não ganham grandes quantidades de peso; estes cães apresentam, de fato, uma redistribuição da gordura com conse-qüente abdome penduloso, o qual exacerba a aparência de ganho de peso. Obesidade do tronco é sinal clássico da síndrome de Cushing. A obesidade verdadeira presente em menos da metade dos cães afetados (FELDMAN et al., 1997).
7.7. Sinais Respiratórios
As complicações respiratórias do HAC incluem respiração ofegante, broncopneumonia, mineralização e fibrose distrófica e tromboembolismo pulmonar (SCOTT et al., 1996).
Cães com HAC freqüentemente apresentem uma respiração curta com rápido período de descanso. Estes animais têm aumento do depósito de gordura sobre o tórax, perda da musculatura e fraqueza dos músculos envolvidos na respiração. O aumento da pressão local sobre o diafragma, resultado do
acúmulo de gordura abdominal e hepatomegalia, promove um acentuado distúrbio no mecanismo da respiração (FELDMAN et al., 1997).
O tromboembolismo é um sinal presente em cães com síndrome de Cushing. Cães com tromboembolismo pulmonar podem apresentar sinais crônicos ou desenvolver uma aguda angústia respiratória (FELDMAN et al., 1997).
A mineralização distrófica de tecidos moles é uma característica importante encontrada em cães com HAC. O exato mecanismo da mineralização pulmonar não é conhecido, mas a alta concentração plasmática de cortisol pode alterar o colágeno e causar um efeito catabólico sobre essa proteínas, o que resulta na ligação do cálcio à matriz orgânica da proteína alterada (BERRY, 2000).
7.8. Sinais reprodutivos
A atrofia testicular pode ser observada freqüentemente em çães machos inteiros (MULLER et al., 1985).
Segundo MULLER (1985), cadelas com HAC usualmente cessam a atividade cíclica e apresentam anestro persistente. Por outro lado, não é incomum a hipertrofia do clitóris; presumivelmente, este fato decorre da hipersecreção de andrógenos adrenais. O aumento de volume do clitóris não é visto no HAC iatrogênico (SCOTT et al., 1996).
7.9. Miotonia / Pseudomiotonia
Raramente cães com HAC desenvolvem uma miopatia distinta, caracterizada por rigidez muscular e hipertrofia dos músculos apendiculares proximais (MULLER et al., 1985). Estes cães apresentam um andar rígido
(especialmente nos membros pélvicos), que coincide com outros sinais do HAC. Os sinais clínicos podem melhorar após terapia para HAC. A causa desse fenômeno raro no HAC é desconhecida (FELDMAN et al., 1997).
7.10. Sinais Neurológicos
Pode haver sintomatologia neurológica em cães com HAC conseqüente ao crescimento e expansão do tumor hipofisário no hipotálamo e tálamo. Pode também se desenvolver sintomatologia neurológica dias ou meses após o diagnostico de HAC e o início da terapia clínica apropriada. O sinal clínico mais comum é estupor. Sintomatologia adicional de macroadenoma hipofisário inclui compressão da cabeça, marcha lenta, andar em círculos, alterações de comportamento, convulsões, ataxia e adipsia (NELSON & COUTO, 1998).
7.11. Sinais oculares
A síndrome repentina da degeneração retinal adquirida é uma desordem de causa desconhecida que produz uma cegueira súbita e permanente em cães adultos. A síndrome é caracterizada por uma degeneração não inflamatória e perda dos fotoreceptores da retina. Tem sido proposta uma associação entre esta síndrome e o HAC (FELDMAN et al., 1997).
8. EXAME FÍSICO
O exame físico de cão típico com moléstia de Cushing revela indivíduo que está estável e hidratado, tem boa coloração nas membranas mucosas, e não se encontra sob tensão. Tipicamente os veterinários observam muitos dos sinais observados pelos donos durante o exame físico de cães hiperadrenocorticais. Entre estas anormalidades, são observados: dilatação abdominal, intensificação do arquejamento/palpitação, obesidade do tronco, alopecia simétrica bilateral, infecções cutâneas, e comedões (folículos pilosos obstruídos com queratina e restos teciduais, comumente de coloração negra e que podem ser facilmente comprimidos). São comuns a hiperpigmentação, calcificação ectópica, atrofia testicular, hipertrofia do clitóris, hepatomegalia, e fácil formação de contusões. Ocorre notável variação no número e gravidade destes sinais. Estes cães podem ter um sinal dominante único, ou até 10 sinais (FELDMAN et al., 1997).
9. DIAGNÓSTICO
Um cão ou gato sob suspeita de sofrer hiperadrenocorticismo deve ser minuciosamente avaliado antes que sejam efetivados procedimentos endócrinos específicos. Os exames iniciais devem incluir: estudos clinicopatológicos (hemograma completo; urinálise com cultura, e perfil bioquímico, que inclua a determinação das enzimas hepáticas, testes da função hepática, cálcio, fósforo, sódio, potássio, colesterol, glicemia, proteína plasmática total, albumina plasmática, e bilirrubina total). Além dos testes com base no sangue e na urina, deve ser realizada a ultra-sonografia e a radiografia abdominal nestes cães e gatos. O achado de grande percentagem de anormalidades nos testes de triagem iniciais consistentes com o hiperadrenocorticismo permite que o veterinário estabeleça um diagnóstico presuntivo. Então, podem ser apresentados ao cliente os estudos mais caros e sofisticados, que se façam necessários para a confirmação e localização da causa da síndrome (FELDMAN et al., 1997).
9.1. Hemograma
A produção excessiva de cortisol resulta numa neutrofilia e monocitose causadas pela desmarginação destas células a nivel dos capilares sanguíneos e pela subseqüente prevenção da saída normal das células desde o sistema vascular. A linfopenia é provavelmente decorrente de linfólise por esteróides, e a
eosinopenia resulta do seqüestro, a nível da medula óssea, dos eosinófilos. Estas alterações são observadas como resposta de tensão na leucometria diferencial. Cerca de 80% dos cães hiperadrenais apresentam-se com contagem reduzidas de linfócitos e eosinófilos, e 20 a 25% apresentam-se com leucometrias globais aumentadas (FELDMAN et al., 1997).
9.2. Glicose sanguínea e insulina sérica
Cães e gatos com HAC ocasionalmente apresentam um moderado aumento na concentração plasmática da glicose em jejum e um possível diabetes melitus. Os glicocorticóides aumentam a gliconeogênese e diminuem a utilização periférica da glicose por antagonizar os efeitos da insulina. A glicosúria pode ser manifestada se o limiar renal de absorção de glicose (180 a 220 mg/dL) for ultrapassado. A concentração de insulina sérica em cães normais é 12 µU/mL, enquanto que em cães com HAC espontâneo é 38 µU/mL. A concentração de glicose média em cães normais é de 85 mg/dL e 111 mg/dL em cães com HAC (FELDMAN et al., 1997).
Apesar desses fatores serem reconhecidos, a mensuração da concentração de insulina em jejum para ajudar no diagnóstico de HAC não tem valor diagnóstico. Menos da metade dos cães com HAC possuem um aumento anormal da concentração sérica de insulina (FELDMAN et al., 1997).
A diurese estimulada por glicocorticóide causa uma perda contínua de BUM na urina. Um diagnóstico diferencial da polidipsia e poliúria em qualquer cão mais velho é com a insuficiência renal (IR) (FELDMAN et al., 1997)
O HAC deve ser a principal suspeita quando o animal está se alimentando, mantendo o peso corporal e hidratação. O bem-estar pode estar sendo conseguido devido ao excesso de cortisol (FELDMAN et al., 1997).
9.4. Alanina aminotrasferase (ALT)
A atividade da ALT está comumente aumentada nos cães com HAC. Freqüentemente ocorre um aumento que parece ocorrer secundário aos danos hepáticos causados pelo edema dos hepatócitos, acúmulo de glicogênio, ou interferência com o fluxo sanguíneo hepático. Necrose hepatocelular, um significante fator da hepatopatia causada por esteróides, é observada com suficiente freqüência a ponto de ser responsável pelas pequenas elevações da ALT sérica (FELDMAN et al., 1997).
9.5. Fosfatase alcalina (FA)
A principal origem da FA é no fígado, com a FA óssea contribuindo pouco para a quantidade em circulação, dependendo da fase de desenvolvimento do animal. A FA alcalina hepática e óssea têm uma vida-média de aproximadamente 3 dias. As FAs intestinal, placentária e renal não são detectadas no soro devido á vida-média ser muito curta, entre 3 a 6 minutos (FELDMAN et al., 1997).
A FA-corticóide-induzida é a única enzima que aparece tanto nos cães que recebem administração exógena de glicocorticoides quanto nos cães que apresentam excessiva liberação endógena de glicocorticoide (SOLTER et al., 1993). Nestes a taxa de produção de FA aumenta como resultado do depósito de glicogênio hepático e vacuolização do trato biliar em cães hiperadrenais. Outras causas do aumento da concentração dessa enzima incluem crescimento ósseo em cães jovens, hepatopatias primárias que causam colestase (inflamação, cirrose, lipidose), pancreatite, diabetes melitus, atividade osteolítica anormal do osso (hiperparatireoidismo, neoplasia óssea: sarcoma, carcinomas), e isoenzimas induzidas por anticonvulsivantes e esteróides (FELDMAN et al., 1997).
A FA está aumentada em 95% dos cães com HAC e, ao contrário da situação dos cães, os níveis de FA não estão elevados no HAC felino (MULLER et al., 1985). Não há correlação entre a concentração de FA e a severidade do HAC, resposta a terapia ou prognóstico (FELDMAN et al., 1997). Um aumento na concentração sérica da FA é um dos indicadores mais seguros de HAC, mas não é uma prova diagnótica da doença (NELSON & COUTO, 1994).
9.6. Colesterol e Lipemia
O estímulo da lipólise por glicocorticóides provoca elevação nas concentrações sanguíneas de lipídeos e colesterol. Noventa por cento dos cães com HAC apresentam-se com as concentrações plasmáticas elevadas para o colesterol . A lipemia é, pelo menos, tão freqüente, podendo interferir com a avaliação acurada de diversos resultados dos testes clinicopatológicos (FELDMAN et al., 1997).
9.7. Eletrólitos séricos
A hipofosfatemia tem sido reportada em aproximadamente um terço dos cães com HAC. Isso pode ser resultado do aumento da excreção urinária de fosfato induzida por glicocorticóides (FELDMAN et al., 1997).
Embora de pouco significado diagnóstico ou clínico, leves anormalidades séricas de sódio (elevação) e potássio (depressão) são observadas em cerca de metade dos cães com HAC. A avaliação das concentrações dos eletrólitos séricos tornam-se muito importante se o cão com HAC desenvolver anorexia, vômito, ou diarréia, pois exageros nas anormalidades eletrolíticas podem se tornar ameaçadoras para a vida do animal (FELDMAN et al., 1997).
9.8. Amilase e lipase
A pancreatite é incomum em cães com HAC. Se a pancreatite ocorrer, é geralmente secundário á lipemia ou pelo fato de que estes cães apresentam polifagia e podem se alimentar de lixo ou de grandes quantidades de gordura. Nestas circunstâncias, as concentrações de amilase e lípase podem estar aumentadas. Geralmente estas mensurações não são efetuadas, a não ser que haja sinais de pancreatite, como emese ou dor abdominal (FELDMAN et al., 1997).
9.9. Urinálise
A urinálise talvez seja um dos mais importantes parâmetros na avaliação de um cão suspeito de HAC (FELDMAN et al., 1997). A densidade
urínaria específica revela-se tipicamente hipostenúrica (<1,007) quando o cão com HAC tem livre acesso á água. Esta ocorre em aproximadamente 85% dos casos. Cães hiperadrenais privados de água conservam a capacidade de concentrar a urina, embora em geral a capacidade de concentração permaneça inferior ao normal. Assim a densidade específica da urina pode não ser hipostenúrica se a urina for obtida após a remoção da água do cão (por exemplo, longo passeio de carro ou hospitalização) (NELSON & COUTO, 1994).
Outros achados em urinálise incluem glicosúria, que ocorre em 5 a 10% dos casos se houver Diabete Melito concomitante (NELSON & COUTO, 1994).
A infecção do trato urinário ocorre em aproximadamente 40 a 50% dos cães hiperadrenais. A hipostenúrica pode prejudicar a identificação de bactérias ou células inflamatórias na urina (NELSON & COUTO, 1994). Dessa forma, deve ser realizada urocultura através de cistocentese. Há várias explicações para justificar esta infecção: o excesso de glicocorticóides resulta em imunossupressão com aumento do risco de infecção; a poliúria origina em notável volume de urina, que, juntamente com a flacidez da musculatura, típica do HAC, causa uma distensão crônica da bexiga resultando em retenção urinária, outra causa seria a urina diluída aumentando a susceptibilidade á infecções do trato urinário inferior. O controle da infecção do trato urinário é importante, mas
algumas vezes estas anormalidades são de difícil tratamento devido a uma concomitante pielonefrite (FELDMAN et al., 1997).
9.10. Hormônios tireoideanos (T3 e T4)
Alguns dos sinais clínicos de hipotireoidismo sobrepôem-se com os sinais de HAC (apatia, alopecia não-pruriginosa, ganho de peso e hipercolesterolemia) (FELDMAN et al., 1997).
Os níveis basais dos hormônios tireoideanos (T3 e T4) estão geralmente baixos nos casos de HAC canino (aproximadamente em 70% dos casos). Esses níveis esporadicamentes baixos são o resultado da ação dos glicocortocóides e, geralmente, não indicam hipotireoidismo concomitante (MULLER et al., 1985). O HAC crônico (iatrogênico ou de ocorrência natural) suprime a secreção de TSH pela pituitária, levando a um hipotireoidismo secundária. Altera-se, também, a ligação do hormôrnio tireóideo com as proteínas plasmáticas, aumentando o metabolismo do hormônio da tireóide (FELDMAN et al., 1997).
Os testes de resposta ao TSH são usualmente normais. Quando o HAC é corrigido, os níveis dos hormônios tireoideanos retornam ao normal. Ocasionalmente, um cão apresentará verdadeiro hipotireoidismo concomitante, exigindo então tratamento de manutenção tireoideana (MULLER et al., 1985)
9.11. Hormônio de crescimento (GH) e hormônio sexuais
Os cães com HAC apresentam níveis diminuídos de GH sanguíneo. Os glicocorticóides também podem suprimir os níveis de gonadotrofinas séricas
(LH e FSH), níveis de prolactina e os níveis de testosterona, estrógenos e progesterona (FELDMAN et al., 1997).
9.12. Fatores de coagulação
Os cães com HAC podem apresentar elevações significativas dos fatores de coagulação I (fibrinogênio), V, VII, IX e X, bem como níveis elevados de antitrombina III e plasminogênio. Essas anormalidades podem predispor o paciente a hipercoagulabilidade e tromboembolismo (SCOTT et al., 1996).
9.13. Radiografia
No HAC observa-se contraste abdominal intensificado secundário à distribuição aumentada de gordura no abdome. Aproximadamente 80 a 90% dos cães apresentam hepatomegalia causada por hepatopatias secundarias ao estado poliúrico (NELSON & COUTO, 1994).
Talvez o achado mais importante, porém menos comum, nas radiografias abdominais, é uma massa adrenal. A identificação positiva de uma destas massas ocorre raramente porque apenas 10 a 20% dos cães com HAC de ocorrência natura apresentam-se com tumor adrenocortical, e apenas 50% destes tumores podem ser visualizados radiograficamente devido à calcificação. Os adenomas e carcinomas são calcificados em números relativamente iguais (FELDMAN et al., 1997). Quanto maior a massa de tecido mole, maior a probabilidade da massa ser um carcinoma (NELSON & COUTO, 1994).
Uma redução distinta na densidade radiográfica dos corpos vertebrais lombares relativamente às placas terminais vertebrais pode ser
detectada em cerca de 15% dos cães com síndrome de HAC. Os glicocorticóides têm efeito catabólicos sobre a matriz óssea, aumentando a excreção urinária de cálcio, e inibem a absorção gastrintestinal de cálcio, pela interferência com a ação de vitamina D. Assim, a depleção da matriz, acompanhada pela perda de mineral, pode ser a causa da osteoporose (FELDMAN et al., 1997)
Os sinais radiográficos da calcinose cutânea são observados em 10 a 20% dos cães com síndrome de HAC; um numero menor apresenta calcificação distrófica que envolve a pelve renal, fígado, mucosa gástrica, ou ramos da aorta abdominal. A calcificação ectópica é frequentemente observada envolvendo os anéis traqueais e brônquios principais. Entretanto, a calcificação destas estruturas pode ser observada em cães em processo normal de envelhecimento (FELDMAN et al., 1997).
Deve ser investigada a presença de metástases pulmonar de carcinoma adrenocortical, que ocorre em uma pequena porcentagem dos cães. Outro achado importante é o tromboembolismo pulmonar, que causa anormalidades na radiografia torácica (FELDMAN et al., 1997).
9.14. Ultra-sonografia
Talvez mais do que qualquer outro procedimento, o valor da ultra-sonografia correlaciona-se diretamente com habilidade do operador. Devem ser realizadas varreduras nas direções transversal, longitudinal e oblíqua da parte ventral do abdômen, para que as adrenais sejam completamente avaliadas. Em sua maioria (75 a 85%), as adrenais normais do cão e 50 a 60% das adrenais normais do gato podem ser visualizadas. A adrenal esquerda pode ser visualizada
mais facilmente que a adrenal direita, devido ao intestino subjacente, e a diversos outros fatores (FELDMAN et al., 1997).
Na HAC, a ultra-sonografia se presta a três funções principais. Primeiramente, esta técnica é parte da base de dados de rotina utilizada na avaliação do abdômen, em busca de anormalidades inesperadas (exemplo., cálculos urinários, massa, cistos). Em segundo lugar, casos seja identificado tumor adrenal, o ultra-som é excelente teste de triagem para as metástases hepáticas ou em outro órgãos, invasão tumoral da veia cava ou outras estruturas, e compressão dos tecidos adjacentes por um tumor. Em terceiro lugar, o estudo é utilizado na avaliação das dimensões e forma das adrenais; se são visualizadas adrenais de dimensões bilateralmente normais ou aumentadas num cão ou gato que já foi diagnosticado, devido a outras indicações, como sendo portador de síndrome de Cushing, este achado será considerado como forte evidência em favor de hiperplasia da adrenal causada por afecção dependente da pituitária (FELDMAN et al., 1997).
9.15. Tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) Pode-se utilizar TC e imagem de RM para avaliar tamanho e simetria das glândulas adrenais e determinar o macroadenoma hipofisário. A intensificação com emprego de um meio contraste iodado ou galalínio administrado por aplicação intravenosa contínua durante a técnica de formação de imagem ajuda na identificação de macroadenoma hipofisário e das glândulas adrenais durante o exame de TC e RM, respectivamente (NELSON & COUTO, 1994).
9.16. Pressão sanguínea
Os cães hiperadrenais podem, também, apresentar elevadas pressões sanguíneas sistólicas (120-280 mmHg; normal < 170 mmHg) e diastólicas (110-280 mmHg; normal < 100 mmHg) (MULLER et al., 1985), o que pode predispor ao tromboembolismo, glomeruloesclerose, hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e descolamento de retina (SCOTT et al., 1996).
9.17. Eletromiografia
Nos cães com miopatia cushingóides, os estudos eletromiográficos revelam bizarras descargas de alta freqüência, associada a achados histopatológicos no músculo esquelético (atrofia, degeneração e necrose) e nervos periféricos (desmielinização segmentar) (MULLER et al., 1985).
9.18. Histopatologia
A biópsia cutânea nos casos de HAC canino pode revelar muitas alterações diagnósticas consistentes com endocrinopatia (hiperqueratose ortoqueratótica, atrofia folicular, predominância de folículos pilosos telogênicos e atrofia das glândulas sebáceas). Achados histopatológicos altamente sugestivos de HAC incluem a mineralização distrófica (fibrilas colágenas, zona da membrana basal da epiderme e folículos pilosos), derme adelgaçada e ausência de músculos eretores de pêlo. Achados histopatológicos consistentes com piodermite secundária e granuloma de corpo estranho (associados com mineralização distrófica ) poderão também ser observadas (MULLER et al., 1985).
9.19. Testes endócrinos
A viga-mestra destes procedimentos diagnósticos é a determinação das concentrações de cortisol plasmático, sérico, ou urinário, com base nos radioimunotestes (RIAs) existentes no comércio. Estes testes são confiáveis, baratos, facilmente realizados, e em geral utilizados (FELDMAN et al., 1997).
Os testes de função adrenal são basicamente de dois tipos: os que são simples determinações de níveis basais de glicocorticóides na urina ou sangue, e aqueles testes de resposta dinâmica, indutivos dos níveis de glicocorticóides na urina ou sangue (MILLER et al., 1985).
Para a determinação do cortisol sanguíneo deve-se colher o sangue em tubo contendo heparina como anticoagulante. O sangue heparinizado deve ser centrifugado e o plasma deve ser separado e congelado. Deve ser enviado ao laboratório, para cada amostra de sangue, no mínimo 1 ml de plasma. A concentração de cortisol, em plasma congelado, permanece estável por longos períodos (meses e talvez anos). O cortisol é muito estável no plasma, e hemólise ou armazenamento em temperaturas quentes por curtos períodos de tempo não interferem com o resultado dos testes (FELDMAN et al., 1997).
9.19.1. Corticosteróide urinário a) Coleta em 24 horas
Tradicionalmente, uma alíquota da urina de amostra coletada ao longo de 24 horas proporciona avaliação integrada da quantidade de hormônio produzida com o passar do tempo. Este tem sido o “padrão áureo” utilizado no diagnostico do HAC do ser humano há décadas, e continua a ser método mais confiável para
a confirmação do diagnóstico. A despeito das vantagens reconhecidas como inerentes a este meio diagnóstico, a natureza incômoda da coleta de urina para este teste faz com que apenas raramente ele seja utilizado em cães e gatos. Quando utilizado, o teste é confiável (FELDMAN et al., 1997).
b) Relação cortisol:creatinina urinária
A mensuração da relação cortisol: creatinina urinária de amostras colhidas casualmente (coletada pelo proprietário no ambiente normal do animal) é um teste relativamente sensível, contudo o teste não é específico, pois muitos cães com doenças não adrenais também apresentam um resultado anormal, como no caso de animais com diabetes melitus, diabetes insípidus. piometra, hipercalcemia e insuficiência hepática (FELDMAN et al., 1997).
Cães saudáveis devem apresentar a relação cortisol: creatinina urinária abaixo de 10 x 10-6, enquanto cães com HAC ou outras doenças que causam poliúria e polidipsia devem apresentar a relação maior que 10 x 10-6 . Para diferenciar o HAC de outras doenças que podem causar aumento desta relação devem ser realizados outros testes de triagem (KOLEVSKA et al., 2000).
9.19.2. Concentração do cortisol basal plasmático
A determinação de cortisol basal plasmático não tem valor diagnóstico, cerca de 50% dos cães com HAC espontâneo apresentam níveis dentro da faixa de normalidade (MULLER et al., 1985). A média das concentrações basais de cães com HAC estão significativamente acima da média de cães normais, mas os resultados ainda se encontram dentro da faixa de
normalidade. Este fato é explicado pelo fato da libertação dos hormônios ocorre durante todo o dia, originando picos na concentração plasmática de cortisol. Essas flutuações explicam a ampla variação nos valores normais de cortisol plasmático basal (0,5 a 6,0 µg/dL) (FELDMAN et al., 1997).
9.19.3. Teste de estimulação com ACTH a ) HAC espontâneo
Cães e gatos com HAC dependente da pituitária apresentam hiperplasia da adrenal secundária à estimulação cronicamente excessiva pela ACTH. Estas adrenais hiperplásicas têm a capacidade de sintetizar quantidades excessivas de cortisol. Cães com tumores adrenocorticais funcionais (adenomas e carcinomas) possuem capacidade similarmente anormais de síntese do cortisol. Estes animais com HAC dependente da pituitária ou da adrenocortical têm o potencial para resposta exagerada ao ACTH (FELDMAN et al., 1997).
O teste pode começar a qualquer hora do dia com amostra de plasma (sangue heparinizado) obtida antes e uma ou duas horas após o injeção de ACTH, na dependência de qual ACTH foi utilizado. Resultados confiáveis são obtidos com estimulação com ACTH natural gelatinoso (Cortigel-40®) na dose de 2,2 Ul/kg (1 frasco-ampola) por via intramuscular (IM) e a coleta de sangue deve ser feita antes e duas horas após a injeção de ACTH. Alternativamente pode-se utilizar o ACTH sintético (Cortrosina® 0,25mg ou Cortrosina Deport® 0,5mg) na dose de 0,25 mg/cão por via IV ou IM (Cortrosina®) ou IM (Cortrosina Depot®), devendo ser feito a coleta de sangue antes e 1 (Cortrosina®) ou 2 (Cortrosina Depot®) horas após a aplicação do ACTH sintético. Em gatos deve-se utilizar a
