Complicações imediatas não-infecciosas: profilaxia e tratamento CISTITE HEMORRÁGICA

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CISTITE HEMORRÁGICA

George Maurício Navarro Barros

Unidade de Transplante de Medula Óssea Hospital de Câncer de Barretos

Rio de Janeiro-RJ 04/08/2018

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Cistite hemorrágica

• Etiologia

• Incidência

• Fatores de risco

• Profilaxia

• Tratamento

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Cistite hemorrágica

• Definição:

– Complicação precoce – Elevada morbidade

– Prolonga o tempo de hospitalização

– Eleva o consumo de hemocomponentes e os custos do transplante

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• Etiologia (não-infecciosas)

– Relacionada a quimioterapia e radioterapia – Início precoce (primeiros 3 dias)

– Ciclofosfamida, ifosfamida, bussulfan, etoposide e thiotepa – Acroleína (metabólito da ciclofosfamida)

Cistite hemorrágica

Manikandan R, Kumar S, Dorairajan LN

Hemorrhagic cystitis: A challenge to the urologist

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Cistite hemorrágica

Ciclofosfamida

Hidroxiciclofosfamida

Aldofosfamida

Mostarda fosforamida + Acroleína

Liberação de TNF-α IL-1-β e óxido nítrico

Edema da mucosa da bexiga, dilatação vascular e aumento

da fragilidade capilar

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Cistite hemorrágica

• Incidência (relacionada ao uso da ciclofosfamida)

– 5-25% - conforme as medidas profiláticas

• Regimes de hiperidratação endovenosa

• Uso de Mesna (2-mercaptoetanossulfonato de sódio) • Irrigação vesical contínua

Continuous bladder irrigation prevents hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation.

Urol Oncol. 2008 Jan-Feb;26(1):43-6 Mesna versus hyperhydration for the prevention of cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis in bone marrow transplantation

Shepard JD, Pringle LE, Barnett MJ, Klingemann HG, Reece DE, Phillips GL J Clin Oncol 1991;9:2016-20 Hadjibabaie M, Alimoghaddam K, Shamshiri AR, Iravani M, Bahar B, Mousavi A, et al

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Cistite hemorrágica

• Mesna (2-mercaptoetanossulfonato de sódio)

Excretada rapidamente pela urina (50%) em 4 horas Metabólito único: Dimesna (dissulfeto)

Reage com o grupo metil da acroleína Thioéter não-tóxico

Ifosfamide and mesna

Schoenike SE, Dana WJ Clin Pharm 1990;9:179-91

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Cistite hemorrágica

Drugs Ifosfamide Cyclophosphamide Busulphan Thiotepa Temozolomide 9-nitrocamptothecin

Pencillin and its derivatives like methicillin, carbenicillin, ticarcillin, piperacillin Danazol Tiaprofenic acid Allopurinol Methaqualone Methenamine mandelate Gentian violet

Acetic acid Hemorrhagic cystitis: A challenge to the urologist_{Manikandan R, Kumar S, Dorairajan LN}

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Cateterismo vesical

Neoplasias de bexiga primárias ou metastáticas

Litíase renal

Distúrbios de coagulação com ou sem plaquetopenia

Cistite hemorrágica

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Cistite hemorrágica

• Etiologia (infecciosas)

– Vírus

– Início nas primeiras 2-8 semanas (varia de 1 semana a 6 meses)

– Polyomavirus hominis 1 (BK-vírus) – Reativação e replicação viral

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Cistite hemorrágica

Adenovírus Herpes simples

JC (John Cunningham) - virus Citomegalovírus

Bactérias: Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Proteus

mirabilis e espécies de Klebsiella sp

Fungos: Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus

fumigatus e Torulopsis glabrata

Parasitas: Schistosoma haematobium e Echinococcus granulosus

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Cistite hemorrágica

Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia (2017), doi: 10.1016/j.clml.2017.05.013

• Incidência (Vírus)

– Estudo retrospectivo – 1992-2013

– 64 pacientes com cistite hemorrágica – 56 (87,5%) de etiologia viral

– 54 (96%) BK-V, 7 ADV e 1 CMV – Média de 39,5 dias após o TMO

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Cistite hemorrágica

• Incidência (Cistite hemorrágica por Adenovírus)

39 pacientes com CH 24 pacientes ADV 15 pacientes BK-vírus

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Cistite hemorrágica

• BK-vírus DNA-vírus São pequenos 40-45 nm Não-envelopados Capsídeo: VP1, VP2 e VP3 Estáveis no meio ambiente

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Cistite hemorrágica

• BK-vírus

• Adquirido na infância

• Transmissão por via respiratória • Permanece latente nos rins

Persistence of DNA sequences of BK virus and JC virus in normal human tissues and in diseased tissues.

J Infect Dis. 1983 Apr;147(4): 676-84 Chester PM, Heritage J, McCance DJ

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Cistite hemorrágica

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Cistite hemorrágica

• Incidência (BK-vírus)

– >80% dos pacientes submetidos ao TMO terão altos títulos de virúria

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Cistite hemorrágica

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Cistite hemorrágica

Estudo observacional prospectivo 30 centros italianos participaram

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Cistite hemorrágica

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Cistite hemorrágica

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Cistite hemorrágica

• Apresentação clínica (classificação de Droller)

Grau 1: sangramento microscópico Grau 2: sangramento macroscópico Grau 3: formação de coágulos

Grau 4: quadros obstrutivos graves com necessidade de procedimentos invasivos e hemodiálise

Prevention of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis.

Droller MJ, Saral R, Santos G. Urology. 1982 Sep;20(3):256-8

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Cistite hemorrágica

• Manifestações clínicas

• Dor abdominal baixa • Disúria

• Polaciúria

• Diagnóstico

• Urina rotina e urocultura • USG de rins e vias urinárias

• PCR quantitativo para poliomavírus (BK e JC), herpes simples, citomegalovírus e adenovírus na urina (AII) e no sangue (BII)

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Cistite hemorrágica

• Profilaxia (fluorquinolonas)

– Inibição in vitro da replicação do BK-vírus

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Análise

retrospectiva 2006-2010

Cistite hemorrágica

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Cistite hemorrágica

Estudo prospectivo

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Cistite hemorrágica

• Tratamento

– Medidas de suporte

– Medidas específicas contra o agente etiológico (anti-virais) – Medidas para controle de sangramento

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Cistite hemorrágica

• Tratamento (medidas de suporte)

– Controle da dor - AII

– Suporte transfusional/ correção dos distúrbios de coagulação – AII – Hidratação EV - AII

– Prevenção da formação de coágulos

• Irrigação vesical contínua • Cistoscopia higiênica

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Cistite hemorrágica

• Tratamento (antivirais)

– Cidofovir – Leflunomid

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Cistite hemorrágica

• Tratamento de CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII

Análise retrospectiva 2011-2013

27 pacientes RC 81,5%

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Cistite hemorrágica

Taxas de RC da CH 47-100%

• Tratamento de CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII

Biol Blood Marrow Transplant. 2016 Apr; 22(4): 723-730.

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Cistite hemorrágica

• Tratamento da CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII

– Cuidados:

• Nefrotoxicidade

• Uso concomitante de probenecid (inibe a absorção pelas células epiteliais dos túbulos renais)

• Na ausência do probenecid reduzir a dose do cidofovir 3-5x • Hidratação EV com solução salina

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Cistite hemorrágica

• Tratamento da CH por BK-vírus (Leflunomid)

Estudo retrospectivo 2006-2009

7 (50%) RC 5 (35%) RP

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Cistite hemorrágica

• Tratamento (terapia celular)

PyVST cells – Células T Poliomavírus específicas

MVST cells – Células T multivírus específicas – BK-vírus, ADV, CMV e EBV

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Off-the-Shelf Virus-Specific T Cells to Treat BK Virus, Human Herpesvirus 6, Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus, and Adenovirus Infections After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Tzannou I et al. Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital, and Houston Methodist Hospital; Meng-Fen Wu and Hao Liu, Dan L. Duncan Cancer Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Journal of Clinical Oncology 35, no. 31 (November 1 2017) 3547-3557.

Cistite hemorrágica

• Tratamento (terapia celular)

Banco de VST (células T vírus específicas) EBV, ADV, CMV, BK-vírus e HHV-6

Clinical trial phase 2

38 pacientes 45 infecções

Infusão única: taxa de RC ou RP: 92% (IC 95%: 78,1-98,3%)

100% for BKV (n = 16), 94% for CMV (n = 17), 71% for AdV (n = 7), 100% for EBV (n = 2), and 67% for HHV-6 (n = 3).

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Cistite hemorrágica

• Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização) - CIII

Estudo retrospectivo 16 pacientes

Hematúria macroscópica + infecção por BK-vírus

Oxigenioterapia 5x/semana – mediana de 13 sessões (4-84)

94% RC

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Cistite hemorrágica

• Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização) - CIII CII

7 centros em Roma 35 pacientes tratados 10 não tratados devido a CH muito grave

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Cistite hemorrágica

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Cistite hemorrágica

georgenavarrobr@yahoo.com.br