1. NOME DO MEDICAMENTO
Enstilar 0.5 mg/g + 0.05 mg/g espuma cutânea.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Um grama de espuma cutânea contém 50 microgramas de calcipotriol (sob a forma mono-hidratada) e 0.5 mg de betametasona (sob a forma de dipropionato).
Excipiente(s) com efeito conhecido:
Butil-hidroxitolueno (E321) 50 microgramas/g espuma cutânea.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Espuma cutânea.
Após pulverização, forma-se uma espuma branca a esbranquiçada.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento tópico de psoríase vulgar em adultos.
4.2 Posologia e modo de administração Posologia
Enstilar espuma deve ser aplicado na área afetada uma vez por dia. O período de tratamento recomendado é de 4 semanas.
A dose máxima diária de Enstilar não deve ser superior a 15 g, isto é, um recipiente de 60 g deve durar pelo menos 4 dias. Os 15 g correspondem à quantidade administrada do recipiente, se o aplicador for totalmente pressionado durante aproximadamente um minuto. Uma aplicação durante dois segundos dispensa aproximadamente 0,5 g. Como referência, 0,5 g de espuma devem cobrir uma área de pele que corresponde aproximadamente à área de superfície da mão de um adulto.
Se utilizar outros produtos tópicos contendo calcipotriol além de Enstilar, a dose total de todos os produtos contendo calcipotriol não deve exceder 15 g por dia.
A superfície total do corpo a tratar não deve exceder 30%.
Populações especiais
Disfunção renal e hepática
A segurança e eficácia de Enstilar espuma em doentes com insuficiência renal grave ou perturbações hepáticas graves não foram avaliadas.
População pediátrica
A segurança e eficácia de Enstilar espuma em crianças com menos de 18 anos de idade, não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração Para uso cutâneo.
O recipiente deve ser agitado durante alguns segundos antes do seu uso. Enstilar deve ser aplicado por pulverização, segurando o recipiente, pelo menos a 3 cm da pele. A espuma pode ser pulverizada segurando o recipiente em qualquer posição, exceto horizontalmente.
Enstilar deve ser pulverizado diretamente sobre cada área da pele afetada e espalhado com cuidado. As mãos deverão ser lavadas após a utilização de Enstilar (a menos que Enstilar seja utilizado para tratar as mãos) para evitar que se espalhe acidentalmente em outras partes do corpo. A aplicação sob pensos oclusivos deve ser evitada, uma vez que aumenta a absorção sistémica dos corticosteroides. Recomenda-se não tomar um duche ou banho imediatamente após a aplicação de Enstilar.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
Enstilar é contraindicado em psoríase eritrodérmica e pustular.
Devido à presença do calcipotriol, o Enstilar é contraindicado em doentes com perturbações do metabolismo do cálcio (ver secção 4.4).
Devido à presença do corticosteroide, o Enstilar está contraindicado nas seguintes situações se presentes na área a tratar:
Lesões na pele originadas por vírus (ex. herpes ou varicela), infeções da pele bacterianas ou fúngicas, infeções parasitárias, manifestações da pele relacionadas com tuberculose, dermatite perioral, atrofia da pele, estrias atróficas, fragilidade das veias da pele, ictiose, acne vulgar, acne rosácea, rosácea, úlceras e feridas (ver secção 4.4).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Efeitos no sistema endócrino
As reações adversas encontradas relacionadas com o tratamento com um corticosteroide sistémico, tais como a supressão adrenocortical ou impacto no controlo glicémico da diabetes mellitus, poderão também ocorrer durante o tratamento com um corticosteroide
tópico devido à absorção sistémica. A aplicação sob pensos oclusivos deve ser evitada, uma vez que aumenta a absorção sistémica de corticosteroides. A aplicação em áreas extensas de pele lesada, membranas mucosas ou em pregas cutâneas deve ser evitada, uma vez que aumenta a absorção sistémica dos corticosteroides (ver secção 4.8).
Efeitos no metabolismo do cálcio
Devido ao conteúdo em calcipotriol do Enstilar, pode ocorrer hipercalcemia. O cálcio sérico normaliza com a interrupção do tratamento. O risco de hipercalcemia é mínimo quando não é excedida a dose diária máxima de Enstilar (15 g) (ver secção 4.2).
Reações adversas locais
O Enstilar contém um esteroide potente do grupo III, pelo que deve ser evitado o tratamento concomitante com outros esteroides na mesma área.
A pele do rosto e genitais é muito sensível aos corticosteroides. Este medicamento não deve ser utilizado nestas áreas.
O doente deve ser instruído no sentido da correta utilização do medicamento, de forma a evitar a aplicação e transferência acidental para o rosto, boca e olhos. As mãos devem ser lavadas após cada aplicação para evitar a transferência acidental para estas áreas.
Infeções concomitantes da pele
Quando as lesões se tornam secundariamente infetadas, devem ser tratadas com terapêutica antimicrobiana. Contudo, se a infeção piorar, o tratamento com corticosteroides deve ser interrompido (ver secção 4.3).
Interrupção do tratamento
Quando se trata a psoríase com corticosteroides tópicos poderá existir o risco de efeito rebound quando o tratamento é interrompido. Desta forma, a supervisão médica deverá continuar no período pós-tratamento.
Uso prolongado
No tratamento de longo prazo com corticosteroides existe um risco acrescido de reações adversas locais e sistémicas. O tratamento deverá ser interrompido em caso de reações adversas relacionadas com o uso prolongado de corticosteroides (ver secção 4.8).
Utilização não avaliada
Não existe experiência com o uso de Enstilar em psoríase guttata.
Exposição a UV
Durante o tratamento com Enstilar recomenda-se que os médicos aconselhem os doentes a limitar ou evitar a exposição excessiva a luz natural ou artificial. O calcipotriol tópico só deve ser usado concomitantemente com exposição a raios UV se o médico e o doente considerarem que os potenciais benefícios compensam os potenciais riscos (ver secção 5.3).
Reações adversas aos excipientes
O Enstilar contém butil-hidroxitolueno (E321) como excipiente, o qual pode causar reações cutâneas locais (ex: dermatite de contacto), ou irritação ocular e das membranas mucosas.
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Não foram realizados estudos de interação com Enstilar.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez
Não existem dados suficientes sobre a utilização de Enstilar em mulheres grávidas.
Quando administrado por via oral em animais, os estudos de calcipotriol não demonstraram efeitos teratogénicos, apesar de se ter verificado toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Estudos realizados em animais com glucocorticoides demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3), embora alguns estudos epidemiológicos (menos de 300 resultados de gravidez) não tenham revelado anomalias congénitas em crianças nascidas de mulheres tratadas com corticosteroides durante a gravidez. O potencial risco em humanos é desconhecido. Assim, durante a gravidez, o Enstilar deve apenas ser utilizado quando o potencial benefício justifique o potencial risco.
Amamentação
A betametasona passa para o leite materno, no entanto, em doses terapêuticas, o risco de uma reação adversa no lactente parece improvável. Não existem dados sobre a excreção do calcipotriol no leite materno. A prescrição de Enstilar a mulheres que estão a amamentar deverá ser feita com precaução. A doente deverá ser alertada para a não aplicação de Enstilar no peito enquanto estiver a amamentar.
Fertilidade
Estudos em ratos, com doses orais de calcipotriol ou dipropionato de betametasona, demonstraram não haver compromisso da fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O Enstilar não tem qualquer influência ou essa influência é insignificante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8 Efeitos indesejáveis
A estimativa da frequência de reações adversas baseia-se numa análise de dados de estudos clínicos.
As reações adversas mais frequentemente notificadas durante o tratamento são reacções no local de aplicação.
As reações adversas encontram-se listadas de acordo com o MedDRA SOC e as reações adversas individuais estão listadas começando pelas mais frequentemente relatadas.
Dentro de cada classe de frequência, as reações adversas estão listadas por ordem decrescente de gravidade.
Muito frequentes (≥1/10) Frequentes (≥1/100 a <1/10)
Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)
Muito raras (<1/10.000)
Desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis) Infeções e infestações
Pouco frequentes ≥1/1,000 a <1/100 Foliculite Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes ≥1/1,000 a <1/100 Hipersensibilidade Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes ≥1/1,000 a <1/100 Hipercalcemia*
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequentes ≥1/1,000 a <1/100 Hipopigmentação da pele
Desconhecidas Alterações da cor do
cabelo**
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Efeito rebound
Prurido no local de aplicação Pouco frequentes ≥1/1,000 a <1/100
Irritação no local de aplicação
* Foi observada hipercalcemia ligeira.
** Tem sido notificada na combinação de calcipotriol e betametasona uma descoloração transitória do cabelo no local da aplicação no couro cabeludo, para uma cor amarelada em cabelo branco ou grisalho.
Considera-se que as seguintes reações adversas estão relacionadas com as classes farmacológicas do calcipotriol e betametasona, respetivamente:
Calcipotriol
As reações adversas incluem reação no local da aplicação, prurido, irritação da pele, sensação de queimadura e picada, pele seca, eritema, erupção cutânea, dermatite, agravamento da psoríase, reações de fotossensibilidade e hipersensibilidade, incluindo casos muito raros de angioedema e edema facial.
Os efeitos sistémicos após a utilização tópica podem aparecer muito raramente, causando hipercalcemia ou hipercalciúria (ver secção 4.4).
Betametasona (sob a forma de dipropionato)
Podem ocorrer reações locais após o uso tópico, especialmente durante aplicação prolongada, incluindo atrofia da pele, telangiectasias, estrias, foliculite, hipertricose, dermatite perioral, dermatite de contacto alérgica, despigmentação e mília coloidal.
No tratamento da psoríase com corticosteroides tópicos pode existir o risco de desenvolver psoríase pustulosa generalizada.
As reações sistémicas devido à utilização tópica de corticosteroides são raras em adultos, contudo podem ser graves. Pode ocorrer supressão adrenocortical, cataratas, infeções, impacto no controlo glicémico da diabetes mellitus e aumento da pressão intraocular, especialmente após tratamento prolongado. As reações sistémicas ocorrem mais frequentemente quando Enstilar é aplicado sob oclusão (plástico, dobras da pele), quando aplicado em áreas extensas e durante tratamentos prolongados (ver secção 4.4).
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.
Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa
Tel: +351 21 798 73 73
Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97
Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt
4.9 Sobredosagem
O uso de uma dose superior à recomendada pode provocar o aumento do cálcio sérico, que diminui quando o tratamento é interrompido. Os sintomas de hipercalcemia incluem poliúria, obstipação, fraqueza muscular, desorientação e coma.
O uso excessivo e prolongado de corticosteroides tópicos pode causar supressão adrenocortical, sendo geralmente reversível. Nestes casos pode ser indicado tratamento sintomático.
Em caso de toxicidade crónica o tratamento com corticosteroides deve ser descontinuado gradualmente.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: Antipsoriáticos. 13.3.1 – Medicamentos Usados em Afeções Cutâneas. Medicamentos queratolíticos e antipsoriáticos. De aplicação tópica, código ATC: D05AX52.
Mecanismo de ação
O Enstilar espuma combina os efeitos farmacológicos do hidrato de calcipotriol, enquanto análogo sintético da vitamina D3, com o dipropionato de betametasona, enquanto corticosteroide sintético.
Na psoríase, a vitamina D e os seus análogos atuam principalmente na inibição da proliferação de queratinócitos e indução da diferenciação de queratinócitos. O mecanismo antiproliferativo subjacente da vitamina D nos queratinócitos envolve a indução do fator inibidor de crescimento, fator de crescimento transformante-β e de inibidores da cinase ciclina dependentes, com paragem de crescimento subsequente na fase G1 do ciclo celular além da regulação dos dois fatores de proliferação, resposta de crescimento precoce -1 e cinase polo-like -2.
Além disso, a vitamina D tem um efeito imunomodulador, suprimindo a ativação e diferenciação das células Th17/Th1, enquanto induz uma resposta Th2/Treg.
Na psoríase, os corticosteroides suprimem o sistema imunitário, particularmente citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, inibindo assim a ativação de células-T. Ao nível molecular, os corticosteróides atuam através do recetor intracelular de glucocorticoides e a função anti-inflamatória é devida à transrepressão de fatores de transcrição pró- inflamatórios, tais como o fator nuclear κB, ativador proteína-1, e fator regulador 3 de interferão.
Em combinação, o mono-hidrato de calcipotriol e o dipropionato de betametasona promovem maiores propriedades anti-inflamatórias e efeitos anti-proliferativos do que qualquer um dos componentes isolado.
Efeitos farmacodinâmicos
Sob condições de utilização máxima em indivíduos com psoríase extensa no corpo e couro cabeludo, tratados até 4 semanas, a resposta suprarrenal ao ACTH foi determinada por medição dos níveis de cortisol sérico.
Nenhum dos 35 indivíduos tinha os níveis de cortisol sérico suprimidos no soro aos 30 ou 60 minutos, após estimulação pelo ACTH. Assim, verifica-se que com Enstilar o risco de supressão suprarrenal é baixo quando aplicado em psoríase vulgar extensa durante 4 semanas. Da mesma forma, não houve sinais de alterações no metabolismo do cálcio após a aplicação de Enstilar em psoríase vulgar extensa, durante 4 semanas.
Eficácia clínica
A eficácia da utilização uma vez ao dia de Enstilar foi investigada em três ensaios clínicos randomizados de quatro semanas, duplamente-cegos ou cegos para o investigador, incluindo mais de 1.100 indivíduos com psoríase no corpo (também no couro cabeludo no Estudo Dois) de gravidade no mínimo ligeira, de acordo com a Physician´s Global Assessment (PGA), afetando pelo menos 2% de superfície corporal (BSA), e com um Psoriasis Area Severity Index modificado (m-PASI) de um mínimo 2.
A avaliação global do médico é feita usando uma escala de 5 pontos (inexistente, quase inexistente, ligeira, moderada e grave) com base na média de lesões de psoríase. O m- PASI é uma classificação composta de avaliação da gravidade (eritema, escamas, e endurecimento) e área afetada (excluindo rosto e dobras da pele).
O número de indivíduos em cada um dos três ensaios e o número de indivíduos randomizados para cada grupo de tratamento estão incluídos nas tabelas abaixo.
O objetivo primário foi o número de indivíduos com 'sucesso do tratamento’
(“inexistente" ou "quase inexistente" para indivíduos com doença pelo menos moderada no início do estudo, "inexistente "para indivíduos com doença ligeira no início do estudo) de acordo com a PGA na Semana 4.
Características no baseline relacionadas com a doença
Ensaio Um
(N=426)
Ensaio Dois (N=302)
Ensaio Três (N=376) Gravidade da doença no
baseline (PGA):
Ligeira 65 (15.3%) 41 (13.6%) 63 (16.8%)
Moderada 319 (74.9%) 230 (76.2%) 292 (77.7%)
Grave 42 (9.9%) 31 (10.3%) 21 (5.6%)
BSA Média (variação) 7.5% (2-30%) 7.1% (2-28%) 7.5% (2- 30%)
m-PASI Médio (variação) 7.5 (2.0-47.0) 7.6 (2.0-28.0) 6.8 (2.0-22.6)
Percentagem de indivíduos com “sucesso do tratamento" de acordo com a PGA no corpo na Semana 4
Enstilar Veículo
Espuma
Dipropionato de
betametsona
no Veículo Espuma
Calcipotriol no veículo Espuma
Daivobet pomada
Veículo Pomada
Ensaio Um (N=323) 53.3%
(N=103) 4.8%
- - - -
Ensaio Dois
(N=100) 45.0%
(N=101) 30.7%
(N=101) 14.9%
- - Ensaio
Três
(N=141) 54.6%
(N=49) 6.1%
- - (N=135)
43.0%
(N=51) 7.8%
Os resultados para o objetivo primário "sucesso do tratamento" (PGA) no corpo, à Semana 4, demonstraram que Enstilar é significativamente mais eficaz em termos estatísticos em relação aos comparadores e as respostas foram observadas em todas as categorias de gravidade da doença base.
No Ensaio Dois, o efeito de Enstilar na psoríase do couro cabeludo foi investigado como sendo a percentagem de indivíduos com "sucesso do tratamento” de acordo com a PGA no couro cabeludo à Semana 4.
Percentagem de indivíduos com “sucesso do tratamento" de acordo com a PGA no couro cabeludo na Semana 4.
Enstilar Dipropionato de
betametasona no Veículo Espuma
Calcipotriol no Veículo Espuma
Ensaio Dois (N=100) 53.0 %
(N=101) 47.5 %
(N=101) 35.6 %
O Enstilar foi significativamente mais eficaz que o calcipotriol e associou-se também a uma maior taxa de sucesso do tratamento do que o dipropionato de betametasona, embora esta comparação não tenha atingido significância estatística.
O efeito de Enstilar no prurido e na perda de sono relacionada com o prurido foi investigado no Ensaio Um através de uma escala visual analógica (EVA) que varia de 0 mm (sem prurido/ sem perda de sono) a 100 mm (pior prurido possível/ pior perda de sono possível). Um número estatisticamente significativo maior de indivíduos no grupo Enstilar, em comparação com o veículo, atingiu uma redução de 70% no prurido e perda de sono relacionada com o prurido, desde o dia 3 e durante o período de tratamento.
Percentagem de indivíduos com uma redução de pelo menos 70% no prurido, em relação ao valor base no Ensaio Um (para indivíduos que notificaram prurido no início do estudo)
O efeito de Enstilar na qualidade de vida foi investigado no Ensaio Um através do questionário genérico EQ-5D-5L e o questionário DLQI, específico para a dermatologia.
Houve uma melhoria estatisticamente significativa na qualidade de vida com Enstilar demonstrada pelo DLQI, desde a Semana 1 e durante o período de tratamento, e à Semana 4 para o EQ-5D-5L.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Após exposição sistémica, ambos os ingredientes ativos - calcipotriol e dipropionato de betametasona - são rápida e extensivamente metabolizados.
A principal via de excreção do calcipotriol é a via fecal (ratos e porquinhos) e do dipropionato de betametasona é através da urina (ratos e ratinhos). Em ratos, os estudos de distribuição tecidular com calcipotriol e dipropionato de betametasona radioativos demonstram que o rim e o fígado apresentam os maiores níveis radioatividade.
A extensão da absorção percutânea dos dois ingredientes ativos após a aplicação tópica de Enstilar foi determinada no ensaio no eixo HHS em doentes com psoríase vulgar extensa (ver secção 5.1). O calcipotriol e o dipropionato de betametasona estavam abaixo do limite inferior na maioria das amostras de 35 doentes, tratados uma vez por dia
durante 4 semanas para a psoríase vulgar extensa, envolvendo o corpo e couro cabeludo.
O calcipotriol foi quantificável em qualquer altura em 1 indivíduo, o dipropionato de betametasona em 5 indivíduos e metabolitos de calcipotriol e dipropionato de betametasona foram detetados em 3 e 27 indivíduos, respetivamente.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Estudos com corticosteroides em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (fenda palatina, malformações esqueléticas). Em estudos de toxicidade reprodutiva com a administração oral de longo prazo de corticosteroides em ratos, foi detetado prolongamento das gestações e prolongamento de trabalhos de parto. Além disso, foi observada redução da sobrevivência das crias, peso corporal e ganho de peso corporal.
Não houve alterações da fertilidade. A relevância para os seres humanos é desconhecida.
O calcipotriol mostrou toxicidade materna e fetal em ratos e coelhos, quando administrado por via oral em doses de 54 µg/kg/dia e 12 µg/kg/dia, respetivamente. As anomalias fetais observadas com toxicidade materna concomitante incluíram sinais indicativos de imaturidade esquelética (ossificação incompleta dos ossos púbicos e falanges nas patas dianteiras, e alargamento das fontanelas) e um aumento da incidência de costelas supranumerárias.
A exposição sistémica estimada após a aplicação tópica de Enstilar para doentes com psoríase é insignificante em comparação com as concentrações de calcipotriol avaliadas nos estudos por via in vivo, e não existe risco reprodutivo estimável para seres humanos que recebam exposição terapêutica de Enstilar.
Os dados não-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.
Um estudo de carcinogenicidade dérmica com calcipotriol em ratinhos e um estudo de carcinogenicidade oral em ratos não revelaram nenhum risco especial para os seres humanos.
Estudos de foto(co)carcinogenicidade em ratinhos sugerem que o calcipotriol pode aumentar o efeito de UVR para induzir tumores de pele.
Um estudo de carcinogenicidade dérmica em ratinhos e um estudo de carcinogenicidade oral em ratos não revelaram nenhum risco especial do dipropionato de betametasona para os seres humanos.
Num estudo de tolerabilidade local em porquinhos, Enstilar provocou irritação ligeira a moderada na pele.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes Parafina líquida
Éter polioxipropileno estearílico todo-rac-α-tocoferol
Vaselina branca
Butil-hidroxitolueno (E321) Butano
Éter dimetílico
6.2 Incompatibilidades Não aplicável.
6.3 Prazo de validade 2 anos.
Após a primeira abertura: 6 meses.
6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30°C.
Precaução:
Aerossol extremamente inflamável.
Recipiente pressurizado: Pode explodir se aquecido.
Proteger da luz solar.
Não expor a temperaturas superiores a 50°C.
Não furar ou queimar, mesmo após utilização.
Não pulverizar para uma chama ou outra fonte de ignição.
Manter longe de faíscas, chamas e outras fontes de ignição.
Proibido fumar.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Recipiente pressurizado de alumínio com verniz interior de poliamida-imida, equipado com uma válvula contínua e um aplicador.
O recipiente contém 60 g de espuma, excluindo a quantidade de propelentes.
Tamanhos de embalagem: 60 g e 2x60 g
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO LEO Pharma A/S
Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dinamarca
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
