MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
Lítio no tratamento da Perturbação Bipolar: os benefícios superam os riscos?
Filipa Barros Alves
M
2021
Lítio no tratamento da Perturbação Bipolar: os benefícios superam os riscos?
Artigo de Revisão Bibliográfica
Estudante
Filipa Barros Alves filipa.alves97@gmail.com
Aluna do 6º ano profissionalizante de Mestrado Integrado em Medicina Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
Orientadora
Doutora Liliana Correia de Castro
Assistente Hospitalar de Psiquiatria, Hospital de Magalhães Lemos E.P.E.
Professora Auxiliar Convidada do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto
Abril de 2021
Lítio no tratamento da Perturbação Bipolar: os benefícios superam os riscos?
Autor
(Filipa Barros Alves)
Orientador
(Doutora Liliana Correia de Castro)
Porto, abril de 2021
i
Agradecimentos
Gostaria de agradecer a todos os professores que me acompanharam desde o primeiro dia no Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar e durante a minha breve passagem pela Università Degli Studi di Napoli Federico II.
Um agradecimento muito especial à Dra. Liliana Castro, que mesmo em tempos de pandemia e aulas à distância conseguiu fomentar a minha curiosidade pela Psiquiatria e, mais tarde, apoiar-me e orientar-me nesta jornada.
Por fim, um enorme agradecimento aos meus familiares e amigos, por me acompanharem ao longo destes seis anos e terem sido a minha grande fonte de coragem e resiliência.
ii
Resumo:
Introdução: Os sais de lítio são um composto estabilizador do humor com propriedades antimaníacas, antissuicidas e antidepressivas. Tendo sido inicialmente usados no tratamento da fase de mania da Perturbação Bipolar, são atualmente um dos fármacos de primeira linha na terapêutica de manutenção, com efeitos na prevenção tanto de episódios de mania como depressivos. Apesar da sua popularidade, esta não se deve unicamente à sua eficácia e propriedades terapêuticas, sendo este fármaco igualmente conhecido pela sua reduzida margem terapêutica, inúmeros efeitos adversos e interações, necessidade de monitorização e toxicidade potencialmente fatal. Desta forma, torna-se fundamental analisar os mais recentes estudos acerca deste composto, para perceber se os seus efeitos terapêuticos superam os adversos.
Objetivos: Rever o estado da arte relativamente à utilização de lítio como tratamento farmacológico da Perturbação Bipolar, assim como os seus efeitos benéficos, limitações, efeitos secundários e a sua pertinência terapêutica na atualidade no âmbito desta patologia.
Metodologia: Análise de artigos de investigação e de revisão dos últimos 20 anos acerca das opções terapêuticas atualmente usadas na Perturbação Bipolar e das propriedades clínicas do lítio. Os artigos foram selecionados das bases de dados PubMed e ScienceDirect, incluindo os termos MeSH “lithium”, “lithium compounds”, “bipolar disorder”, “adverse effects” e “toxicity”.
Nesta análise foram considerados artigos na língua inglesa e portuguesa.
Desenvolvimento: Atualmente o lítio é considerado o Gold-Standard na fase de manutenção da Perturbação Bipolar. Os sais de lítio são os mais eficazes na prevenção tanto dos episódios de mania como depressivos, assim como na redução do risco de suicídio que é 10 a 30 vezes superior nestes indivíduos. O seu efeito na via do inositol parece ter um papel importante no seu mecanismo de ação. Em doentes sob tratamento a longo prazo com lítio, observou-se um aumento do volume da substância cinzenta e uma diminuição na taxa de incidência de demência e Doença de Alzheimer. O lítio apresenta taxas de má adesão terapêutica que podem chegar aos 61%. Estes compostos obrigam a uma monitorização rigorosa, pela sua reduzida margem terapêutica que varia entre 0,6-1,0 mmol/L. É importante não ultrapassar estes níveis pelo risco de intoxicação, que pode mesmo ser fatal. Foi desenvolvida uma escala visual – Lithiumeter – para facilitar a gestão dos doentes. O lítio está associado a diversos efeitos adversos. Os mais
iii frequentes são a poliúria e polidipsia e os mais incomodativos a diarreia e o ganho de peso, porém a maior parte é dose-dependente. O lítio deve ser idealmente descontinuado durante a gravidez pelo risco de malformações congénitas. Este pode levar ainda a interações medicamentosas com AINEs, IECAs e diuréticos. A administração de lítio está contraindicada nos doentes com insuficiência renal grave, diabetes insípida, doença cardiovascular grave e na amamentação.
Conclusão: As propriedades estabilizadoras do humor, antimaníacas e antidepressivas do lítio fazem deste uma ferramenta valiosa no tratamento da Perturbação Bipolar, que se traduz no facto de, mesmo após 60 anos de inúmeras investigações acerca das suas limitações, este se manter no pódio do tratamento de manutenção desta doença e continuar a ser utilizado no controlo dos episódios agudos. Uma boa gestão da sua administração permite que este possa ser usado em segurança. Assim, concluiu-se que os benefícios dos sais de lítio superam as suas limitações no tratamento da Perturbação Bipolar.
iv
Abstract:
Introduction: Lithium is a mood stabilizer with antimanic, anti-suicide and antidepressant properties. Although it was initially used for the treatment of acute mania, it is now the first-line agent on the maintenance treatment of Bipolar Disorder since it has effects on preventing both maniac and depressive acute episodes. Despite its popularity, lithium is not known only for its efficiency and therapeutic properties. It is also known for its limitations, from its narrow therapeutic index to its several side effects and interactions, its need of monitorization and its dangerous toxicity. In this way, it is important to analyze the most recent studies about this compound in order to understand if its therapeutic effects overcome its limitations.
Objectives: Review of the latest indications of lithium in the treatment of Bipolar Disorder, as well as its benefits, limitations, side effects and its relevance as a therapeutic agent of this disorder.
Methodology: Analysis of research and review articles of the last twenty years about Bipolar Disorder’s current therapeutic options and clinical features of lithium. The review was performed using PubMed and ScienceDirect databases, including the following MeSH keywords:
“lithium”, “lithium compounds”, “bipolar disorder”, “adverse effects” and “toxicity”. Only articles written in English and Portuguese were considered.
Development: Nowadays lithium is the Gold-Standard therapy on the maintenance treatment of Bipolar Disorder. Lithium salts are the most effective on preventing both maniac and depressive acute episodes, as well as reducing the suicide risk which is 10 to 30 times higher on these individuals. It is suggested that its effect on the inositol pathway plays a role on lithium’s mechanism of action. On long-term treatment patients, it was shown an increase on the volume of grey matter and a decrease on the incidence rate of dementia and Alzheimer’s Disease.
Lithium is associated with discontinuation rates that can reach up to 61%. These compounds require a strict monitoring, because of its narrow therapeutic index (0,6-1,0 mmol/L). It is important not to exceed these levels because of the risk of intoxication, that can be fatal. A visual scale was developed – Lithiumeter – to help managing these patients. Lithium is associated with several side effects. The most frequent are polyuria and polydipsia but the most disturbing for the patients are diarrhea and weight gain. Lithium must be ideally discontinued during pregnancy because of the risk of congenital anomalies. Medications as NSAID, ACE
v inhibitors and diuretics can interact with lithium. Lithium’s administration is contraindicated in patients with severe renal impairment, diabetes insipidus, severe cardiovascular disease and during breastfeeding.
Conclusion: Lithium’s antimanic, anti-suicide and antidepressant properties make it a valuable tool on the treatment of Bipolar Disorder, which is reflected in the fact that although its several investigations about its limitations on 60 years, it still stands at the podium of the treatment of this disorder. A well-balanced management of lithium’s administration makes it a safe therapy.
Therefore, the benefits of lithium salts outweigh its limitations on the treatment of Bipolar Disorder.
vi
Lista de Abreviaturas
ACE - Angiotensin converting enzyme APA – American Psychological Association
CANMAT - Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments DAG – Diacilglicerol
DGS – Direção Geral de Saúde ECT – eletroconvulsivoterapia EUA – Estados Unidos da América
IECA – Inibidor da enzima de conversão da angiotensina IRC – Insuficiência Renal Crónica
NICE - National Institute for Health and Care Excellence NSAID - Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
PB – Perturbação Bipolar
SRAA – Sistema renina-angiotensina-aldosterona TFG – Taxa de filtração glomerular
vii
Índice
Agradecimentos ... i
Resumo:... ii
Abstract: ...iv
Lista de Abreviaturas ...vi
Índice ... vii
Introdução: ... 1
Objetivos: ... 2
Metodologia: ... 2
Perturbação Bipolar ... 3
1) Tratamento ... 3
A. Episódio de Mania ... 4
B. Episódio Depressivo ... 4
C. Tratamento de manutenção ... 5
Sais de lítio ... 6
1) Contexto histórico ... 6
2) Propriedades farmacológicas ... 6
3) Efeitos terapêuticos ... 8
A. Eficácia e Indicações ... 8
B. Uso na mania ... 8
C. Uso na depressão ... 9
D. Uso na fase de manutenção ... 9
E. Diminuição do risco de suicídio ... 10
F. Efeitos neuroprotetores ... 10
4) Limitações ... 11
A. Margem e monitorização terapêuticas ... 11
B. Efeitos adversos e má adesão terapêutica ... 12
C. Intoxicação ... 14
D. Gravidez e amamentação ... 15
E. Interações medicamentosas ... 16
F. Contraindicações ... 16
Conclusão ... 18
Apêndice... 20
Bibliografia ... 23
1
Introdução:
Os sais de lítio são um composto pertencente à classe dos estabilizadores de humor com propriedades antimaníacas, antissuicidas e antidepressivas que são utilizados na Psiquiatria há mais de seis décadas.1 Numa primeira fase, os compostos de lítio eram unicamente usados no tratamento de episódios maníacos, tendo sido mais tarde descobertos os seus efeitos terapêuticos tanto nos episódios depressivos como na fase eutímica da Perturbação Bipolar.2
Hoje em dia, o lítio é considerado um dos fármacos de primeira linha no tratamento de manutenção desta perturbação, tanto por guidelines internacionais como as da NICE e da British Association of Psychopharmacology, como a nível nacional pela Direção Geral de Saúde.3-5
Sendo a Perturbação Bipolar uma doença crónica com uma prevalência que pode atingir 1% da população6, uma taxa de mortalidade duas a três vezes superior à da população geral7 e com um elevado comprometimento cognitivo, funcional e social quando não tratada,6 torna-se imprescindível o seu controlo sintomático com o uso de agentes farmacológicos e outras ferramentas terapêuticas como a psicoterapia individual e/ou familiar e a psicoeducação.7
Este controlo passa por prevenir a recorrência de episódios agudos (de mania, hipomania, depressão) que possam surgir ao longo do curso da doença, melhorar a sintomatologia entre estes episódios e reduzir a ocorrência de atos suicidas, que é vinte a trinta vezes superior nestes doentes.5,8
Com efeitos na prevenção tanto de episódios de mania como episódios depressivos2 e com vários estudos a comprovar a sua eficácia na redução do risco de suicídio,8 torna-se claro o motivo do lítio ser um dos fármacos de eleição na remissão dos sintomas da Perturbação Bipolar.
Não obstante, a popularidade deste composto não se deve unicamente à sua eficácia e propriedades terapêuticas, sendo este fármaco igualmente reconhecido pelas suas várias limitações, desde a sua reduzida margem terapêutica aos seus inúmeros efeitos adversos,9 início de ação relativamente lento quando comparado com os outros agentes10, necessidade de monitorização terapêutica rigorosa e frequente5, interações medicamentosas e toxicidade potencialmente fatal.11,12 Estas limitações têm-se vindo a refletir no facto das taxas de prescrição do lítio estarem a diminuir nos últimos anos. Porém, acredita-se que este decréscimo pode dever-se igualmente ao facto do lítio ser uma substância natural e, por isso, não poder ser patenteado pela indústria farmacêutica, não existindo assim uma motivação comercial para promover a sua venda ao público.13
2 Ainda que existam inúmeros estudos realizados acerca da sua eficácia, efeitos adversos e limitações, ainda há muito por descobrir acerca dos sais de lítio. Um exemplo disto é o facto do seu mecanismo de ação, mesmo após 60 anos de uso e investigação, ainda não estar totalmente esclarecido.14
Desta forma, estando perante um fármaco tão antigo e, ainda assim, tão controverso, torna-se fundamental analisar os mais recentes estudos acerca dos compostos de lítio, de maneira a perceber se os seus efeitos terapêuticos superam os adversos e se existem ou não outras alternativas mais seguras e eficazes no tratamento da Perturbação Bipolar.
Objetivos:
Rever o estado da arte relativamente à utilização de lítio como tratamento farmacológico da Perturbação Bipolar, assim como os seus efeitos benéficos, limitações, efeitos secundários e a sua pertinência terapêutica na atualidade no âmbito desta patologia.
Metodologia:
Análise de artigos de investigação e de revisão acerca das opções terapêuticas atualmente usadas na Perturbação Bipolar e dos aspetos clínicos do lítio. Os artigos foram selecionados das bases de dados PubMed e ScienceDirect, incluindo os termos MeSH “lithium”,
“lithium compounds”, “bipolar disorder”, “adverse effects” e “toxicity”. Nesta análise foram considerados artigos na língua inglesa e portuguesa. De seguida, os artigos foram revistos manualmente e selecionados de acordo com o título e respetivo resumo. Foram considerados como critérios de inclusão: artigos com foco no tratamento da Perturbação Bipolar do tipo I e II, na eficácia do lítio, suas indicações terapêuticas, mecanismos de ação, efeitos adversos e limitações. Foram considerados como critérios de exclusão: artigos publicados antes do ano de 2000 e com foco na população pediátrica.
3
Perturbação Bipolar
A perturbação bipolar (PB) é uma perturbação afetiva crónica que ocorre em cerca de 1%
da população6, caracterizada por períodos recorrentes de depressão alternados com períodos de elevação do humor, entre os quais existe uma fase de remissão total ou parcial dos sintomas15. Segundo o Manual Diagnóstico e Estatístico De Transtornos Mentais DSM-5, esta está dividida em dois tipos principais: Perturbação Bipolar Tipo I e Tipo II.16 A primeira caracteriza-se por pelo menos um episódio de mania com ou sem episódios de depressão major, enquanto que a segunda se manifesta por períodos recorrentes de depressão major e pelo menos um episódio de hipomania: estado mais leve de mania, sem sintomas psicóticos ou necessidade de hospitalização.16,17 Esta perturbação tem um impacto funcional muito significativo na vida dos doentes, cuja esperança média de vida diminui 9 a 17 anos.8 Um dos fatores contributivos para este facto é o elevadíssimo risco de suicídio que estes doentes possuem, com taxas de ideação suicida de 25% e taxas de suicídio de 11%.18
Desta forma, é fundamental que haja um controlo sintomático, não só com agentes farmacológicos, mas também com outras ferramentas terapêuticas como a psicoterapia individual e/ou familiar e a psicoeducação, minimizando, assim, o surgimento de recaídas e comportamentos que possam ser prejudiciais para o doente e para os outros.
1) Tratamento
Os principais agentes usados no tratamento da Perturbação Bipolar são os sais de lítio, os anticonvulsivantes que atuam como estabilizadores de humor (como o valproato de sódio, a carbamazepina e a lamotrigina) e os antipsicóticos - sendo que os atípicos (como a quetiapina, aripripazol e olanzapina) são preferíveis aos de primeira geração19, pela menor ocorrência de efeitos extrapiramidais. São também usados antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina como a fluoxetina, mas apenas em combinação com um estabilizador de humor ou antipsicótico atípico20, pois o seu uso individual pode induzir uma viragem maníaca precipitando um episódio de mania. 19,21
O tratamento da Perturbação Bipolar pode ser dividido em duas fases: a primeira consiste na gestão dos episódios agudos e a segunda no tratamento de manutenção, cujo objetivo é prevenir o surgimento de novos episódios e permitir ao doente uma recuperação funcional
4 total.17,22 É importante distinguir estas duas fases visto que cada uma delas exige um plano terapêutico diferente. 17
A. Episódio de Mania
Os episódios de mania são muitas vezes uma emergência médica, pela falta de crítica do doente que pode levar a comportamentos desadequados, com consequências para si e para os outros. Dessa forma, é importante intervir precocemente e, quando necessário, admitir o doente em ambiente hospitalar.4
A atitude terapêutica vai depender do facto do doente já estar ou não sob tratamento de manutenção. No caso de não estar, os fármacos de primeira linha são os antipsicóticos e/ou estabilizadores de humor como o valproato de sódio. Se o tratamento falhar, deverá considerar- se a administração de lítio.4 Nos doentes que se encontram sob terapêutica com estabilizador de humor, esta deve ser otimizada, com aumento cauteloso da respetiva dose. Se não for suficiente, deverá adicionar-se um antipsicótico. É igualmente importante descontinuar qualquer antidepressivo que estivesse a ser administrado.3,4 Para além disso, as benzodiazepinas (lorazepam e clonazepam) são um bom adjuvante terapêutico, visto que reduzem a hiperatividade, tendo um efeito sedativo.4,7
Por fim, a eletroconvulsivoterapia, apesar de ter um início de ação mais curto que as opções farmacológicas, geralmente não é a primeira opção de tratamento, estando reservada para episódios de mania resistentes à terapia farmacológica. 3,23
Após 4 semanas de resolução, deve ser discutido com o doente se se dará continuidade à terapêutica do episódio agudo ou se se inicia o tratamento de manutenção, sendo que a remissão total dos sintomas ocorre após cerca de 3 meses.3,4
B. Episódio Depressivo
A atitude terapêutica do episódio depressivo também vai depender do facto do doente estar ou não sob tratamento de manutenção. No caso de não estar, deve administrar-se, por exemplo, fluoxetina combinada com olanzapina, ou quetiapina em monoterapia. Se nenhum destes for eficaz, deverá introduzir-se lamotrigina em monoterapia. No caso do doente já se encontrar sob terapêutica com estabilizador de humor, a sua dose deverá ser aumentada e, se a dose máxima
5 já tiver sido atingida, deverá adicionar-se fluoxetina com olanzapina, ou quetiapina em monoterapia.3
O uso de eletroconvulsivoterapia poderá ser necessário nos doentes com elevado risco de suicídio, grávidas ou em casos de resistência ou ausência de resposta ao tratamento farmacológico.4 Já o uso isolado de psicoterapia tem pouca evidência de eficácia, sendo esta utilizada como adjuvante do tratamento farmacológico.4
Os episódios depressivos na PB tendem a ser mais curtos que os episódios de depressão unipolar, sendo que a descontinuação farmacológica do antidepressivo pode ser feita após 12 semanas de remissão. 4
C. Tratamento de manutenção
Segundo a Direção Geral de Saúde, são fármacos de primeira linha no tratamento de manutenção da Perturbação Bipolar o lítio, o valproato de sódio, o aripiprazol, a olanzapina e a quetiapina. Este tratamento deve iniciar-se como uma continuação da terapêutica de fase aguda e deverá ter a duração mínima de 2 anos após a última crise, sendo que a redução da terapêutica deve ser gradual. 5
Começa-se por administrar um estabilizador de humor em monoterapia5, sendo que neste regime o lítio é o fármaco de eleição24. Porém, nem sempre se alcançam resultados satisfatórios apenas com um fármaco, devendo-se combinar um segundo agente profilático sempre que necessário.5,22 São algumas hipóteses de combinação: lítio e valproato de sódio, lítio e olanzapina ou valproato de sódio e olanzapina.5 Se ainda assim não houver eficácia terapêutica, recomenda-se adicionar carbamazepina ou lamotrigina ao tratamento, sendo que este último deve ser usado como primeira linha de associação quando predominam os episódios depressivos, pelo facto de potencialmente prevenir a sua recidiva. 5,21,25
O recurso a psicoterapia e intervenções psicológicas, que podem ir desde a terapia cognitivo-comportamental até a psicoeducação em grupo e em família, também mostrou resultados eficazes no tratamento de manutenção, sendo que várias guidelines sugerem a sua combinação com a terapêutica farmacológica, de forma a promover a adesão ao tratamento, incutir um estilo de vida saudável e educar o doente e os cuidadores a reconhecerem sinais precoces de recorrências. 26
6
Sais de lítio
1) Contexto histórico
Apesar de já serem conhecidos há mais de um século, o início do interesse pelos compostos de lítio na Psiquiatria data o ano de 1959, quando John Cade descobriu os seus efeitos antimaníacos.27 O lítio começou, então, a ser utilizado no tratamento da fase aguda de mania e mais tarde foi também introduzido nas fases de manutenção da Perturbação Bipolar.2,21 Mesmo que seja reconhecido no tratamento da PB há mais de 60 anos, este nem sempre foi a escolha farmacológica mais popular, tendo a sua taxa de prescrição reduzido significativamente, não só pelo surgimento de novos agentes, como o valproato de sódio e antipsicóticos, mas também pela sua toxicidade possivelmente fatal.2,13
Não obstante, hoje em dia o lítio é considerado um fármaco eficaz no tratamento da Perturbação Bipolar, sendo reconhecido como fármaco de primeira linha na fase de manutenção, com efeito preventivo nas crises depressivas e de mania.2,5
2) Propriedades farmacológicas
Mesmo sendo um fármaco utilizado há mais de seis décadas, os mecanismos de ação deste estabilizador de humor ainda não estão totalmente compreendidos2,28,29. O facto deste exercer funções em múltiplas enzimas e vias de transdução torna difícil perceber quais destas ações são responsáveis pelas propriedades estabilizadoras do humor deste sal.1 Porém, sabe-se que este provoca alterações tanto a nível micro como macroscópico30, podendo atuar nas membranas celulares, no transporte de iões1, em vias de sinalização moleculares, em neurotransmissores (como o glutamato, dopamina e GABA)14 e ainda conferir efeitos neuroprotetores na própria estrutura cerebral.2 A nível molecular, existem dois agentes que parecem ter um papel importante nos efeitos terapêuticos deste sal: o Inositol e a Glicogénio Sintase Quinase – 3 (GSK-3), sendo que ambos são inibidos diretamente pelo lítio.9
Vários estudos demonstraram que nos doentes com Perturbação Bipolar, existe uma perda de células gliais e neurónios, pelo aumento da sua taxa de apoptose.31 Sendo a GSK-3 uma enzima pro-apoptótica presente em inúmeras vias de sinalização9,32, a sua facilitação leva a um aumento da atividade apoptótica e, por outro lado, a sua inibição leva à resiliência das células e à neuroplasticidade.2,31 O lítio, responsável por exacerbar a sua fosforilação, é capaz de inibir a sua ação enzimática e, dessa forma, gerar efeitos neuroprotetores.2
7 Relativamente ao inositol, a sua depleção provocada pelo lítio é, neste momento, a hipótese melhor aceite.1,9,17 Este atua na via de sinalização do trifosfato de inositol (IP3) e do diacilglicerol (DAG), dois segundos mensageiros presentes nas membranas sinápticas dos neurónios9 - Figura 1. O lítio inibe a conversão do IP2 (difosfato de inositol) em IP1 (monofosfato de inositol) e, consecutivamente, a conversão do IP1 em Inositol.9 Este fenómeno leva à diminuição do inositol livre e do DAG, que funcionariam como segundos mensageiros em diversas cascatas de sinalização, entre as quais a da mobilização de Ca2+ intracelular e a da ativação da Proteína Quinase C (PCK).9 Visto que em doentes com Perturbação Bipolar são encontrados valores aumentados dos fosfatos de inositol, da PCK e do cálcio intracelular, uma inibição nestes mensageiros leva, assim, a uma diminuição dos sintomas.33
O lítio é administrado por via oral sob a forma de um dos seus sais – citrato ou carbonato – e, sendo um metal alcalino encontrado na Natureza, trata-se de um fármaco relativamente acessível que não pode ser patenteado. De facto, pensa-se que este é um dos motivos pelos quais se tem notado uma diminuição da taxa de prescrição do lítio, ao não existir uma motivação comercial para a indústria farmacêutica promover a sua venda ao público em prol de outros fármacos.13
Este está disponível em formulações convencionais de curta ação (atingindo um pico de concentração em 1-2 horas) ou de libertação prolongada (com um pico de concentração em 5 horas).34,35 Quanto à sua farmacocinética, o lítio tem uma semivida de 18-36 horas35 e não sofre qualquer tipo de metabolização, tendo uma biodisponibilidade de 80 a 100%. É excretado maioritariamente pelos rins (excetuando contribuições minor como suor e fezes), de forma semelhante à do sódio, sendo filtrado nos glomérulos e 60% reabsorvido no túbulo proximal. A excreção é proporcional aos seus níveis plasmáticos e é influenciada por vários fatores, como insuficiência renal, insuficiência cardíaca e uso de AINEs.9,10
De facto, a sua semelhança com o sódio provoca efeitos importantes que se refletem tanto nos seus efeitos adversos e contraindicações, como nas suas interações medicamentosas, visto que o lítio entra nas células principais do tubo coletor pelos canais de sódio – EnaC – que são estimulados pela aldosterona e inibidos pela amilorida.36
8
3) Efeitos terapêuticos
A. Eficácia e Indicações
Numa meta análise realizada em 2014 que comparou os diferentes agentes usados na Perturbação Bipolar, concluiu-se que o lítio é o melhor agente no seu tratamento a longo prazo, visto que é o mais eficaz na prevenção dos dois principais tipos de episódios agudos que podem surgir (maníacos ou depressivos).37 Estes resultados refletem-se no facto deste fármaco ser considerado de primeira linha no tratamento de manutenção por guidelines internacionais - como as da NICE17 - e, igualmente, pela Direção Geral de Saúde5.
Atualmente, a sua principal indicação é para o tratamento de manutenção e prevenção de recaídas na Perturbação Bipolar.17 Porém, este continua a ser utilizado em todas as fases da Perturbação Bipolar (depressivas, maníacas e estados mistos), o que demonstra a versatilidade dos seus efeitos terapêuticos.38
B. Uso na mania
Apesar do interesse inicial pelos sais de lítio ter sido pelos seus efeitos antimaníacos, o aparecimento dos antipsicóticos retirou este fármaco do pódio da terapêutica de primeira linha da fase aguda de mania10,17. Mesmo que o lítio não seja considerado inferior aos antipsicóticos, estes últimos têm um início de ação bastante mais curto e, para além disso, não necessitam de monitorização. Num episódio agudo de mania, em que existe risco de vida para o doente e estes se encontram muitas vezes agitados, é necessário haver uma resposta farmacológica rápida e que não necessite de amostras de sangue para a sua monitorização.10
Por outro lado, se o doente já se encontrar sob terapia com um antipsicótico e esta não estiver a ser eficaz, a adição de lítio é o melhor passo seguinte, em concentrações plasmáticas de 0,6 a 1,0 mmol/L39, principalmente em mulheres em idade fértil em que o uso de valproato não está recomendado pelo seu risco teratogénico.4,10
9 C. Uso na depressão
No que diz respeito ao uso de lítio na depressão bipolar, a literatura é menos extensa e por vezes contraditória. Num ensaio clínico controlado com placebo, onde se comparou os efeitos da quetiapina e do lítio em regime de monoterapia, percebeu-se que apenas a quetiapina tinha uma eficácia terapêutica significativamente superior à do placebo. Por outro lado, num estudo randomizado subsequente, concluiu-se que ambos reduziam os sintomas depressivos, apesar das taxas de remissão serem superiores com a quetiapina. 2
Apesar disso, existem vantagens em administrar sais de lítios num episódio de depressão bipolar. Em primeiro lugar, estes promovem proteção ao impedir a conversão de um episódio depressivo num de mania, ao contrário dos antidepressivos. Para além disso, os seus efeitos na redução do risco de suicídio são cruciais durante um episódio agudo depressivo, onde comportamentos suicidários estão muitas vezes presentes. 2
Por fim, mesmo as guidelines existentes são contraditórias, visto que algumas (APA e CANMAT) recomendam o uso do lítio em monoterapia, enquanto a NICE e a BAP dão preferência ao seu uso combinado.3,4,19,40 Porém, visto que os seus efeitos terapêuticos globais só são alcançados após 7-10 dias, o maior consenso é o do uso do lítio em combinação com outros agentes (antidepressivos e antipsicóticos), de forma a garantir a melhor eficácia terapêutica,22 sendo a dose recomendada entre 0,4 e 0,8 mmol/L.39
D. Uso na fase de manutenção
Tal como descrito anteriormente, o lítio é um dos fármacos de primeira linha no tratamento de manutenção, sendo mesmo considerado o Gold-Standard em regime de monoterapia, não só pela DGS como pelas guidelines internacionais mais usadas na Psiquiatria.3-5 Numa meta- análise realizada em 2004 comprovou-se que este conseguiu reduzir o risco de recorrências num grupo de doentes com Perturbação Bipolar de 61% para 40%, sendo esta proteção mais evidente nos doentes com episódios agudos maníacos do que depressivos.41 Para além disso, duas meta- análises realizadas em 2014 concluíram que o lítio se mantém a opção terapêutica mais valiosa no tratamento a longo prazo da Perturbação Bipolar, não existindo outro fármaco com uma evidência de eficácia tão ampla.37,42 Por fim, o facto deste ter a capacidade de prevenir os dois tipos de episódios agudos, torna quase inquestionável a sua eficácia na fase de manutenção da Perturbação Bipolar.37
10 A dose utilizada deverá ser inferior àquela usada num episódio agudo de mania. Assim sendo, o intervalo terapêutico mais eficaz é de 0,4 a 0,6 mmol/L, podendo ir até a intervalos de 0,6 a 1,0 mmol/L.2,5 Para além disso, estas concentrações podem variar de acordo com o perfil do doente: em doentes com maior predisposição para episódios agudos depressivos o intervalo deve ser entre 0,4 e 0,8 mmol/L, enquanto que doentes com maior tendência para episódios agudos de mania este pode ser mais elevado - entre 0,6 e 1,0 mmol/L.2
E. Diminuição do risco de suicídio
Numa entidade em que o comportamento suicida é tão frequente, com um risco 10 a 30 vezes superior ao da população geral8,43, é fundamental existirem medidas que o previnam, reduzindo assim a morbilidade e mortalidade associada a esta doença.44 Duma perspetiva farmacológica, o lítio é o agente que confere maior proteção no risco de suicídio quando comparado com outros estabilizadores de humor45, não só na Perturbação Bipolar, mas também em doentes com perturbação depressiva unipolar.8,34 A explicação que parece mais óbvia é de que, ao ter efeitos na redução de episódios agudos tanto de mania como depressivos, o lítio consegue, assim, reduzir o risco de suicídio.46 Porém, esta não parece ser a única hipótese que explica este fenómeno, sendo que numa análise de mais de 14 mil registos clínicos de doentes com PB realizada em Inglaterra, os autores concluíram que estes sais reduzem tanto os traços de agressividade como de impulsividade, ambos associados ao risco aumentado de suicídio.47 Da mesma forma, a descontinuação do lítio, ao facilitar a recorrência de episódios agudos depressivos e de mania, também pode levar à reincidência de tentativas de suicídio.34
Porém, a prevenção dos comportamentos suicidas não passa apenas pelo tratamento farmacológico, devendo também incluir psicoeducação dirigida aos doentes e aos cuidadores, de forma a reconhecerem os sinais de alarme e a perceberem a importância da adesão ao tratamento. 8,48
F. Efeitos neuroprotetores
Apesar de não existirem grandes alterações na estrutura cerebral de doentes em estadios inicias da Perturbação Bipolar, o mesmo não acontece em fases avançadas da mesma, onde se observa uma redução da substância cinzenta do córtex cerebral34, particularmente em áreas como o córtex pré-frontal ventromedial e dorsolateral (associados ao processamento emocional
11 e à memória de trabalho, respetivamente) e o córtex cingulado anterior (que tem um papel importante tanto a nível cognitivo como afetivo).2 Para além disso, uma meta-análise realizada em 2020 concluiu que esta perturbação é um importante fator de risco no desenvolvimento de demência.49
O lítio tem também um papel relevante na prevenção destas alterações, já que em doentes sob tratamento a longo prazo, observa-se um aumento do volume da substância cinzenta para níveis normais, efeito que não acontece com outros estabilizadores de humor. 2,34 Além do mais, verifica-se uma diminuição das taxas de incidência de demência e de Doença de Alzheimer para valores semelhantes aos da população geral 49-51
Um dos mecanismos que se acredita estar por trás dos efeitos neuroprotetores do lítio é o facto deste inibir a proteína GSK-3, que parece ter um papel importante no desenvolvimento de várias perturbações neuropsiquiátricas, ao inibir mecanismos que são fundamentais no processo de aprendizagem e memorização (como a neuroplasticidade e a neurogénese) e, assim, facilitar a disfunção cognitiva - o pilar fisiopatológico de várias doenças como a esquizofrenia e doença de Alzheimer.34,52
4) Limitações
A popularidade dos compostos de lítio não se deve apenas à sua eficácia e propriedades terapêuticas anteriormente descritas, sendo este polémico fármaco igualmente conhecido pelos seus vários efeitos adversos, reduzida margem terapêutica, difícil monitorização e taxas de má adesão terapêutica que podem chegar aos 61%53.
A. Margem e monitorização terapêuticas
Talvez a limitação mais popular do lítio é a sua reduzida margem terapêutica, que, segundo as normas da DGS, varia entre valores de 0,6-1,0 mmol/L5. Desta forma, a dose considerada terapêutica é muito próxima da dose que pode levar a efeitos tóxicos.10 Além disso, sabe-se que mesmo valores próximos da margem de segurança podem provocar efeitos adversos com relativa facilidade.30,34
O desafio maior prende-se com o facto desta margem poder ser facilmente afetada por alterações na função renal, gravidez ou uma simples desidratação e com o facto de cada
12 indivíduo ter uma tolerância diferente ao lítio.54 Desta forma, torna-se imprescindível a sua monitorização rigorosa, de forma a otimizar a eficácia do tratamento e reduzir o risco de intoxicação.22
Antes de se iniciar a terapêutica com lítio, devem ser avaliadas as funções cardíaca, renal e tiroideia, sendo que as duas últimas devem continuar a ser controladas ao longo do tratamento, de seis em seis meses.5 Já a monitorização do lítio é feita através da avaliação dos seus níveis séricos em três situações distintas: quando o tratamento é iniciado (entre o 4º e 7º dia), semanalmente - até os valores séricos estabilizarem - e semestralmente, após a estabilização dos mesmos.5 O tratamento é iniciado com uma dose baixa, que se vai aumentando gradualmente até ser atingida a dose terapêutica.5,10 As amostras de sangue devem ser colhidas de manhã, aproximadamente 12 ou 24h após a última dose, dependendo da clearance renal de cada doente.5,10,55 Por fim, o doente e os respetivos familiares devem ser informados acerca dos sinais e sintomas de toxicidade e dos seus fatores desencadeantes – como fármacos que alteram a função renal (AINEs e IECAs), febre, desidratação e infeções como gripe, gastroenterite e ITU
5,10,56 – de forma a evitar esta situação.55
A gestão da monitorização terapêutica é um desafio não só para os doentes como para os médicos. Dessa forma, foi desenvolvida uma escala visual – Lithiumeter 2.0 (Figura 2) – para facilitar a gestão destes doentes, já que diferentes guidelines consideram intervalos terapêuticos diferentes.39
B. Efeitos adversos e má adesão terapêutica
As taxas de má adesão terapêutica do lítio variam entre valores de 14 a 61%, sendo que não só os doentes como os próprios clínicos contribuem para esta estatística.53Existem vários fatores por trás da má adesão terapêutica associada ao lítio, sendo um deles o considerável número de efeitos adversos que podem ocorrer nos seus utilizadores.57 Num artigo de investigação realizado em 2018 acerca das razões de descontinuação do lítio, os efeitos adversos compreendiam 62% das causas de má adesão terapêutica, sendo que os principais motivadores da descontinuação eram: diarreia (13%), tremor (11%), poliúria/polidipsia/diabetes insípida (9%) e ganho de peso (7%).53
Como observado pela tabela I, nem sempre os efeitos adversos mais comuns são os principais motivadores de descontinuação do lítio. Por exemplo, apesar de poliúria e polidipsia serem os efeitos adversos mais comuns, com taxas superiores a 70%, os doentes geralmente
13 não os consideram os mais incomodativos.57 Por outro lado, a diarreia, com uma taxa bastante inferior à da poliúria e polidipsia (10%), é o principal motivador de descontinuação da terapêutica.53
A poliúria e polidipsia largamente documentadas são causadas pela diabetes insípida nefrogénica induzida pelo lítio. Esta ocorre porque os sais de lítio têm um efeito inibitório na aquaporina 2 (AQP2), diminuindo a reabsorção de água e, consequentemente, levando à excreção de grandes quantidades de urina diluída.36
Já duma perspetiva do médico, os efeitos renais a longo prazo são os mais preocupantes, pela sua potencial irreversibilidade, com perda da função renal e diminuição da taxa de filtração glomerular.21,34,55 Os principais fatores de risco para nefrotoxicidade por lítio são o tempo de exposição, doses elevadas, idade avançada e presença de comorbilidades.58 Apesar disso, sabe- se que a progressão da IRC induzida por lítio demora cerca de 20 anos a atingir um estadio terminal e ocorre apenas em 1% dos doentes.34,59-61 Inclusivamente, um estudo francês concluiu que a prevalência de IRC terminal induzida por lítio em doentes a realizar diálise era de apenas 0,22%62. Porém, visto que os estudos existentes são algo contraditórios, cabe ao clínico monitorizar frequentemente os níveis séricos de lítio, tentar manter a sua dose o mais baixa possível e, no caso da creatinina sérica atingir valores superiores a 1,6mg/dL, deve ser consultado um nefrologista para, em equipa e com o doente, se discutir a possibilidade de descontinuação do lítio.57 Apesar de existir uma grande preocupação em relação aos efeitos renais do lítio, é importante frisar que a maioria dos doentes não experiencia estes efeitos adversos.60
Existem estratégias para gerir os efeitos adversos provocados pelo lítio, de forma a melhorar a qualidade de vida do doente. O médico pode diminuir a dose administrada – já que muitos dos efeitos adversos são dose-dependente46 -, alterar o horário de toma da medicação, trocar a sua formulação ou, em último caso, substituir o lítio por outro estabilizador de humor. Mais especificamente, podem ser prescritos beta-bloqueadores ou benzodiazepinas para reduzir o tremor, inibidores da fosfodiesterase-5 para melhorar a disfunção sexual ou amilorida para diminuir os sintomas de diabetes insípida.57
Por fim, as formulações de libertação prolongada parecem ser benéficas na diminuição dos efeitos adversos, ao retardarem o aumento da concentração sérica de lítio. Para além disso, possibilitam uma administração com menos tomas que as formulações de curta ação. Este fator parece melhorar a adesão à terapêutica com lítio, visto que num estudo realizado em 2002,
14 onde 47 doentes trocaram o tipo de formulação de lítio, todos preferiram as de libertação prolongada pela sua melhor tolerabilidade e forma de administração mais fácil.34
C. Intoxicação
A intoxicação por lítio pode ser aguda (toma acidental de lítio por uma criança, por exemplo) ou crónica (doentes já sob tratamento com lítio cuja concentração sérica aumentou), sendo esta a situação mais comum.56,63,64 Existem vários fatores de risco que podem contribuir para o seu desenvolvimento, desde fármacos que aumentem a concentração sérica lítio (IECAs, AINES e tiazídicos) a eventos que levem à depleção de volume efetivo e, consequentemente, a uma maior reabsorção renal de sódio e lítio (febre, diarreia, vómitos e diminuição do aporte hídrico).56,57
Sabe-se que a gravidade da toxicidade é proporcional à concentração sérica de lítio, sendo leve em níveis de 1,5-2,0 mEq/L, moderada em níveis de 2,0-2,5 mEq/L e severa em concentrações superiores a 2,5 mEq/L.64 Desta forma, é fundamental reconhecer os seus sinais e sintomas, para atuar o mais rapidamente possível na sua resolução. Os sintomas iniciais incluem cansaço, falta de coordenação, vómitos e diarreia.65 No entanto, à medida que a toxicidade se agrava podem surgir zumbidos, ataxia, vertigens e, em casos severos, esta pode mesmo culminar em convulsões, coma e morte.47,56,57,63,64 O tratamento da intoxicação vai depender também do seu grau de severidade, sendo que casos leves a moderados apenas requerem uma diminuição da dose de lítio ou a sua descontinuação, respetivamente. Porém, nos casos mais graves é necessário admitir o doente numa unidade de cuidados intensivos.64
Visto que não existe nenhum antídoto específico para o lítio, o tratamento passa por minimizar o tempo de exposição aos níveis tóxicos do mesmo e fornecer medidas gerais semelhantes às de outros envenenamentos, com gestão da via aérea se houver alteração do estado de consciência, monitorização hemodinâmica, reposição de volume com solução salina isotónica e irrigação intestinal com polietilenoglicol.56,57 Em casos mais graves - concentrações superiores a 4,0 mmol/L ou doentes com sintomas graves e níveis superiores a 2,5 mmol/L - está indicada a realização de hemodiálise de forma a aumentar a excreção de lítio. Enquanto isso, deve ser feita a monitorização dos níveis séricos de lítio a cada 2 a 4 horas, até estes reverterem para valores terapêuticos.56
É importante referir que, apesar da intoxicação por lítio poder levar a danos permanentes,56 os casos moderados a severos são raros, sendo que um estudo de coorte retrospetivo realizado
15 em 2016 concluiu que a taxa de incidência de intoxicação moderada a severa era de cerca de 0,01 doentes por ano.12 Para além disso, o tratamento é de sucesso na maioria dos casos - com taxas de mortalidade inferiores a 1%57. Desta forma, a intoxicação por lítio não deve ser considerada pelos clínicos um motivo para não iniciar terapêutica nos doentes que beneficiam da sua utilização, se forem asseguradas as devidas monitorizações, se forem explicados os sinais precoces de sobredosagem ao doente e/ou aos cuidadores e se os fatores desencadeantes forem evitados.12
D. Gravidez e amamentação
Segundo as normas da DGS e as guidelines da NICE, o lítio deve ser evitado durante a gravidez, devendo-se efetuar a sua descontinuação ainda antes da conceção de forma gradual, a não ser que a sua administração seja absolutamente essencial.5,66
Isto deve-se ao facto de terem sido notificados casos de malformações congénitas cardíacas – como a anomalia de Ebstein – e do risco de defeitos do septo auricular e ventricular também estar aumentado em recém-nascidos de mães com PB tratadas com lítio.5 Por outro lado, a interrupção dos estabilizadores de humor durante a gravidez em mulheres com PB aumenta o risco de recaídas 2 a 3 vezes.34 Assim, é necessário contrabalançar os perigos e benefícios do tratamento com lítio em cada um dos casos, para perceber se o risco de malformações congénitas é superior ao risco de uma recaída, que pode acarretar complicações ainda mais graves para o feto.34,66
Se a decisão passar por manter a terapêutica com lítio, deve ser feita uma monitorização ainda mais rigorosa - de 4 em 4 semanas e semanalmente após a 36ª semana de gestação.5 De notar que a função renal se vai alterando ao longo da gravidez, com níveis séricos do lítio diminuídos durante os 2 primeiros trimestres e uma normalização durante o 3º trimestre até ao pós-parto, devendo ser descontinuado alguns dias antes do mesmo para diminuir o risco de intoxicação neonatal.5,66
Se, por outro lado, for tomada a decisão de descontinuar o fármaco, este deve ser substituído por um antipsicótico atípico.5,66
Quanto à amamentação, a bibliografia é unânime: mulheres em tratamento com lítio não podem amamentar, pelo risco de intoxicação do recém-nascido, visto que este é excretado no leite materno. Deve então ser ponderada ou a descontinuação da medicação ou a
16 descontinuação da amamentação, com uso de aleitamento artificial, dependendo da condição clínica da mãe.5,34,66
E. Interações medicamentosas
Existem múltiplas classes de fármacos que sofrem interação com o lítio como os diuréticos, AINEs e IECAs, sendo que estas interações se dão na maior parte dos casos a nível renal e aumentam o risco de toxicidade por lítio. 11,65
Diuréticos: os tiazídicos são a classe que mais interfere na concentração do lítio, podendo aumentá-la até 25%, ao diminuir a sua excreção. Em doentes que tomam concomitantemente estes dois fármacos, a dose do lítio deve ser reduzida ou o diurético deve ser substituído, preferencialmente por um diurético de ansa ou poupador de potássio como a amilorida.11,60,65
IECAs: ao inibirem o SRAA e favorecerem a excreção de sódio, a depuração do lítio pode diminuir paradoxalmente, com aumento da sua concentração plasmática, sendo necessário um controlo apertado dos níveis de lítio nestes doentes. 11,60,65
AINEs: o uso destes fármacos deve ser desencorajado, sendo o risco superior em doentes que o utilizam de forma recorrente. Visto que estes diminuem a taxa de filtração glomerular levam, consequentemente, a uma diminuição da excreção do lítio. Se a administração concomitante entre os dois é necessária, recomenda-se uma monitorização mais frequente das concentrações plasmáticas do lítio. 11,60,65
Por outro lado, existem fármacos que diminuem os níveis de lítio plasmáticos ao aumentarem a sua excreção renal, como a acetazolamida, ureia e o bicarbonato de sódio.65
F. Contraindicações
Devido à sua excreção maioritariamente renal, o lítio está contraindicado em doentes com insuficiência renal grave. Além disso, indivíduos com baixos níveis séricos de sódio (por desidratação, dieta pobre em sal ou doença de Addison) não devem recorrer a este fármaco – baixos níveis de Na+ podem levar a uma maior reabsorção de lítio e, consecutivamente, a intoxicação. Da mesma forma, a diabetes insípida é também uma contraindicação, visto que os doentes não conseguem produzir uma urina concentrada e, assim, excretar o lítio adequadamente.5,17,65
17 Os sais de lítio estão também contraindicados na amamentação, 5,65 em indivíduos com doença cardiovascular grave e Síndrome de Brugada,5,17 pelo facto de poderem competir com catiões como o cálcio, sódio e potássio - todos envolvidos no potencial de ação dos cardiomiócitos.67
Por fim, apesar de indivíduos com administração de lítio poderem desenvolver hipotiroidismo, este não é uma contraindicação absoluta, podendo ser usado nos casos em que é possível tratar com levotiroxina.17
18
Conclusão
A Perturbação Bipolar é uma doença que, se não tratada, tem um impacto significativo na vida dos doentes, visto que leva a alterações de humor e comportamento que podem mesmo ser fatais. Assim, é fundamental existir uma abordagem terapêutica eficaz e completa, para garantir o controlo sintomático dos doentes e, assim, evitar o surgimento de recaídas.
Os sais de lítio fazem parte do tratamento da Perturbação Bipolar desde que os seus efeitos antimaníacos foram descobertos em 1959. Porém, nas últimas décadas, várias questões foram levantadas quanto à dicotomia dos seus benefícios e limitações, levando a um decréscimo acentuado da sua prescrição.
Talvez a maior preocupação associada ao lítio seja a sua reduzida margem terapêutica que facilita o desenvolvimento de intoxicações se não existir uma monitorização rigorosa.
Porém, o desenvolvimento de intoxicações moderadas a severas é relativamente raro e o tratamento da mesma é de sucesso na maioria das vezes, com taxas de mortalidade inferiores a 1%. Outra limitação do lítio largamente documentada são os seus efeitos adversos, sobretudo renais. Não obstante, o risco de desenvolver IRC Terminal, apesar de possível, continua a ser incomum e, com uma monitorização adequada, é possível dirigir a terapêutica de acordo com a função renal do doente e descontinuar o uso de lítio sempre que necessário. Quanto aos restantes efeitos adversos, a maioria pode ser gerida quer pelo uso de farmacoterapia dirigida a cada um deles, quer pela redução da dose administrada de lítio ou pelo uso de formulações de libertação prolongada. Assim, apesar da intoxicação por lítio e os seus efeitos adversos levantarem preocupações quanto ao uso deste fármaco, uma monitorização frequente e uma evicção dos fatores desencadeantes de intoxicação previne eficazmente a sua ocorrência.
Por outro lado, existem múltiplos benefícios associados ao tratamento com lítio na Perturbação Bipolar. O facto deste ser o fármaco que melhor previne a recorrência não só dos episódios agudos de mania como dos depressivos explica a sua preferência no tratamento de manutenção, assim como a sua versatilidade terapêutica. Além disso, o uso de lítio a longo prazo aumenta o volume da substância cinzenta para valores normais, sendo que este efeito não ocorre com os outros estabilizadores de humor. Por fim, o efeito do lítio na redução da ideação suicida é superior a qualquer outro fármaco envolvido na Perturbação Bipolar. Numa doença em que o risco de suicídio chega a ser trinta vezes superior ao da população geral, o facto de existir uma ferramenta farmacológica que, aliada a outras entidades como a psicoterapia, consiga reduzir esse risco é crucial no tratamento da mesma.
19 Em suma, ainda que o lítio requeira uma monitorização rigorosa de forma a evitar complicações associadas ao seu uso, são inegáveis os seus efeitos terapêuticos na Perturbação Bipolar. A prova disso encontra-se no facto de mesmo após 6 décadas desde a sua descoberta, este continuar a ser o Gold Standard no tratamento de manutenção e permanecer descrito nas guidelines nas fases agudas de mania e depressão, não tendo sido ultrapassado por outros agentes mais recentes nem invalidado após incontáveis estudos realizados acerca dos seus efeitos adversos.
Conclui-se, assim, que os benefícios associados ao tratamento com lítio na Perturbação Bipolar superam os seus riscos.
20
Apêndice
Figura 1: Efeito do lítio no sistema IP3 e DAG.
Retirado de Katzung BG, Masters S, Trevor A. Antipsychotic Agents & Lithium. Basic and Clinical Pharmacology 12 ed: McGraw-Hill Education; 2012.
21 Figura 2 – Lithiumeter 2.0
Retirado de Malhi GS, Gershon S, Outhred T. Lithiumeter: Version 2.0. Bipolar Disord.
2016;18(8):631-641.
22 Tabela I: Efeitos Adversos do Lítio
Comuns (>10%) Raros (<10%) Poliúria e polidipsia Hipotiroidismo
Tremor Disfunção cognitiva
Náuseas Acne
Diarreia Psoríase
Ganho de peso Nefropatia
Diarreia Disfunção sexual
Adaptado de Gitlin M. Lithium side effects and toxicity: prevalence and management strategies. Int J Bipolar Disord. 2016;4(1):27.
23
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