Epoetina alfa* UI/ml (16,8 microgramas por ml) Cada seringa pré-cheia de 0,5 ml contém 1000 UI (8,4 microgramas) de epoetina alfa.

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO

EPREX 2.000 UI/ml, solução injectável em seringas pré-cheias EPREX 4.000 UI/ml, solução injectável em seringas pré-cheias EPREX 10.000 UI/ml, solução injectável em seringas pré-cheias EPREX 2.000 UI/ml, solução injectável

EPREX 4.000 UI/ml, solução injectável EPREX 10.000 UI/ml, solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Epoetina alfa* ... 2000 UI/ml (16,8 microgramas por ml) Cada seringa pré-cheia de 0,5 ml contém 1000 UI (8,4 microgramas) de epoetina alfa.

Epoetina alfa* ...4000 UI/ml (33,6 microgramas por ml) Cada seringa pré-cheia de 0,5 ml contém 2000 UI (16,8 microgramas) de epoetina alfa.

Epoetina alfa* ...10 000 UI/ml (84,0 microgramas por ml) Cada seringa pré-cheia de 0,3 ml contém 3000 UI (25,2 microgramas) de epoetina alfa.

Cada seringa pré-cheia de 0,4 ml contém 4000 UI (33,6 microgramas) de epoetina alfa. Cada seringa pré-cheia de 0,5 ml contém 5000 UI (42,0 microgramas) de epoetina alfa. Cada seringa pré-cheia de 0,6 ml contém 6000 UI (50,4 microgramas) de epoetina alfa. Cada seringa pré-cheia de 0,8 ml contém 8000 UI (67,2 microgramas) de epoetina alfa. Cada seringa pré-cheia de 1 ml contém 10000 UI (84,0 microgramas) de epoetina alfa. Epoetina alfa* ...2000 UI/ml (16,8 microgramas por ml) Cada frasco para injectáveis de 1 ml contém 2000 UI (16,8 microgramas) de epoetina alfa. Epoetina alfa* ...4000 UI/ml(33,6 microgramas por ml) Cada frasco para injectáveis de 1 ml contém 4 000 UI (33,6 microgramas) de epoetina alfa. Epoetina alfa* ...10,000 UI/ml (84,0 microgramas por ml) Cada frasco para injectáveis de 1 ml contém 10000 UI (84,0 microgramas) de epoetina alfa. *produzida em células de ovário de Hamsters Chineses pela Tecnologia de ADN

recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

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Solução injectável em seringa pré-cheia. Solução injectável.

Solução límpida, incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da anemia sintomática associada a insuficiência renal crónica (IRC) em doentes de idade pediátrica e adultos:

Tratamento da anemia associada a insuficiência renal crónica, em doentes de idade pediátrica e adultos, em hemodiálise, e em doentes adultos em diálise peritoneal. Tratamento da anemia grave de origem renal, acompanhada por sintomas clínicos, em doentes adultos com insuficiência renal ainda não submetidos a diálise.

Tratamento da anemia e redução da necessidade de transfusões em doentes adultos submetidos a quimioterapia para tratamento de tumores sólidos, linfoma maligno, ou mieloma múltiplo e em risco de necessitarem de transfusões com base na avaliação do estado geral do doente (ex. patologia cardiovascular, anemia pré-existente no início do tratamento com quimioterapia).

EPREX pode ser usado para aumentar a produção de sangue autólogo em doentes num programa de pré-doação. O seu uso nesta indicação deve ser ponderado em relação aos riscos descritos de eventos tromboembólicos. O tratamento deve apenas ser administrado em doentes com anemia moderada (hemoglobina 10-13 g/dl, (6,2-8,1 mmol/l), sem

deficiência de ferro), se os procedimentos de conservação sanguínea não estão disponíveis ou são insuficientes, no contexto de grande cirurgia electiva que requer um grande volume de sangue (4 ou mais unidades de sangue para as mulheres ou 5 ou mais unidades para os homens)

EPREX pode ser usado para reduzir a exposição à transfusão sanguínea alogénica em adultos sem deficiência de ferro, antes de cirurgia electiva ortopédica major, que tenham um elevado risco para complicações associadas a transfusões. O seu uso deve ser restrito a doentes adultos com anemia moderada (ex. hemoglobina 10-13 g/dl) que não tenham disponível um programa de pré-doação autólogo e em que é previsível uma perda moderada de sangue (900 a 1800 ml).

Na pericirurgia devem-se sempre seguir as boas práticas de utilização de sangue. 4.2 Posologia e modo de administração

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Modo de administração:

Como para qualquer outro medicamento injectável, deve verificar-se que não existem partículas visíveis na solução ou alteração da cor.

a) Injecção intravenosa: deve prolongar-se durante um a cinco minutos, pelo menos, dependendo da dose total. Nos doentes hemodialisados, a injecção pode ser administrada em bólus durante a sessão de diálise, através de um acesso venoso adequado na linha de diálise. Em alternativa, a injecção pode ser dada após a sessão de hemodiálise, utilizando a agulha da fístula, seguida por lavagem com 10 ml de solução salina para assegurar a difusão satisfatória do medicamento para a circulação.

Para os doentes que reagem ao tratamento com sintomas de tipo síndrome gripal é preferível uma injecção mais lenta.

Não administrar por perfusão intravenosa, nem em conjunto com outros medicamentos. b) Injecção subcutânea: não se deve geralmente exceder o volume máximo de 1 ml por local de injecção. No caso de volumes superiores, deve escolher-se mais do que um local para injecção.

As injecções deverão ser administradas nos membros ou na parede abdominal anterior. Nas situações em que o médico considera que o doente ou o prestador de cuidados pode administrar EPREX por via subcutânea de uma forma segura e eficaz, devem ser fornecidas indicações adequadas quanto à dosagem e administração.

Ver secção 3. Como utilizar EPREX (instruções em como injectar EPREX a si próprio), do folheto informativo.

Tratamento da anemia sintomática em doentes insuficientes crónicos em idade pediátrica e adultos:

Em doentes com insuficiência renal crónica, nos quais o acesso intravenoso está

habitualmente disponível (doentes em hemodiálise) é preferível a administração por via intravenosa. Se o acesso intravenoso não está disponível de imediato (doentes que ainda não estão a fazer hemodiálise e doentes em diálise peritoneal), EPREX pode ser

administrado por via subcutânea.

Os sintomas e sequelas da anemia podem variar com a idade, sexo e co-morbilidades; é necessária a avaliação da situação e evolução clínica individual do doente.

EPREX deve ser administrado para aumentar a hemoglobina até valores não superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devem ser evitados aumentos do nível de hemoglobina superiores a 2g/dl (1,25 mmol/l), por um período de 4 semanas.

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Devido à variabilidade intra-individual, podem ser observados ocasionalmente valores individuais de hemoglobina para um doente, acima ou abaixo do nível desejado. A variabilidade do nível de hemoglobina deve ser monitorizada através da gestão de dose, considerando o intervalo da hemoglobina desejada de 10g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Em doentes de idade pediátrica, o intervalo recomendado para a hemoglobina desejada é de 9,5 a 11 g/dl (5,9 – 6,8 mmol/l).

Devem ser evitados níveis estacionários de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Se a hemoglobina aumentar mais de 2g/dl (1,25 mmol/l), por mês ou se a hemoglobina estacionária exceder 12g/dl (7,5 mmol/l), a dose da epoetina alfa deve ser reduzida em 25%. Se a hemoglobina exceder 13g/dl (8,1 mmol/l), o tratamento tem de ser

descontinuado até o nível da hemoglobina baixar para 12g/dl (7,5 mmol/l), reinstituindo o tratamento com epoetina alfa numa dose 25% inferior à dose anterior.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, para assegurar que lhes é

administrada a dose mais baixa de EPREX, que permite controlar adequadamente a anemia e sintomas da anemia.

Os níveis de ferro devem ser avaliados antes e durante o tratamento, com administração de ferro quando necessário. Além disso, devem ser excluídas outras causas de anemia, tais como deficiência de ácido fólico ou vitamina B12, antes de se iniciar tratamento com epoetina alfa. A ausência de resposta ao tratamento com epoetina alfa deve conduzir a uma investigação imediata de causas possíveis. Estas incluem carência de ferro, ácido fólico ou de vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecções intercorrentes, traumatismos ou inflamação, perdas de sangue ocultas, hemólise e fibrose da medula óssea de qualquer etiologia.

Doentes adultos em hemodiálise:

Em doentes a fazer hemodiálise, nos quais o acesso intravenoso está rapidamente acessível, é preferível efectuar a administração por via intravenosa.

O tratamento é dividido em 2 fases: - Fase de correcção:

50 UI/kg, 3 vezes por semana.

Quando se torna necessário um ajuste de dose, este deve ser feito com intervalos de pelo menos quatro semanas. O aumento ou redução da dose deve ser de 25 UI/kg, três vezes por semana, de cada vez.

(5)

Ajustar a posologia de modo a manter níveis de hemoglobina desejáveis, de 10 a 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).

A dose semanal total recomendada situa-se entre 75-300 UI/kg.

Os dados clínicos disponíveis sugerem que os doentes com hemoglobina inicial muito baixa (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) podem necessitar de doses de manutenção mais elevadas do que aqueles cuja anemia inicial é menos grave (> 8 g/dl ou > 5 mmol/l).

Doentes pediátricos em hemodiálise: O tratamento divide-se em duas fases: - Fase de correcção:

50 UI/kg, 3 vezes por semana, por via intravenosa. Quando é necessário um ajuste de dose, este deverá realizar-se de forma escalonada, com incrementos ou reduções de 25 UI/kg, 3 vezes por semana, separados por intervalos de pelo menos 4 semanas, até que o objectivo pretendido seja atingido.

- Fase de manutenção:

Ajustar a posologia de modo a manter níveis de hemoglobina desejáveis de 9,5 a 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Geralmente, as crianças com peso inferior a 30 kg necessitam de doses de manutenção superiores às das crianças com peso superior a 30 kg e/ou adultos.

Por exemplo, em ensaios clínicos, após 6 meses de tratamento foram observadas as seguintes doses de manutenção (quadro):

Dose (UI/kg 3 vezes por semana)

Peso (kg) Mediana Dose de manutenção habitual

< 10 100 75-150

10-30 75 60-150

> 30 33 30-100

Os dados clínicos disponíveis sugerem que os doentes cujos valores iniciais de

hemoglobina são muito baixos (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/L) podem necessitar de doses de manutenção mais elevadas do que os que apresentavam um nível de hemoglobina superior (> 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l).

Doentes adultos com insuficiência renal e não sujeitos a diálise:

Quando o acesso intravenoso não está disponível de imediato, EPREX pode ser administrado por via subcutânea.

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O tratamento divide-se em duas fases: - Fase de correcção:

Dose inicial de 50 UI/kg, 3 vezes por semana seguida, se necessário, por aumentos da dose de 25 UI/kg (3 vezes por semana) até serem atingidos os valores desejados (os ajustes devem ser efectuados com intervalos de pelo menos quatro semanas).

- Fase de manutenção:

A dose deve ser ajustada de modo a manter os valores de hemoglobina no nível desejado: hemoglobina entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose de manutenção entre 17 e 33 UI/kg, 3 vezes por semana).

A dose máxima não deve exceder 200 UI/kg, 3 vezes por semana. Doentes adultos em diálise peritoneal:

Quando o acesso intravenoso não está disponível de imediato, EPREX pode ser administrado por via subcutânea.

O tratamento divide-se em duas fases: - Fase de correcção:

Dose inicial de 50 UI/kg, 2 vezes por semana. - Fase de manutenção:

A dose deve ser ajustada de modo a manter a hemoglobina nos níveis desejados:

hemoglobina entre 10 e 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose de manutenção entre 25 e 50 UI/kg, 2 vezes por semana, repartida por duas injecções iguais).

Tratamento de doentes com anemia induzida pela quimioterapia:

EPREX deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (por exemplo, concentração de hemoglobina ≤ 10g/dl (6,2 mmol/l)). Os sintomas e sequelas da anemia podem variar com a idade, sexo e co-morbilidades; é necessária a avaliação médica da situação e condição clínica individual do doente.

Devido à variabilidade intra-individual, podem ser ocasionalmente observados valores individuais de hemoglobina, acima ou abaixo do nível de hemoglobina desejado. A variabilidade da hemoglobina deve ser monitorizada através da gestão de dose,

considerando o intervalo da hemoglobina desejada de 10g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Devem ser evitados níveis estacionários de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5

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mmol/l); as normas orientadoras para os ajustes de dose apropriados, quando os valores de hemoglobina excederem 12g/dl (7,5 mmol/l) encontram-se descritos abaixo.

O tratamento com epoetina alfa deve continuar até um mês após o fim da quimioterapia. A dose inicial é de 150 UI/kg por via subcutânea, 3 vezes por semana. Em alternativa, EPREX pode ser administrado numa dose inicial de 450 UI/kg, por via subcutânea, uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar pelo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou o aumento da contagem de reticulócitos for ≥ 40.000 células/µl acima do nível basal, após 4 semanas de tratamento, a dose deve ser mantida em 150 UI/kg, 3 vezes por semana ou 450 UI/kg, uma vez por semana. Se a hemoglobina aumentar menos de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e o aumento da contagem de reticulócitos for < 40.000 células/µ l, a dose deve ser aumentada para 300 UI/kg, 3 vezes por semana. Se após estas 4 semanas adicionais de tratamento, com uma dose de 300 UI/kg, 3 vezes por semana, o aumento de hemoglobina for maior ou igual a 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l), ou a contagem de reticulócitos tiver aumentado ≥ 40.000

células/µ l acima do nível basal, a dose deve permanecer em 300 UI/kg, 3 vezes por semana. Contudo, se a hemoglobina tiver aumentado menos de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) e o aumento da contagem de reticulócitos for < 40.000 células/µ l acima dos valores basais, é improvável que ocorra resposta, devendo interromper-se o tratamento.

O regime de doses proposto é descrito no diagrama seguinte: Aumento de

reticulócitos 150 UI/kg 3x /sem. ou ≥ 40.000/µl 450 UI/kg 1x /sem. ou aumento Hb ≥ 1 g/dl Hb alvo Aumento de reticulócitos ≤ 12 g/dl ≥ 40.000/µl 150 UI/kg 4 sem. 3 x /sem. ou

ou 450 UI/kg Aumento de aumento Hb ≥ 1 g/dl 1x/sem. reticulócitos < 40.000/µl 300 UI/kg 4 sem e 3 x sem Aumento de aumento de reticulócitos Hb < 1 g/dl < 40.000/ µl Interrupção e da aumento terapêutica Hb < 1 g/dl

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Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, de modo a assegurar que lhes é administrada a dose mais baixa do agente estimulador da eritropoiese, que permite controlar adequadamente os sintomas da anemia.

Ajuste de dose para manter as concentrações de hemoglobina entre 10g/dl – 12g/dl: Se a hemoglobina aumentar mais de 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mês ou se a hemoglobina exceder os 12g/dl (7,5 mmol/l), deve reduzir-se a dose de epoetina alfa em cerca de 25% - 50%. Se a hemoglobina exceder os 13 g/dl (8,1 mmol/l), deve interromper-se a terapêutica até que o nível de hemoglobina seja inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), reinstituindo o

tratamento com epoetina alfa numa dose 25% inferior à dose anterior. Doentes cirúrgicos adultos em programa de pré-doação autóloga

Deve ser usada a via de administração intravenosa. No momento de pré-doação, deve-se administrar epoetina alfa após o final do procedimento de colheita.

Doentes com anemia moderada (hematócrito 33-39%), necessitando de depósito prévio ≥ 4 unidades de sangue, devem ser tratados com epoetina alfa até 600 UI/kg, 2 vezes por semana, durante as 3 semanas anteriores à cirurgia. Usando esta posologia, foi possível extrair ≥ 4 unidades de sangue de 81% dos doentes tratados com epoetina alfa,

comparativamente a 37% dos doentes tratados com placebo. O tratamento com epoetina alfa reduziu em 50% o risco de exposição ao sangue homólogo, comparativamente aos doentes que não receberam este tratamento.

Todos os doentes tratados com epoetina alfa deverão receber suplementos de ferro adequados (por ex. 200 mg de ferro elementar, por via oral, diariamente), durante o tratamento com epoetina alfa. O suplemento de ferro deve começar o mais cedo possível, algumas semanas antes da pré-doação autóloga, de modo a permitir reservas de ferro elevadas, antes do início do tratamento com epoetina alfa.

Doentes adultos sujeitos a cirurgia electiva ortopédica major: Deve ser usada a via de administração subcutânea.

A dose recomendada é de 600 UI/kg de epoetina alfa administrada semanalmente, durante três semanas (dias –21,-14,-7) antes da cirurgia e no dia da cirurgia. Em casos em que haja necessidade clínica de reduzir o tempo antes da cirurgia para menos de três semanas, devem-se administrar 300 UI/kg de epoetina alfa diariamente durante, 10 dias consecutivos antes da cirurgia, no dia da cirurgia, e durante quatro dias imediatamente após a cirurgia. Se durante o período pré-operatório, a hemoglobina atingir níveis de 15 g/dl ou superiores, deve interromper-se a administração de epoetina alfa, não se administrando doses adicionais.

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Deve assegurar-se que, no início do tratamento, os doentes não têm deficiência de ferro. Todos os doentes em tratamento com epoetina alfa devem receber um suplemento

adequado de ferro (ex: 200 mg de ferro diariamente por via oral) durante todo o período de tratamento com epoetina alfa. Se possível, a administração de ferro suplementar deverá ser iniciada antes do tratamento com epoetina alfa, para que sejam atingidas as reservas de ferro adequadas.

4.3 Contra-indicações

Doentes que desenvolveram Aplasia Eritróide Pura (AEP) durante um tratamento com qualquer eritropoetina não devem receber EPREX ou qualquer outra eritropoetina (ver secção 4.4 – Aplasia Eritróide Pura).

Hipertensão não controlada.

Todas as contra-indicações associadas aos programas de transfusão autóloga de sangue deverão ser respeitadas em doentes a receber epoetina alfa.

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

A utilização de epoetina alfa em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, e que não vão participar num programa de pré-doação de sangue autólogo, está contra-indicada em doentes com doença coronária grave, doença arterial periférica, carotídea ou doença vascular cerebral, incluindo doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio recente ou acidente vascular cerebral.

Doentes submetidos a cirurgia que por qualquer razão não podem receber profilaxia anticoagulante adequada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Gerais:

Em doentes em tratamento com epoetina alfa a tensão arterial deve ser monitorizada regularmente e controlada se necessário. A epoetina alfa deve ser utilizada com precaução em situações de hipertensão não tratada, inadequadamente tratada ou dificilmente

controlável. Pode ser necessário associar ou aumentar a terapêutica anti-hipertensora. Se a pressão arterial não pode ser controlada, o tratamento com epoetina alfa deve ser

descontinuado.

Epoetina alfa deve ser também utilizada com precaução em situações de epilepsia e insuficiência hepática crónica.

Os níveis de hemoglobina devem ser medidos regularmente nos doentes insuficientes renais crónicos e doentes oncológicos em tratamento com epoetina alfa, até que sejam atingidos

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níveis estáveis. Posteriormente, os níveis de hemoglobina deverão ser monitorizados periodicamente.

Em todos os doentes, os níveis da hemoglobina devem ser cuidadosamente monitorizados devido ao potencial aumento do risco de acontecimentos tromboembólicos e resultados fatais, quando os doentes são tratados com níveis de hemoglobina acima dos níveis adequados à indicação terapêutica.

Durante o tratamento com epoetina alfa pode ocorrer uma elevação, moderada e

dependente da dose, da contagem de plaquetas, dentro dos limites normais. Esta elevação regride com a continuação da terapêutica. Para além disso, foi notificada trombocitemia acima dos valores normais. É recomendado que a contagem de plaquetas seja monitorizada regularmente durante as primeiras oito semanas de tratamento.

Todas as outras causas de anemia (deficiência de ferro, hemólise, perda de sangue, deficiência de vitamina B12 de ácido fólico) devem ser consideradas e tratadas antes do início da terapêutica com epoetina alfa. Na maioria dos casos, os valores de ferritina sérica decrescem simultaneamente com o aumento de hematócrito. Para se obter uma resposta óptima à epoetina alfa, devem ser assegurados níveis adequados de reservas de ferro: - Em doentes com insuficiência renal crónica cujos níveis séricos de ferritina sejam inferiores a 100 ng/ml, recomenda-se a administração suplementar de 200-300 mg/dia de ferro por via oral (100-200 mg/dia para doentes em idade pediátrica).

- Em doentes oncológicos cuja saturação da transferrina seja inferior a 20%, recomenda-se a administração oral suplementar 200-300 mg/dia de ferro.

Todos estes factores aditivos de anemia deverão ser cuidadosamente considerados, caso se decida aumentar a dose de epoetina em doentes oncológicos.

Foi observado, muito raramente, desenvolvimento ou exacerbação de porfíria em doentes tratados com epoetina alfa. A epoetina alfa deve ser utilizada com precaução em doentes com porfiria.

Devem ser tomadas todas as medidas necessárias e possíveis, de modo a assegurar a melhoria na rastreabilidade dos ESAs (por exemplo, deve ser documentada de forma apropriada a informação exacta sobre o medicamento utilizado). Para além disso, os doentes apenas devem trocar de um ESA para outro, sob supervisão médica.

Aplasia Eritróide Pura:

Foi reportada Aplasia Eritróide Pura (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com epoetina por via subcutânea, principalmente em doentes com insuficiência renal crónica. Foram, também, reportados casos em doentes com hepatite C tratados com

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interferão e ribavirina e utilização concomitante com ESAs. EPREX não está aprovado no controlo da anemia quando associada à hepatite C.

Em doentes que evidenciem uma perda súbita de eficácia, caracterizada por uma redução na hemoglobina (1 a 2 g/dl, por mês) com necessidade aumentada de transfusões, deve-se efectuar uma contagem de reticulócitos e investigar causas típicas de ausência de resposta (ex: deficiência em ferro, ácido fólico e vitamina B12, intoxicação por alumínio, infecção ou inflamação, perda de sangue e hemólise).

Uma diminuição paradoxal da hemoglobina e o desenvolvimento de anemia grave

associada a uma redução da contagem de reticulócitos deverá incitar à descontinuação do tratamento com EPREX e à realização de testes com anticorpos anti-eritropoetina. Também deverá considerar-se a execução de mielograma para diagnóstico da AEP.

Não deve ser iniciado nenhum outro tratamento com ESA devido ao risco de reacção cruzada.

Tratamento da anemia sintomática em doentes adultos e pediátricos insuficientes renais: Em doentes com insuficiência renal crónica, a taxa de aumento da hemoglobina deverá ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l), por mês, não devendo exceder 2 g/dl (1,25 mmol/l), por mês, para minimizar os riscos de um aumento da pressão arterial.

Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração da hemoglobina de

manutenção não deve exceder o limite superior da concentração da hemoglobina desejada, como recomendado na secção 4.2. Em ensaios clínicos, foi observado um aumento do risco de morte e de acontecimentos cardiovasculares graves, quando os agentes estimuladores da eritropoiese (ESAs) foram administrados para atingir uma hemoglobina superior a 12g/dl (7,5 mmol/l).

Os ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à administração de epoetinas, quando a concentração da hemoglobina é aumentada acima do nível necessário para controlar os sintomas da anemia e evitar a transfusão sanguínea. Doentes insuficientes renais crónicos tratados com EPREX por via subcutânea, deverão ser regularmente monitorizados quanto à perda de eficácia, definida como ausência ou

diminuição da resposta ao tratamento com EPREX em doentes que previamente responderam ao tratamento. É caracterizada por uma diminuição sustentada de hemoglobina apesar do aumento da dose de EPREX.

Tem ocorrido em doentes em hemodiálise, trombose do shunt, especialmente naqueles que têm tendência para hipotensão ou que apresentam complicações da fístula arteriovenosa (por exemplo, estenoses, aneurismas, etc). Avaliação precoce do shunt e profilaxia trombótica mediante administração, por exemplo de ácido acetilsalicílico é recomendado nestes doentes.

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Têm sido observados casos isolados de hipercaliemia, embora sem causalidade estabelecida. Os electrólitos séricos deverão ser monitorizados nos doentes com insuficiência renal crónica. Perante um nível de potássio sérico elevado ou em subida progressiva, para além do tratamento apropriado para a hipercaliemia, deverá ser ponderada a suspensão da administração de epoetina alfa, até os níveis séricos de potássio estarem corrigidos.

Ao longo do tratamento com epoetina alfa é frequentemente necessário um aumento na dose de heparina durante a hemodiálise, pela elevação dos valores do hematócrito. É possível que ocorra oclusão no sistema de diálise, se a heparinização não for adequada. Com base na informação actualmente disponível, a correcção da anemia com epoetina alfa de doentes adultos insuficientes renais ainda não submetidos a diálise não acelera a

velocidade de progressão da insuficiência renal.

Tratamento de doentes com anemia induzida pela quimioterapia:

As epoetinas são factores de crescimento que estimulam primariamente a produção de glóbulos vermelhos. Pode existir expressão de receptores de eritropoetina na superfície de diversas células tumorais. Tal como para todos os factores de crescimento, existe a

preocupação de que as epoetinas estimulem o crescimento tumoral. Em vários estudos controlados, não foi demonstrado que as epoetinas se associassem a melhoria na

sobrevivência global ou diminuição do risco da progressão tumoral em doentes com anemia associada ao cancro.

Em estudos clínicos controlados, a utilização de EPREX e de outros agentes estimuladores da eritropoiese demonstraram:

Diminuição do controlo loco-regional em doentes com cancro avançado na cabeça e

pescoço a receber radioterapia, quando administrado para atingir hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l).

Diminuição da sobrevivência global e aumento das mortes atribuídas à progressão da doença aos 4 meses em doentes com cancro da mama metastizado em quimioterapia, quando administrados para atingir uma hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l). Aumento do risco de morte quando administrado para atingir hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l), em doentes com doença maligna activa sem quimioterapia nem radioterapia. Os agentes estimuladores da eritropoiese não estão indicados no tratamento desta população de doentes.

Em virtude do acima referido, em algumas situações clínicas, a transfusão sanguínea deverá ser a opção preferida no tratamento da anemia nos doentes com cancro. A decisão de administração de eritropoetina humana recombinante deverá basear-se na avaliação do risco-benefício com a participação de cada doente individualmente, em relação ao qual deverá ser considerado o contexto clínico específico. Os factores a considerar nesta

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sobrevida; o ambiente no qual o doente está a ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1).

Em doentes oncológicos em quimioterapia, deve considerar-se o intervalo de 2-3 semanas entre a administração do ESA e a resposta hematopoiética, quando se avalia se o tratamento com epoetina alfa é adequado (doentes em risco de receberem transfusões).

Por ter sido observado um aumento da incidência de eventos vasculares trombóticos (EVT) em doentes oncológicos a fazer ESAs (ver secção 4.8), este risco deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao benefício do tratamento com epoetina alfa, particularmente em doentes oncológicos com risco aumentado de eventos vasculares trombóticos, tais como obesidade e antecedentes clínicos de EVT (ex. trombose venosa profunda ou embolia pulmonar). Um estudo investigacional (estudo BEST) em mulheres com cancro da mama metastizado foi desenhado para determinar se o tratamento com epoetina alfa, que se estendia além da correcção da anemia, poderia resultar em melhorias no resultado do tratamento final. A incidência de acontecimentos tromboembólicos fatais neste estudo foi superior nos doentes em tratamento com epoetina alfa do que em doentes em tratamento com placebo.

Doentes submetidos a cirurgia em programas de pré-doação autóloga:

Devem respeitar-se todas as advertências e precauções especiais associadas aos programas de pré-doação autóloga, especialmente a substituição de volume de rotina.

Doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major:

Em doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major, a causa da anemia deve ser esclarecida e tratada, se possível, antes do início do tratamento com epoetina alfa. Os eventos trombóticos podem ser um risco nesta população de doentes e esta possibilidade tem de ser cuidadosamente avaliada em relação ao benefício relacionado com o tratamento deste grupo.

Os doentes que vão ser submetidos a cirurgia electiva ortopédica major devem receber profilaxia adequada com anticoagulantes, pois podem ocorrer eventos tromboembólicos e vasculares em doentes cirúrgicos, especialmente os que apresentam doença cardiovascular. Para além disto, também deverá ser observada precaução especial em doentes predispostos para o desenvolvimento de trombose venosa profunda. Não se pode também excluir a possibilidade de que o tratamento com epoetina alfa, em doentes com um nível de hemoglobina > 13 g/dl, se associe a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares pós-operatórios. A epoetina alfa não deverá, portanto, ser utilizada em doentes com valores de hemoglobina > 13 g/dl.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

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4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não existem dados que indiquem que o tratamento com epoetina alfa altere o metabolismo de outros medicamentos. Contudo, uma vez que a ciclosporina se liga aos glóbulos

vermelhos, existe potencial de interacção. Se a epoetina alfa é administrada

simultaneamente com ciclosporina, os níveis sanguíneos desta devem ser monitorizados e a sua dose ajustada em função da subida do hematócrito.

Não existem dados que sugiram interacção entre a epoetina alfa e G-CSF ou GM-CSF, no que respeita a diferenciação hematológica ou proliferação in vitro de tecido tumoral obtido por biopsia.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). Consequentemente: - Nas doentes com insuficiência renal crónica, a epoetina alfa só deve ser administrada durante a gravidez se o potencial benefício justificar o risco potencial para o feto.

- Nas doentes grávidas ou a amamentar, submetidas a cirurgia e participando num programa de pré-doação autóloga de sangue, não é recomendada a utilização de epoetina alfa.

Desconhece-se se a epoetina alfa é excretada no leite materno. Epoetina alfa deverá ser utilizada com precaução nas mulheres a amamentar. A decisão de continuar/interromper o aleitamento, ou de continuar/interromper o tratamento com epoetina alfa, deve ser tomada tendo em conta o benefício do aleitamento para a criança e o benefício do tratamento com epoetina alfa para a mãe.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de epoetina alfa sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 4.8 Efeitos indesejáveis

Gerais:

Em doentes oncológicos e insuficientes renais crónicos, a reacção adversa mais frequente durante o tratamento com epoetina alfa é um aumento da tensão arterial dependente da dose ou um agravamento de hipertensão arterial já existente. Recomenda-se a monitorização da tensão arterial, particularmente no início do tratamento. (ver secção 4.4.). Outras reacções adversas frequentes observadas em ensaios clínicos de epoetina alfa são trombose venosa profunda, embolia pulmonar, convulsões, diarreia, náuseas, cefaleias, sintomas de tipo gripal, febre, erupção e vómitos. Especialmente no início do tratamento, podem ocorrer sintomas de tipo gripal, tais como cefaleias, dores nas articulações, mialgia e febre. As

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frequências das reacções adversas podem variar dependendo da indicação (ver tabela abaixo).

As reacções adversas graves incluem tromboses venosas e arteriais e embolismo (incluindo alguns casos fatais), tais como, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, trombose arterial (incluindo enfarte do miocárdio e isquémia miocárdica), tromboses da retina, trombose do “shunt” (incluindo equipamento de diálise). Para além disso, em ensaios clínicos de epoetina alfa foram notificados acidentes vasculares cerebrais (incluindo infracção cerebral e hemorragia cerebral) e acidentes isquémicos transitórios. Foram notificados casos de aneurismas.

Foram notificados casos de reacções de hipersensibilidade, incluindo casos de erupção cutânea, urticária, reacções anafilácticas e edema angioneurótico.

Ocorreram também em ensaios clínicos, em doentes tratados com epoetina alfa e com tensão arterial normal ou baixa, casos de crises hipertensivas com sintomas de

encefalopatia e convulsões, há necessidade de cuidados médicos imediatos e tratamento intensivo. Deve ser dada particular atenção ao aparecimento súbito de cefaleias graves, tipo enxaqueca como possível sinal precoce.

Foi notificada muito raramente, em 1/10 000 por doente-ano, Aplasia Eritróide Pura (AEP) mediada por anticorpos após meses a anos de tratamento com EPREX (ver secção 4.4). O perfil de segurança global de EPREX foi avaliado em 142 indivíduos com insuficiência renal crónica e em 765 indivíduos com doença oncológica que participaram em ensaios clínicos em dupla ocultação e controlados com placebo. As reacções adversas notificadas em ≥0,2 doentes tratados com EPREX estão abaixo listados por classes de sistemas de órgãos e frequência.

As frequências são definidas assim: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1 000, <1/100); raros (≥1/10 000, <1/1 000); muito raros (<1/10 000). A frequência é definida como desconhecida, se a reacção adversa não foi notificada nos ensaios clínicos em dupla ocultação e controlados com placebo ou quando a frequência não pode ser definida a partir de outros dados disponíveis.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

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Classe de sistema de órgão Frequência Reacção adversa

Pouco frequentes Trombocitemia (doentes oncológicos)

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequência desconhecida Aplasia Eritróide Pura (AEP) mediada por anticorpos1 Trombocitemia (insuficientes renais crónicos) Doenças do sistema imunitário

Frequência desconhecida Reacções anafilácticas; hipersensibilidade Muito frequentes Cefaleias (doentes

oncológicos)

Frequentes Convulsões (insuficientes

renais crónicos)

Cefaleias (insuficientes renais crónicos) Pouco frequentes Hemorragia cerebral2

Convulsões (doentes oncológicos)

Doenças do sistema nervoso

Frequência desconhecida Acidentes vasculares cerebrais

Encefalopatia hipertensiva Acidentes isquémicos transitórios

Afecções oculares Frequência desconhecida Tromboses da retina

Frequentes Trombose venosa profunda2 (doentes oncológicos) Hipertensão

Vasculopatias

Frequência desconhecida Trombose venosa profunda2 (insuficientes renais

crónicos)

Tromboses arteriais Crises hipertensivas

Frequentes Embolia pulmonar2 (doentes oncológicos)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Frequência desconhecida Embolia pulmonar2 (insuficientes renais crónicos)

Muito frequentes Náuseas Doenças gastrointestinais

Frequentes Diarreia (doentes

oncológicos) Vómitos

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Pouco frequentes Diarreia (insuficientes renais crónicos)

Frequentes Erupção cutânea

Afecções dos tecidos

cutâneos e subcutâneos Frequência desconhecida Edema angioneurótico Urticária

Muito frequentes Artralgia (insuficientes renais crónicos)

Frequentes Artralgia (doentes

oncológicos) Pouco frequentes Mialgia (doentes

oncológicos) Afecções

musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos e afecções do osso

Frequência desconhecida Mialgia (insuficientes renais crónicos)

Afecções congénitas, familiares e genéticas

Frequência desconhecida Porfiria

Muito frequentes Febre (doentes oncológicos) Sintomas de tipo gripal (insuficientes renais crónicos)

Frequentes Sintomas de tipo gripal (doentes oncológicos) Perturbações gerais e

alterações no local de administração

Frequência desconhecida Medicamento sem eficácia Edema periférico

Febre (insuficientes renais crónicos)

Reacção no local da injecção Exames complementares de

diagnóstico

Frequência desconhecida Aplasia Eritróide Pura (AEP) mediada por anticorpos positiva1 Complicações de

intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Frequentes Trombose do “shunt”,

incluindo equipamento de diálise (insuficientes renais crónicos)

1 As frequências não puderam ser calculadas a partir de ensaios clínicos. 2 Incluindo casos com resultado fatal.

Doentes com insuficiência renal crónica:

Em doentes com insuficiência renal crónica, os níveis de hemoglobina superiores a 12 g/dl podem estar associados a um aumento de risco de acontecimentos cardiovasculares, incluindo morte (ver secção 4.4).

Pode ocorrer trombose do “shunt” - especialmente em doentes que têm tendência para hipotensão ou com complicações da fístula arteriovenosa (ex: estenoses, aneurismas, etc.) (ver secção 4.4).

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Doentes oncológicos:

Foi observado um aumento de incidência de eventos tromboembólicos em doentes tratados com agentes estimuladores da eritropoiese, incluindo epoetina alfa (ver secção 4.4).

Doentes submetidos a cirurgia:

Em doentes com cirurgia electiva ortopédica major programada e um nível de hemoglobina de 10 a 13 g/dl, a incidência de eventos trombóticos/vasculares (na maioria trombose venosa profunda), considerando a população total de doentes dos ensaios clínicos, foi semelhante entre os grupos tratados com doses diferentes de epoetina alfa e o grupo placebo, embora a experiência clínica seja limitada.

Para além disso, não se pode excluir a possibilidade de que o tratamento com epoetina alfa em doentes com um nível de hemoglobina basal >13 g/dl, se possa associar a um aumento de risco de eventos trombóticos e vasculares no pós-operatório.

4.9 Sobredosagem

A margem terapêutica de epoetina alfa é muito ampla. A sobredosagem de epoetina alfa pode produzir efeitos que são extensões dos efeitos farmacológicos da hormona. Pode ser efectuada flebotomia se ocorrerem níveis excessivamente altos de hemoglobina. Se necessário, devem ser utilizadas medidas de suporte adicionais.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas Classificação ATC: B03 X A01

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, como factor estimulante da mitose e hormona de diferenciação, a formação de eritrócitos a partir dos seus precursores celulares (stem cells).

O peso molecular aparente da eritropoetina é de 32.000 a 40.000 Dalton. A fracção proteica da molécula contribui para cerca de 58% e consiste em 165 aminoácidos. As quatro cadeias de hidratos de carbono estão ligadas às proteínas por três ligações N-glicosídicas e uma ligação O-glicosídica. A epoetina alfa obtida por tecnologia genética é glicosilada e

idêntica na sua composição, em aminoácidos e hidratos de carbono, à eritropoetina humana endógena que foi isolada da urina de doentes anémicos.

A epoetina alfa apresenta o mais elevado grau de pureza possível de acordo com os

conhecimentos actuais. Em particular, não se detectam resíduos da linha de células utilizada para a sua produção nas concentrações de ingrediente activo utilizadas no homem.

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A eficácia biológica da epoetina alfa foi demonstrada em diversos modelos animais in vivo (ratos normais e anémicos, ratinhos policitémicos). Depois da administração de epoetina alfa, o número de eritrócitos, valores de hemoglobina e contagens de reticulócitos aumentam, assim como o índice de incorporação de 59 Fe.

In vitro verificou-se um aumento da incorporação de timidina 3H nas células eritróides nucleadas do baço (cultura de células do baço do ratinho) após incubação com epoetina alfa.

Pôde ser demonstrado, utilizando culturas de medula óssea humana, que a epoetina alfa estimula especificamente a eritropoiese e não afecta a leucopoiese. Não se detectaram efeitos citotóxicos da epoetina alfa nas células da medula óssea.

Em três ensaios clínicos controlados com placebo foram incluídos 721 doentes em quimioterapia não platínica, 389 doentes com doenças malignas hematológicas (221 mieloma múltiplo, 144 com linfomas não-Hodgkin e 24 com outras doenças malignas hematológicas) e 332 doentes com tumores sólidos (172 com cancro da mama, 64 com tumores ginecológicos, 23 pulmonares, 22 da próstata, 21 gastrointestinais, e 30 com outros tipos de tumores). Em dois ensaios abertos, de grandes dimensões, incluíram-se 2697 doentes oncológicos em quimioterapia não platínica, 1895 doentes com tumores sólidos (683 com cancro da mama, 260 pulmonares, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinais, e 478 com outros tipos de tumores) e 802 com doenças malignas hematológicas.

Num ensaio prospectivo, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado com placebo, que incluiu 375 doentes anémicos com vários tumores malignos não mielóides em

quimioterapia não-platínica, demonstrou-se uma significativa redução dos sintomas relacionados com anemia (ex: fadiga, diminuição da energia, e redução da actividade), medidas pelos seguintes instrumentos e escalas: escala geral de Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An), escala da fadiga FACT-An e Cancer Linear

Analogue Scale (CLAS). Dois outros ensaios de menores dimensões, aleatorizados e

controlados com placebo, não permitiram demonstrar melhoria significativa nos parâmetros de qualidade de vida nas escalas EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivamente.

A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção de glóbulos vermelhos. Os receptores da eritropoetina podem também encontrar-se na superfície de uma variedade de células tumorais.

A sobrevivência e a progressão tumoral foram avaliadas em cinco grandes estudos

controlados envolvendo um total de 2833 doentes, dos quais quatro foram estudos clínicos em dupla ocultação e controlados com placebo e o outro foi um estudo aberto. Os estudos tanto recrutaram doentes a receber tratamento de quimioterapia (dois estudos), como doentes para os quais os agentes estimuladores da eritropoiese não estavam indicados: anemia em doentes oncológicos que não estavam a receber quimioterapia e doentes oncológicos com cancro na cabeça e pescoço a receber radioterapia. A concentração de hemoglobina desejada em dois dos estudos foi >13 g/dl; nos outros três estudos foi de

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12-14 g/dl. No estudo aberto não houve diferenças na sobrevivência global entre os doentes em tratamento com eritropoetina humana recombinante e os doentes controlo. Nos quatro estudos controlados com placebo, os hazard ratios para a sobrevivência global variaram entre 1,25 e 2,47 a favor dos doentes controlo. Estes estudos demonstraram uma

mortalidade excessiva inexplicável consistente e estatisticamente significativa, em doentes com anemia associada a vários cancros comuns que receberam eritropoetina humana recombinante comparativamente aos controlos. O resultado da sobrevivência global nos ensaios não podem ser explicados satisfatoriamente devido às diferenças na incidência de tromboses e suas complicações entre os doentes a receber tratamento com eritropoetina humana recombinante e os doentes do grupo controlo.

A análise de dados de doentes foi realizada em mais de 13,900 doentes oncológicos (sujeitos a quimioterapia, radioterapia, quimioradioterapia ou não sujeitos a terapêutica) participantes em 53 ensaios clínicos controlados, envolvendo várias epoetinas. A meta-análise dos dados de sobrevivência global resultou numa taxa de risco estimada de 1.06 a favor dos doentes controlo (95% IC: 1.00, 1.12; 53 ensaios e 13,933 doentes) e para os doentes oncológicos submetidos a quimioterapia, a taxa de risco de sobrevivência global foi de 1.04 (95% IC:0,97, 1.11; 38 ensaios clínicos e 10,441 doentes). Os dados de meta- - análise também indicaram um aumento significativo, permanente, do risco relativo de acontecimentos vasculares trombóticos em doentes oncológicos a receber tratamento com eritropoetina humana recombinante (ver secção 4.4).

5.2 Propriedades farmacocinéticas - Via I.V.

A determinação de epoetina alfa após administração intravenosa de doses múltiplas revelou uma semi-vida de cerca de 4 horas em voluntários saudáveis e uma semi-vida relativamente mais prolongada em doentes com insuficiência renal, de aproximadamente 5 horas.

Nas crianças a semi-vida é de aproximadamente 6 horas. - Via S.C.

Após injecção subcutânea, os níveis séricos são muito mais baixos do que os níveis

atingidos após injecção IV. Os níveis aumentam lentamente e atingem um máximo entre 12 e 18 horas após administração. Este máximo fica sempre abaixo do atingido quando se utiliza a via IV. (aproximadamente 1/20 do valor).

Não há acumulação: os níveis permanecem idênticos, quando se determinam quer 24 horas depois da primeira injecção como 24 horas depois da última injecção.

É difícil avaliar a semi-vida para a via subcutânea, que é estimada em cerca de 24 horas. A biodisponibilidade da injecção subcutânea da epoetina alfa é muito mais baixa do que a do medicamento por via intravenosa: aproximadamente 20%.

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5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em alguns estudos toxicológicos pré-clínicos em cães e ratos, mas não em macacos, a terapêutica com epoetina alfa foi associada ao aparecimento de fibrose da medula óssea subclínica (a fibrose da medula óssea é uma complicação conhecida da insuficiência renal crónica no homem e pode estar relacionada com hiperparatiroidismo secundário ou com factores desconhecidos. A incidência da fibrose da medula óssea não aumentou num estudo com doentes em hemodiálise que foram tratados com epoetina alfa durante 3 anos, em comparação com um grupo de controlo de doentes em diálise que não foram tratados com epoetina alfa).

Estudos em animais, mostraram que a epoetina alfa diminui o peso corporal do feto, atrasa a ossificação e aumenta a mortalidade fetal quando administrado em doses semanais cerca de 20 vezes superiores à dose semanal recomendada para os seres humanos. Estas

alterações são interpretadas como sendo secundárias à diminuição do aumento de peso corporal materno.

A epoetina alfa não mostrou quaisquer alterações nos testes de mutagenicidade em

bactérias e culturas de células de mamífero e no teste de micronúcleos in vivo em ratinhos. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade crónica. Existem descrições

contraditórias na literatura em relação ao papel das eritropoetinas como eventuais factores de proliferação de tumores. Estes dados baseiam-se em estudos in vitro a partir de amostras de tumores humanos, mas são de significado clínico duvidoso.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes

Polissorbato 80, Glicina e

Água para preparações injectáveis.

Excipientes com acção ou efeito notório (< 1mmol presente neste medicamento): Fosfato monossódico di-hidratado,

Fosfato dissódico di-hidratado, Cloreto de sódio.

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

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6.3 Prazo de validade

Seringas pré-cheias: 18 meses Frascos para injectáveis: 24 meses 6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC-8ºC). Esta variação de temperatura deve ser rigorosamente mantida até à administração ao doente. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar nem agitar.

Em ambulatório, o doente pode retirar EPREX do frigorífico e conservá-lo a temperaturas não superiores a 25ºC, durante um único período com duração até 3 dias.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

0,5 ml (1000 UI) de solução injectável numa seringa pré-cheia (vidro tipo I) com êmbolo (borracha revestida por teflon) e agulha com uma protecção (borracha com cobertura em polipropileno) e um dispositivo de segurança para a agulha acoplado à seringa (copoliéster e policarbonato) – Embalagens de 6.

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1 ml (10000 UI) de solução injectável numa seringa pré-cheia (vidro tipo I) com êmbolo (borracha revestida por teflon) e agulha com uma protecção (borracha com cobertura em polipropileno) e um dispositivo de segurança para a agulha acoplado à seringa (copoliéster e policarbonato) – Embalagens de 6.

1 ml (2000 UI) de solução injectável em frascos para injectáveis (vidro tipo I) com tampa (revestida com teflon)– Embalagens de 6.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não administre por perfusão intravenosa ou em associação com outras soluções de medicamentos.

Antes da sua utilização, deixe a seringa pré-cheia ou o frasco para injectáveis de EPREX alguns minutos fora do frigorífico até atingir a temperatura ambiente. Isto normalmente demora entre 15 a 30 minutos.

O medicamento não deve ser usado, devendo ser eliminado se: - o selo não estiver intacto,

- o líquido tiver cor ou se observar partículas em suspensão, - se sabe ou pensa que foi acidentalmente congelado, ou - se ocorreu falha na corrente eléctrica do frigorífico.

O medicamento é para uma única utilização. Administrar apenas uma dose de EPREX de cada seringa, removendo a solução de que não necessita antes da injecção. Ver secção 3. Como utilizar EPREX (instruções em como injectar EPREX a si próprio), do folheto informativo.

As seringas pré-cheias estão ajustadas com um dispositivo de segurança para a agulha, de modo a prevenir lesões de picada, após a sua utilização. O folheto informativo inclui instruções completas para a utilização e manuseamento das seringas pré-cheias.

Qualquer produto não utilizado ou material de desperdício deve ser eliminado de acordo com as normas locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.

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8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Embalagem de 6 frascos para injectáveis 1.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa registo nº 8692939 Embalagem de 6 frascos para injectáveis 2000 UI/1,0 ml de epoetina alfa registo nº 8692905 Embalagem de 6 frascos para injectáveis 4000 UI/1,0 ml de epoetina alfa registo nº 8692913 Embalagem de 6 frascos para injectáveis 10.000 UI/1,0 ml de epoetina alfa registo nº 8692921 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 1.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa registo nº 8692954 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 2.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa registo nº 8692962 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 3.000 UI/0,3 ml de epoetina alfa registo nº 8692970 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 4.000 UI/0,4 ml de epoetina alfa registo nº 8692988 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 10.000 UI/1,0 ml de epoetina alfa registo nº 8692996 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 5.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa registo nº 3420783 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 6.000 UI/0,6 ml de epoetina alfa registo nº 3420882 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 7.000 UI/0,7 ml de epoetina alfa registo nº 3420981 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 8.000 UI/0,8 ml de epoetina alfa registo nº 3421088 Embalagem de 6 seringas pré-cheias 9.000 UI/0,9 ml de epoetina alfa registo nº 3421187

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

29 de Novembro de 1988/4 de Agosto de 2003

Embalagem de 6 frascos para injectáveis 2000 UI/1,0 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 frascos para injectáveis 4000 UI/1,0 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 frascos para injectáveis 10.000 UI/1,0 ml de epoetina alfa 08 de Fevereiro de 1993/4 de Agosto de 2003

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23 de Março de 1994/4 de Agosto de 2003

Embalagem de 6 seringas pré-cheias 1.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 seringas pré-cheias 2.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 seringas pré-cheias 3.000 UI/0,3 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 seringas pré-cheias 4.000 UI/0,4 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 seringas pré-cheias 10.000 UI/1,0 ml de epoetina alfa 06 de Janeiro de 2001/4 de Agosto de 2003

Embalagem de 6 seringas pré-cheias 5.000 UI/0,5 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 seringas pré-cheias 6.000 UI/0,6 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 seringas pré-cheias 7.000 UI/0,7 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 seringas pré-cheias 8.000 UI/0,8 ml de epoetina alfa Embalagem de 6 seringas pré-cheias 9.000 UI/0,9 ml de epoetina alfa Data da última renovação: 17 Junho 2010