INIBIDORES DA AROMATASE PARA O TRATAMENTO DO
CÂNCER DE MAMA EM MULHERES PÓS MENOPAUSA
Albuquerque, AAE1; Araújo, NF2; Souza, FG3; Santos, SJ4; Aranha, SPV5; Caldeira I.D.S. 6
1. Aluna do curso de graduação em enfermagem na Universidade Cidade de São Paulo, Emanuelle Aparecida de Abreu Albuquerque, emanuelle.abreu@hotmail.com, RGM 17178371
2. Aluna do curso de graduação em enfermagem da Universidade Cidade de São Paulo, Fernanda Nonato Araújo, fernandaaraujo21@hotmail.com, RGM 17480655
3. Aluna do curso de graduação em enfermagem da Universidade Cidade de São Paulo, Geane Ferreira de Souza, ferreiradesouzageane19@gmail.com, RGM 18676481
4. Aluna do curso de graduação em enfermagem da Universidade Cidade de São Paulo, Juliana de Souza Santos, juguelanjo@gmail.com, RGM 17289483 5. Aluna do curso de graduação em enfermagem da Universidade Cidade de São Paulo, Verônica Pereira dos Santos Aranha, vejah@hotmail.com, RGM 19415401
6. Docente do curso de graduação em enfermagem da Univerdade Cidade de São, Izabela Daniel Sardinha Caldeira, izabela.caldeira@unicid.edu.br
ABSTRACT
Background: Breast cancer is the most incident cancer and the leading cause of cancer death among women. Besides that, breast tumors have a wide range of clinical variability, in which different tumors subtypes require distinct treatments approaches. In this perspective, aromatase inhibitors have been used as an option for hormone positive breast cancer in postmenopausal women. Considering the nurse as the main professional responsible for the administration and the supervision of medications, the knowledge about therapeutic options, especially for breast cancer, is fundamental for clinical practice. Aim: to describe the treatment benefits of aromatase inhibitors in postmenopausal women. Methods: narrative review with articles found in the selected
data base, published, between 2005-2020, in portuguese and english. Results: since in postmenopausal women estrogens synthesis are almost exclusively through peripheral aromatization of androgens by aromatase enzyme, aromatase inhibitors are an important treatment option for responsive breast tumors. Additionally, aromatase inhibitors have reduced toxicity and side effects and requires shorter treatment period. Conclusions: data showed that aromatase inhibitors are one of the best options for hormone positive breast cancer.
Keywords: breast cancer, aromatase inhibitors, steroid hormones.
RESUMO
Introdução: O câncer de mama é o tipo de câncer mais incidente no mundo e o que mais mata entre as mulheres. Além disso, o câncer de mama compreende um conjunto de doenças com ampla variabilidade clínica, em que diferentes subtipos tumorais da mama, requerem tratamentos distintos. Nesta perspectiva, os inibidores de aromatase têm sido amplamente utilizados como uma opção terapêutica para mulheres, na pós-menopausa, que têm tumores responsivos à hormônios. Considerando que o enfermeiro é o profissional responsável pela administração e supervisão da medicação, saber quais os benefícios e como funciona diferentes estratégias de tratamento, especialmente, para o câncer de mama é extremamente importante para a prática profissional. Objetivo: descrever os benefícios do tratamento com os Inibidores da Aromatase, no câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. Metologia: trata-se de uma revisão bibliográfica do tipo narrativa, com utilização de artigos encontrados na base de dados selecionada, publicados entre o ano de 2005 e 2020, no idioma português e inglês. Resultados: a síntese de estrógenos em mulheres pós-menopausa, dependem quase que exclusivamente da aromatização de andrógenos em sítios extra ovarianos, graças à ação da enzima aromatase e, por isso, os inibidores da aromatase parecem ser efetivos no tratamento de tumores que respondem aos estrógenos circulantes. Em adição, de acordo com a literatura, os inibidores da aromatase apresentam menor toxicidade e efeitos colaterais, requerem um período de tratamento menor e, assim, maior aderência das mulheres ao tratamento. Conclusão: diversos estudos clínicos, indicam que os inibidores da
aromatase tem sido a melhor opção de escolha, para tratar mulheres na pós menopausa que apresentam tumor de mama com receptores hormonais positivos.
Palavras-chave: câncer de mama, inibidores da aromatase, hormônios esteroides.
1. INTRODUÇÃO
1.1. Câncer
O Câncer é uma doença, relatada pelo homem, através de registros históricos, há mais de 3 mil anos antes de Cristo. Nos dias atuais, câncer é o nome dado a um conjunto de várias doenças, que tem em comum a multiplicação desordenada das células1.
No crescimento desordenado das células há formação de uma massa celular nos tecidos, com crescimento quase independente, mantendo-se dessa maneira mesmo após o fim dos estímulos que o provocaram, originando tumores1.
No momento em que esta massa de células, proveniente da proliferação sustentada se desprendem do tumor primário, migram através da corrente sanguínea ou linfática, disseminando-se para órgãos e tecidos adjacentes, em um processo chamado metástase1. Caso o tumor comece em tecidos epiteliais, como a pele ou mucosas, será chamado de carcinoma, e se surgir nos tecidos conjuntivos, como ossos, músculos ou cartilagens, é chamado de sarcoma2.
Cada tipo de câncer tem suas particularidades biológicas, então para que possamos descrever probabilidades de mudanças ao passar do anos, temos que se basear em elementos norteadores, para futuras condutas da Vigilância do câncer, que têm como finalidade conhecer com detalhes os programas de planejamento, prevenção e controle no cenário atual do câncer no Brasil3. Mediante a estimativa de novos casos de câncer, dados os quais o INCA -Instituto Nacional de Câncer, foram lançados durante a cerimônia que celebra a campanha do Dia Mundial do Câncer, tendo como novidade, uma projeção equivalente que será válida por três anos, entre 2020-2022, baseando-se por registros de incidência e mortalidade3.
De acordo com essa publicação, serão esperados para o Brasil para cada triênio, o total de 8.460 mil, sendo 4.310 mil do sexo masculino, e 4.150 mil do sexo feminino. O câncer de pele não melanoma permanece como o mais incidente na população (177 mil casos novos), seguido pelos cânceres de mama e próstata (66 mil cada), cólon e reto (41 mil), traqueia, brônquio e pulmão (30 mil) e estômago (21 mil). A estimativa mundial do ano de 2018, apontou que ocorreram no mundo 18 milhões de casos novos de câncer (17 milhões sem contar os casos de câncer de pele não melanoma). O câncer de pulmão é o mais incidente no mundo (2,1 milhões) seguido pelo câncer de mama (cerca de 2,1 milhões), cólon e reto (1,8 milhão) e próstata (1,3 milhão)3. Entre os dados estatísticos, levantados no Brasil, o que mais se destacou entre as mulheres foi o câncer de mama, sendo que em 2017 houve 16,724 mil óbitos e em 2020 houve 66.720 mil em incidência de novos casos4.
1.2. Glândula mamaria
A mama feminina é composta por um corpo glandular, que se encontra sobre a parede do tórax5. Constituída por 80% de tecido adiposo e conjuntivo, e por 20% de tecido glandular6, formada por estruturas como aréola, de onde surgem as papilas, originando o complexo areolopapilar e os ductos mamários, que são responsáveis pelo transporte do leite no período de amamentação, realizando também a drenagem do tecido, ligando-se aos lóbulos, que por sua vez desenvolvem o papel de produção de leite5. O sistema ducto-lobular é envolvido pelo estroma, que é vascularizado por vasos sanguíneos e linfáticos, contém adipócitos, fibroblastos, fibras nervosas, células de sistema imune, células mesenquimais, que realizam a sinalização hormonal da glândula mamária7.
Durante a drenagem da linfa através dos vasos linfáticos da mama, são direcionados principalmente para os linfonodos das cadeias axilar e mamária interna5. A mama é segmentada em várias partes, denominadas por quadrantes, sendo eles: superior e inferior externo e superior e inferior interno 6.Considerando estas informações sobre a morfologia e composição da mama, é importante ressaltar que o potencial de origem de tumores, frequentemente, são o quadrante superior, ductos e lóbulos, com o possível comprometimento de vasos
linfáticos e linfonodos circundantes6.
1.3. Câncer de mama
O câncer de mama, assim como todo câncer, compreende um estado em que há proliferação desordenada de células, que podem propagar alterações genéticas, hereditárias ou adquiridas pelos hábitos de vida de cada indivíduo. Essas alterações genéticas podem fomentar mutações no crescimento celular e a apoptose (morte celular), dando início a um tumor5. Caracterizando um conjunto de manifestações clínicas e morfológicas, que podem ser observados através dos diferentes padrões genéticos e alterações nas respostas terapêuticas6.
O processo de carcinogênese pode levar muitos anos para que ocorra a proliferação celular, originando um tumor tangível5. Portanto nesse ciclo temos os seguintes estágios: iniciação, fase em que os genes sofrem ação de fatores cancerígenos; promoção, fase em que os agentes oncopromotores atuam na célula já alterada; e progressão, caracterizada pela proliferação descontrolada e irreversível da célula5.
As lesões antecessoras do carcinoma mamário como a hiperplasia ductal atípica, a neoplasia lobular e carcinoma ductal in situ apresentam modificações genéticas habituais aos tumores5.
Os carcinomas lobulares são lesões não invasivas, que comprometem o equilíbrio lobular e podem alastrar-se para os ductos5. Atualmente reconhecidas como lesões antecessoras, os carcinomas lobulares estabelecem achados casuais de biópsia de mama, com tendências a bilateralidade e a multicentricidade5.
A neoplasia ductal in situ é uma multiplicação epitelial tumoral intraductal que respeita o óbice da membrana basal5. São classificados de alto e baixo grau levando-se em consideração, a distribuição da cromatina, as características dos nucleolos e o volume nuclear5.
A doença de Paget, representa 0,5% a 4% das doenças malignas da mama, sendo um tumor raro, que provoca prurido no conjunto areolopapilar e apresenta-se como um eritema no início e um adensamento cutâneo, evoluindo
parauma degradação cutânea exudativa ou eczematoide5. Noventa e sete por cento das portadoras desta doença apresentam um carcinoma latente5.
Entre os tumores epiteliais malignos, o carcinoma invasivo transpassa o óbice basal da unidade ductotubular terminal, invade o estroma e tem potencialidade para metástase5. O carcinoma ductal infiltrante tem maior prevalência, com diversos subtipos histopatológicos, alguns relacionados a prognósticos melhores, como os mucinosos, os tubulares e os medulares. Apesar de raros, os melanomas, sarcomas e linfomas, tem o pior prognostico e podem surgir na mama5.
No mundo o câncer de mama se destaca em maior incidência e taxa mortalidade em mulheres. No ano de 2016 no Brasil houve 57.960 casos novos de câncer de mama, e de acordo com estimativas do Instituto Nacional do Câncer (Inca) para os anos 2016-2017, a incidência chegou a cerca de 600 mil casos novos7. Entre os perfis epidemiológicos femininos: 28,1% mama, 8,6% intestino, 7,9% colo do útero, 5,3% pulmão e 3,7% estômago8. Em alguns países nos últimos dez anos houve diminuição da mortalidade, pois teve melhorias no diagnóstico precoce e nos tratamentos, havendo avanço em técnicas de biologia molecular e genética, que contribuíram para uma melhor compreensão dos subtipos, clínicas, características patológicas e respostas terapêuticas diferentes8.
O câncer de mama é uma doença que envolve fatores intrínsecos, como a predisposição hereditária, hormonal e ou extrínsecos como ambientais, agentes químicos, físicos e biológicos, estilo de vida, como consumo de álcool, excesso de peso e sedentarismo, acarretando possíveis danos ao genoma, e assim propiciando desenvolvimento da mutação8. Cerca de 5% a 10% de todos os casos estão relacionados à hereditariedade8. Nessa perspectiva a história familiar de câncer de mama é um fator de risco, principalmente, relacionado com os genes BRCA1 e BRCA2, que originalmente são supressores de tumor. Mutações que envolvem o BRCA do tipo1 e 2, resultam na perda da função destes genes, o que impacta no sistema de reparo e encaminhamento das células que sofreram danos no DNA à apoptose, o que contribui para a progressão tumoral6. Adicionalmente, estudos realizados na década de 90 mostraram que alterações em genes supressores de tumor, como os genes BRCA1 e BRAC2, predispõem para um elevado risco de câncer da mama e
também de ovário8. Através desses testes genéticos, podemos realizar uma investigação familiar, podendo assim identificar novos casos hereditários, pois os indivíduos que se possuem essas condições tem um risco cumulativo vital superior, para o desenvolvimento de outros tipos de câncer e de seus demais familiares, portanto a hereditariedade pode ser um fator para o seu desenvolvimento8. A predisposição genética, desta forma, é um fator de risco em especial para mulheres jovens6.
Sendo assim, conhecer as características biológicas de tumores como os de mama, somado ao histórico familiar são medidas que juntas contribuem significativamente para o rastreamento e diagnóstico precoce de câncer entre as mulheres8.
1.4. Câncer de mama: estadiamento de tumores malignos (TNM) e marcadores tumorais
Estadiamento é um método para dimensionar o local e extensão do câncer no corpo, forma a qual possibilita o médico ter menção do avanço da doença no organismo9. Além disso o estadiamento provém possibilidades terapêuticas utilizadas para definir a melhor abordagem de tratamento, funcionando como um cursor da doença, observando o tumor primário em relação ao tamanho, localização e extensão para linfonodos e áreas próximas a lesão9.
Alguns tipos de exames são realizados para obter informações precisas da doença e seu avanço, além do exame físico temos alguns exames de imagem (raio-x, ultrassom, ressonância magnética...) e biopsia9.
Os estadiamentos serão realizados mediante diagnóstico inicial do câncer, antecedendo há qualquer tratamento9. Dentro dele temos o estadiamento clínico, que dimensiona a extensão da doença baseada no exame físico, imagem e biópsia tumoral10. Uma vez que temos o diagnóstico, inicia-se o tratamento e bases comparativas para obter resposta da doença ao tratamento9. E o estadiamento patológico, que acontece mediante realização de tratamento cirúrgico, tendo como base os exames e testes pertinentes, bem
como o que foi atentado ao longo da cirurgia9. A realização do processo cirúrgico tem por finalidade não somente a retirada de tumores, mas também mensurar a área afetada através da amostra de tecido, possibilitando informações precisas para um prognóstico assertivo9.
Dentre os variados sistemas de estadiamentos, o mais adequado para a maioria dos tipos de tumores é o sistema TNM (Classificação de Tumores Malignos)9.
A American Joint Committee on Cancer (AJCC) e a União Internacional de Controle do Câncer (UICC) tem como principal ferramenta para estadiamento TNM9. Tem sua atualização a cada 6 a 8 anos para englobar seu progresso no discernimento da patologia como o câncer9. No sistema TNM, atribui-se letra ou número com finalidade de descrever o tumor, linfonodos e metástases9. Sendo T para o tumor primário; N para linfonodos, quando o câncer se espalha para os linfonodos; M para metástase, quando o câncer se espalha para outros órgãos9. A classificação T provê conhecimento referente a graduação e aspectos do tumor primário, como extensão, profundidade com que foi desenvolvido no órgão de origem e o quanto acometeu os tecidos adjacentes9. TX sem classificação para análise; T0 sem evidência, não pode ser encontrado; Tis sinaliza que as células cancerígenas estão crescendo apenas na camada mais superficiais do tecido, denominado de câncer in situ9.
A numeração após T (T1, 2, 3 e 4) descrevem o tamanho e/ou disseminação do tumor nas proximidades, e assim gradualmente sua evolução na ordem crescente9. E já a classificação N denota se o câncer se propagou entre os linfonodos. NX sem classificação para análise; N0 evidencia que os linfonodos adjacentes não contêm câncer9.
A numeração após N (N1, 2 e 3) descrevem o tamanho, localização e/ou o número dos linfonodos com a doença. e assim gradualmente sua evolução na ordem crescente disseminando para os linfonodos9.
A Classificação M denota se o câncer se disseminou (metástases) para outros órgãos. M0 sem disseminação encontrada; M1 constata a disseminação do câncer para órgãos e tecidos distantes (metástases)9.
grau, tipos de célula, localização do tumor e marcadores tumorais onde apresenta seus valores de sangue alterado em alguma substância em específico que altera o estadiamento9.
No âmbito dos marcadores tumorais ou biológicos, esses podem ser definidos como macromoléculas presentes no tumor que podem ser detectadas também no sangue ou em outros líquidos biológicos e que são produzidos diretamente pelo tumor ou pelo próprio organismo em resposta à esse tumor, em que seu aparecimento é um indicativo da gênese e do crescimento de células tumorais10.
Esses marcadores são norteadores nos processos de diagnósticos, estadiamentos, avaliação de resposta terapêutica, detecção de recidivas e prognóstico, auxiliam também no desenvolvimento de novas formas de tratamento, podendo ser úteis no manejo clínico de pacientes com câncer11.
No câncer, um dos principais marcadores utilizados como alvos terapêuticos, são os receptores de estrogênio (RE) e os receptores de progesterona (RP), são os chamados receptores hormonais (RH), ou seja, proteínas que se ligam aos hormônios circulantes10.
Em média de dois terços dos tumores de mama são positivos para RH. Segundo a literatura consultada, a positividade dos tumores para os RE varia de 60 a 81%, enquanto para os RP, é de 44 a 61%10.
Citando outros marcadores tumorais, associados ao sangue e ao tecido, CEA (antígeno cárcino-embrionário), SP-1 (glicoproteína Beta específica da gravidez; associados aos tecidos, alfa- lactoalbumina, Beta HCG, componente secretório, isoantígenos de grupos sanguíneos, glicoproteína complexa TAG 72, proteína S-100, GCDFP-15: proteína liquida da doença cística macroscópica, receptores hormonais, catepsina D; Filamento do citoesqueleto citoplasmático: vimentina; Proteínas transmembrana de adesão celular, fibronectinas, renascina; Marcadores genéticos principais oncogenes: c-erbB-2 ou HER2 (HER2/neu), cuja identificação (amplificado em tumores de mama), resultou em uma terapia específica para estes subtipos tumorais, com o emprego do anticorpo monoclonal que se chama Herceptin®. Ele é tão importante, quanto os RE; c-erbB3 e heregulina, mutações da proto-oncogene “ras” – p21, p53, c-myc, PRAD1/ ciclinaD1 ou BCL-1, HST1, INT2, Bcl-2 (proto-oncogene), BRCA l,
BRCA ll; Fatores de crescimento: EGFR: receptor do fator de crescimento de fator Epidérmico TGF alfa: transformador do fator alfa de crescimento; avaliação imuno-histoquímica de proliferação: BrdU: bromodeoxiuridina, Ki-67, PCNA, KiS1 ou MIB-1; produto do gene anti-metastático: nucleoside diphosphate kinase (NDP kinase), nm23 (níveis reduzidos do produto do gene nm23 leva a um aumento da capacidade metastática do tumor)10.
Outro marcador muito utilizado é o CA 15.3, quando seu valor de referência está elevado isso normalmente tem relação com o estadiamento da doença11. Apenas 23% apresentam aumento deste marcador em fase inicial, elevação superior a 25% nos níveis séricos do CA 15.3 tem relação com o desenvolvimento da doença em 80 a 90% dos casos, e a diminuição dos níveis está relacionada à regressão em 70 a 80%. E os níveis séricos muito elevados tem associação a pior sobrevida. O CA 15.3 tem seu uso mais intenso para o diagnóstico precoce de recidiva11.
O emprego de marcadores tumorais nos últimos anos tem sido cada vez mais observado, uma vez que eles contribuem nos diagnósticos, detecção de recidivas e que são promissores como alvos terapêuticos, pois proporcionam a possibilidade de terapias mais personalizadas e assim mais efetivas11,12.
1.5. Tratamentos Hormonais e inibidores da aromatase
Atualmente as especialidades de tratamento à disposição para o câncer de mama compreendem intervenção cirúrgica e radioterapia in loco, hormonioterapia e quimioterapia sistêmica13. A hormonioterapia para os tumores de mama hormônio responsivos, tem como principal objetivo impedir a ação do estrogênio nas células tumorais, sendo adicionado ao tratamento pós-cirúrgico como adjuvante, visando minimizar o ressurgimento da doença14. Raramente este tipo de tratamento é utilizado antes da cirurgia como terapia neoadjuvante14.
Os tratamentos hormonais para o câncer de mama, baseiam-se no fato de que em condições normais, os principais agentes reguladores da diferenciação e do crescimento do tecido mamário são os hormônios esteroidais
como o estrógeno e progesterona produzidos, durante a vida reprodutiva, nos folículos ovarianos e na menopausa, principalmente, em sítios extra ovarianos como as células mesenquimais do tecido adiposo14. Células da mama transformadas, também podem responder a estes hormônios, os quais podem estimular a proliferação celular e colaborar diretamente com a progressão tumoral, nos chamados tumores responsivos à hormônios esteroides14. Neste sentido, mediante a identificação destes tipos de tumores, uma terapia que interfira na via de síntese de hormônios esteroides, ou que bloqueei a ligação do hormônio ao seu receptor, são boas estratégias para o tratamento da doença14. Estes tratamentos são divididos por classes, dentre os quais pode-se mencionar o Tamoxifeno que é da classe SERMS (Modulador dos Receptores de Estrogênio), sendo usado tanto no período pré e pós menopausa nas pacientes e os inibidores da aromatase que são da classe Antiestrogenio somente usados no período da pós-menopausa, devido sintetizar o estrogênio através da enzima aromatase15. Considera-se um inibidor de aromatase de primeira geração a aminoglutetimida, de segunda geração o fedrazol e atualmente os de maior relevância clínica, os de terceira geração como o anastrozol, letrozol, exemestano e o voronazol16.
Quanto ao tipo de inibição enzimática, são divididos em inativadores e inibidores16. Os inativadores se ligam definitivamente a enzima de aromatase, inativando-a permanentemente, e os inibidores que funcionam como antagonistas competitivos que se ligam-se a enzima temporariamente16. Quando pacientes em tratamento recebem inibidores de aromatase, tem uma menor taxa de aparecimento de eventos como sangramento vaginal e câncer endometrial, também apresentam menos eventos tromboembolíticos e cerebrovasculares, porém há um aumento significativo nos efeitos músculo esqueléticos16.
Cerca de dois terços dos casos de câncer de mama em mulheres pós- menopausa são de hormônios dependentes, isto é, que contém receptores de estrogênio20. Além disso, a síntese de estrógenos em mulheres pós-menopausa, dependem exclusivamente da aromatização de andrógenos em sítios extra ovarianos como, sistema nervoso central, osso e endotélio vascular,
e, principalmente, células mensequimais do tecido adiposo graças à ação da enzima aromatase16. Devido a isso, drogas que interfiram diretamente na conversão de androgênios em estrogênio, como os inibidores da aromatase, são amplamente empregadas como uma alternativa de tratamento17.
Os inibidores da aromatase agem bloqueando a atividade da enzima, tornando os níveis circulantes de estrógenos na pós-menopausa praticamente indetectáveis17. A aromatase é uma enzima da família citocromo P-450, pertencente ao gene CYP19, porem ela tem como função de catalisar a conversão de testosterona em estradiol e androstenediona em estrona, controlando a taxa de biossíntese de estrogênios 18. Portanto entende-se que os inibidores da aromatase são substâncias que bloqueiam a conversão de andrógenos a estrógenos19.
Os inibidores de aromatase são bem tolerados, e por serem medicamentos com baixa toxicidade e proporcionar um efeito mais duradouro em relação ao tempo de uso, contribuem para uma melhor qualidade de vida17. No entanto, vale ressaltar que a supressão da atividade estrogênica pode levar a uma taxa aumentada da perda da massa óssea e fraturas, devido ao aumento na incidência de osteoporose17.
Os inibidores de aromatase são subdivididos em duas categorias: Esteroidais ou tipo I e não esteroidais ou tipo II17.
Os compostos esteroidais, formestane e exemestane, são análogos dos substratos naturais androstenediona e testosterona, competitivamente ligam-se ao sítio de ligação ao substrato da enzima, formando ligações covalentes irreversíveis que resultam em inativação permanente da aromatase17. E já os compostos não esteroidais competem com os substratos endógenos pelo sítio ativo da aromatase, porém sua ligação é reversível20.
De acordo com a literatura é possível observar que mulheres com câncer de mama pós-menopausa com receptores de estrogênio positivo, tem melhores resultados com os inibidores da aromatase em comparação com outras linhas de tratamento como tamoxifeno, por exemplo16.
Sendo assim, os inibidores da aromatase são uma das melhores opções terapêuticas para mulheres pós-menopausa, considerando a responsividade de
destes tumores aos estrogênios e baixa toxicidade do tratamento.
OBJETIVO
Descrever a eficácia do tratamento com os Inibidores da Aromatase, no câncer de mama em mulheres pós menopausa.
MÉTODO
Este é um trabalho de revisão bibliográfica do tipo narrativa, realizada através da utilização de artigos encontrados no Scielo, Lilacs, Instituto Nacional de Câncer (INCA) e Ministério da Saúde. Foram utilizados 55 livros, artigos, teses, dissertações entre outras fontes de dados, nos idiomas português e inglês, publicados entre os anos 2005 e 2020. Foram obtidos um total de 40 artigos, 6 livros, sendo que destes foram utilizados apenas 17 entre artigos, 1 tese, 1 dissertação e 2 livros. A literatura que não foi utilizada não cumpria os critérios de inclusão desta pesquisa, os quais foram: artigos sem publicação na íntegra e que não abordavam o tema e suas especificidades.
RESULTADOS
Foram obtidos um total de 40 artigos, 6 livros, 1 tese, 1 dissertação sendo que destes foram utilizados apenas 17 entre artigos, 1 tese, 1 dissertação e 2 livros, ilustrados na tabela 1. Dentre os artigos selecionados, 43% falaram especificamente dos inibidores da aromatase associados ao tamoxifeno e os demais descreveram os tratamentos com os inibidores da aromatase, tamoxifeno e outros tipos de tratamentos, como cirurgia, quimioterapia, ooforectomia e supressão da função ovariana.
Considerando que a síntese de estrógenos em mulheres pós-menopausa, dependem quase que exclusivamente da aromatização de andrógenos em sítios extra ovarianos, graças à ação da enzima aromatase e que em média dois terços dos tumores de mama são positivos para receptores hormonais, um dos principais tratamentos para tumores de mama hormônio-responsivos, em
mulheres na pós- menopausa, são os inibidores da aromatase10,16,17.
Os inibidores da aromatase agem bloqueando a atividade da enzima, tornando os níveis circulantes de estrógenos na pós-menopausa praticamente indetectáveis17. A aromatase é uma enzima da família citocromo P-450, pertencente ao gene CYP19, porém ela tem como função de catalisar a conversão de testosterona em estradiol e androstenediona em estrona, controlando a taxa de biossíntese de estrogênios (Figura 1)18.
Em relação aos seus benefícios, apresentam menor incidência de fogachos, náuseas, sangramento vaginal, risco de toxicidade, eventos tromboembólicos ou isquêmicos cerebrais e de câncer endometrial 14,15,16,17,20. Também são utilizados quando não é mais possível o tratamento com o tamoxifeno, podendo ser administrado isoladamente. Por outro lado, o tempo de tratamento pode variar, pois se a paciente tiver um alto risco de recidiva esse tempo pode se estender para 10 anos. Podendo também optar por alternar o tratamento entre os inibidores da aromatase e o tamoxifeno14,15,16,17,20. Em contrapartida os inibidores da aromatase, podem ocasionar perda de massa óssea, fraturas e osteoporose (tabela 2)
14,15,16,17,20.
Nesta perspectiva, verificou-se os inibidores da aromatase, agem bloqueando a atividade da enzima aromatase, tornando os níveis circulantes de estrógenos na pós-menopausa praticamente indetectáveis, sendo, por este motivo, uma boa estratégia de tratamento14,15,16,17,20.
Tabela 1. Descrição dos artigos utilizados, de acordo com autores e ano de publicação.
Autores Ano de
publicação
Título do artigo Ideia principal do artigo
1 Silva S. J. M; et. al 2019
ABC do câncer: abordagens básicas para o controle do câncer.
Descrição sobre o câncer do ponto de vista celular, seus impactos na clínica e descrição de estratégia de controles e conhecimentos.
2 Ministério da Saúde 2013 Câncer- sintomas, tipos e tratamentos.
Identificar tipos de tumores em diferentes estruturas.
3 Ministério da Saúde 2020 Estimativa de novos casos de Câncer para o Triênio; 2020- 2022
Levantamento sobre estimativas de novos casos atuais e a longo prazo. Enfatizando em prevenção e controle no Brasil. 4 Instituto Nacional do Câncer (INCA) 2020 Estatística do Câncer.
Estatísticas sobre os tipos sobre tumores no mundo
5 Bergman A; et. al 2013
Controle dos cânceres do colo do útero e da mama.
Estatística sobre os tipos de canceres mundialmente. Enfatizando sobre o câncer de mama em mulheres no Brasil.
6 Amuzza A. P.S. 2016 Efetividade para o diagnóstico e tratamento do câncer de mama entre os diferentes níveis de atenção à saúde.
Estrutura morfológica das mamas, ressaltando os focos principais de origem de seus tumores, podendo ser
observados diferentes tipos de comportamentos mediante fatores genéticos e alterações nas respostas terapêuticas.
Autores Ano de publicação
Título do artigo Ideia principal do artigo
7 Caldeira I.D.S. 2016
Papel da nova citocina FAM3B/PANDER na progressão tumoral em câncer de mama.
Indica que através do sistema mamário e suas estruturas, há sinalizadores hormonais da glândula mamária.
8 Coelho A.S; et al. 2018
Hereditary predisposition to breast cancer and it relation to the BRCA1 and BRCA2
genes
Dados epidemiológicos, mostram que houve diminuição na
mortalidade nos casos de cânceres com mais incidência em mulheres, indicando que através de diagnósticos precoces há mais eficácia quanto aos tratamentos aplicados. 9 Arthur Orlando Correa Schilithz C.O.A; et al. 2019 A situação do câncer de mama no Brasil: síntese de dados dos sistemas de informação
Análises sobre dimensões da linha de cuidados do câncer de mama e à oferta de serviços e procedimentos voltados ao seu controle. 10 EUA. American Cancer Society 2020 Estadiamento do câncer O estadiamento é o processo de descobrir a quantidade de câncer no corpo de uma pessoa e onde ele está localizado. Com essa informação o médico pode indicar o tratamento adequado.
11 Koifman.S, Eisenberg. A.L.A. 2001 Câncer de mama: Marcadores tumorais. A identificação de marcadores que possam predizer o
comportamento dos tumores é especialmente importante em câncer de mama devido, sobretudo, à variabilidade na progressão clínica da doença.
Autores Ano de publicação
Título do artigo Ideia principal do artigo
12 Almeida C.R.J; Pedrosa L.N; et al. 2002 Marcadores tumorais: Revisão de Literatura. A identificação de marcadores em câncer de mama, principalmente em mulheres pós menopausa. 13 Ribeiro F.S.M, Farias T.M, Brandão A.I, Viana C.D.A.P. 2007 Hormonioterapia oral no câncer de mama: fatores que podem influenciar na adesão.
Adesão ao Tratamento hormonal para impedir a progressão tumoral, sendo avaliado a eficácia através do teste de Morisky-Green.
14 Cecatti G.P.S, et al. 2017
Hormonioterapia para o câncer de mama.
Através do Tratamento hormonal, receptores de estrógenos são impedidos de unir as células cancerosas do câncer de mama bloqueando seu
desenvolvimento.
15 Almeida C.L.A, et al. 2018
Hormonioterapia adjuvante no
tratamento do câncer de mama em
estadiamento iniciais.
Atuação dos tratamentos hormonais Tamoxifeno no período pré e pós
menopausa, IA somente usado no período pós- menopausa.
16 Lucarelli P.A, et al. 2013
Inibidores da Aromatase no
tratamento de pacientes com
câncer de mama.
Relata sobre a qualidade de vida dos pacientes na aceitação ao tratamento com Inibidores da Aromatase,
abordando sua eficácia.
17 Cassol L. B; Garicochea B. 2005 Uso de inibidores da aromatase no tratamento do câncer de mama e osteoporose.
Relação entre o tratamento com IA e a perda de massa óssea que acarreta
Autores Ano de publicação
Título do artigo Ideia principal do artigo
18 Pereira R.R.J. 2013 Papel da Aromatase na Produção de Estrógenos e Ação de Fitoterápicos nesta via.
Atuação da enzima aromatase no controle da taxa de biossíntese de estrogênios. 19 Durval D.; Damiani D. 2007 Pharmacological management of children with short stature: the role of
aromatase inhibitors.
Manejo farmacológico da baixa estatura, com a atuação dos IA, como bloqueadores de andrógenos em estrógenos. 20 Nascimento C.F. 2005 Terapia Hormonal Adjuvante no Câncer de Mama em Mulheres Pré- menopaúsicas.
Apresenta tipos de tratamento adjuvantes em mulheres na pré-menopausa. 21 Liedke. P. E. R. 2006 Hormonioterapia adjuvante em câncer de mama.
Analisa o resultado entre a melhor escolha de tratamentos hormonais, associados ao tratamento cirúrgico, exemplo o tamoxifeno e os inibidores da aromatase.
Tabela 2 Inibidores da Aromatase.
Benefícios Idade recomendada Mecanismo de ação Eficácia do tratamento Efeitos adversos mais importantes Menor risco de toxicidade, menor incidência de fogachos, náuseas, sangramento vaginal, câncer de endométrio, eventos tromboembólicos ou isquêmicos cerebrais, além do tempo de tratamento, que dura de 5 a 10 anos14,15,16,17,20. Após a menopausa14,15,1 6,17,20. Agem bloqueando a atividade da enzima, tornando os níveis circulantes de estrógenos na pós-menopausa praticamente indetectáveis14,15,16, 17,20. Resultado na sobrevida e recidiva da doença14,15,16,17,20 Perda da massa óssea e faturas causando osteoporose14, 15, 16, 17, 20.
Figura 1. Mecanismo de ação dos Inibidores da Aromatase. A enzima aromatase
converte a androsteronediona e a testosterona hormônio produzido pelos tecidos periféricos em estrona e estradiol, que podem nas mamas promover a progressão de tumores responsivos à hormônios. Os inibidores da aromatase inibem a enzima e, com esta inibição, não há conversão de hormônios que estimulariam o tumor. Imagem da mama adaptada: INCA, Ministério da Saúde: Falando sobre câncer de mama, 2002.
DISCUSSÃO
Tratamentos que têm como alvo hormônios esteróides buscam diminuir seus níveis no organismo, agindo diretamente nas células tumorais possibilitando retardar o desenvolvimento de tumores ou evitar a recidiva. Para o câncer de mama são opções amplamente utilizadas o tamoxifeno e toremifeno denominados moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMS), fulvestranto que não é um (SERMS), mas que bloqueia e elimina receptores de estrogênio e os inibidores da aromatase (Letrozol, Anastrazol e Exemestano)14. Os inibidores de aromatase agem impedindo a produção de estrogênio e possuem menos efeitos colaterais, comparados a outros tipos de hormonioterapia como o tamoxifeno, toremifeno e o fulvestranto, os quais podem provocar ondas de calor, secura vaginal e, segundo a literatura, podem estar relacionados com aumento das chances de desenvolvimento de câncer no colo do útero14.
Segundo o autor Liedke. P. E. R (2006), o tamoxifeno que é um antagonista do receptor de estrogênio na mama, é uma opção terapêutica no
tratamento para mulheres na pós menopausa, porém atualmente os inibidores da aromatase, substituiram uso do tamoxifeno, devido aos benefícios apresentados, como redução absoluta de recorrência do tumor e melhora nas taxas de sobrevida21.
Entretanto, na pré menopausa, não são observados benefícios significativos em usar inibidor da aromatase, a não ser que haja uma ablação ovariana, que é proporcionada através da remoção ou desativação dos ovários, denominado como a principal fonte de estrogénio14,20. A ablação ovariana pode ser realizada de variadas formas, como através de cirurgia como a ooforectomia, induzida por irradiação, por uma classe de medicamentos, que é potencialmente reversível ao cessar a terapia como o LHRH (Receptor do hormônio liberador do hormônio luteinizante) e a quimioterapia que pode causar disfunção ovariana temporária ou permanente14,20. Visto que em mulheres na pós menopausa, os inibidores da aromatase tem apresentado a melhor eficácia, quanto ao objetivo de reduzir o risco de recorrência e aumento da sobrevida livre da doença, havendo uma considerável taxa de sucesso, uma vez que essas mulheres já não menstruam mais20.
Os autores Almeida C.L.A, et al (2018), concluíram que mulheres na pré- menopausa tem mais sucesso com o uso do tamoxifeno do que com os inibidores da aromatase, porém apresentam muitos efeitos colaterais15. Por outro lado, nas mulheres menopausadas os inibidores da aromatase tem mais eficácia, diminuindo a recorrência e mortalidade por câncer de mama e aumentando a taxa de sobrevida sem a doença15.
Hoje contamos com três tipos de geração de inibidores da aromatase, sendo o de primeira geração a aminoglutetimida, de segunda o fedrazol e o formestano, e os de terceira geração mais utilizados como o anastrozol, vorazol e exemestano, mais potentes que os de primeira geração16. Em concordância com outros estudos os autores Lucarelli P.A; Martins M.M; Forattini A (2013), relatam que os inibidores da aromatase, apresentam resultados semelhantes ou superiores no tratamento do câncer de mama com receptores hormonais positivo e após a menopausa, quando comparados ao tamoxifeno, sendo vistos como primeira escolha de tratamento, devido a toxicidade menor, menor incidência de fogachos, náuseas, sangramento vaginal, câncer de endométrio, eventos
tromboembólicos ou isquêmicos cerebrais16. Em contrapartida os autores também relatam que o uso dos inibidores da aromatase pode aumentar a incidência da osteoporose16.
O fato de apresentarem menos efeitos colaterais e menor tempo necessário para o tratamento do câncer de mama, faz com que os inibidores da aromatase sejam um dos tratamentos com maior aderência, o que reforça mais uma vez as vantagens observadas com seu uso17.
Portanto o tratamento que visa a inibição hormonal tem sido recomendado como forma de promover melhora na qualidade de vida, maior taxa de sobrevivência e menores risco de recidiva da doença em mulheres na pós-menopausa e considerando que o enfermeiro é o profissional responsável pela administração e supervisão da medicação, saber quais os benefícios e como funcionam diferentes estratégias de tratamento, especialmente, para o câncer de mama é extremamente importante para a prática profissional.
CONCLUSÃO
Diversos estudos clínicos, indicam que os inibidores da aromatase tem sido a melhor opção de escolha, para tratar mulheres na pós menopausa que apresentam tumores de mama com receptores hormonais positivos, mediante a outras alternativas hormonais. Embora haja uma preocupação quanto aos seus efeitos colaterais, que associa-se ao aumento de incidência de osteoporose e fraturas, são bem tolerados e apresentam uma taxa maior de sobrevida, além de menor chance de recidiva da doença, quando comparados a outros tipos de tratamentos.
Portanto, os inibidores da aromatase vem sendo amplamente utilizados no tratamento de tumores de mama na pós menopausa.
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