HER-2 e câncer de mama
Inter-relações biológicas,
prognósticas e terapêuticas
Atualização 2006
Artur Katz
Coordenador: Alfredo Carlos S. D. Barros
Fascículo 5
Trastuzumabe no tratamento do
Fascículo 1
A formação do câncer de mama
Dr. Alfredo Carlos S. D. Barros
Dra. Maria Aparecida Cardoso Barros
Fascículo 2
Fatores prognósticos e preditivos
de resposta no câncer de mama
Dr. Henrique Moraes Salvador Silva
Dra. Maria Letícia Leone Rocha
Dra. Rita de Cássia Tassinari Barini
Fascículo 3
Como avaliar o oncogene
HER-2 nos carcinomas de mama
Dr. Carlos Eduardo Bacchi
Dr. Lisandro Ferreira Lopes
Fascículo 4
Trastuzumabe nos tratamentos adjuvante
e neo-adjuvante do câncer de mama
Dr. Ricardo Marques
Fascículo 5
Trastuzumabe no tratamento
do câncer de mama metastático
Dr. Artur Katz
HER-2 e câncer de mama
Inter-relações biológicas, prognósticas e terapêuticas
Coordenador
Introdução
O proto-oncogene HER-2 neu (C-erbB2) está locali-zado no cromossomo 17q e codifi ca uma proteína transmembrana que atua como um receptor da fa-mília do receptor do fator de crescimento epidérmi-co (EGFR) de receptores epidérmi-com atividade de tirosino-quinase. O nome da proteína HER-2 é derivado de human epidermal growth factor receptor, devido à sua grande homologia com o EGFR1,2. A amplifi
ca-ção do gene HER-2 neu está associada ao desenvol-vimento de câncer de mama em modelos animais. Até o momento, um grande número de estudos procurou avaliar retrospectivamente a associação entre a expressão anômala do gene HER-2 neu e de sua proteína com prognóstico3 do câncer de mama.
O mais importante desses estudos foi publicado por Slamon et al. em 1987, sugerindo uma clara asso-ciação entre a expressão amplifi cada desse gene e um pior prognóstico1 da neoplasia.
A expressão patologicamente amplifi cada do gene HER-2 neu ocorre em cerca de 20% a 30% dos
ca-sos de câncer invasivo de mama. O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga a um epitopo específi co da proteífi co da proteí ína HER-2 neu. Essa interação inibe a transdução de sinal, resultando em inibição de proliferação celular, redução do potencial de metastatização e possivelmente reversão de resis-tência a endócrino e quimioterapia4-6. Esse anticorpo
representa um novo tipo de abordagem no trata-mento dos tumores sólidos em geral, representando a utilização de mecanismos de ação não explorados pelos agentes quimioterápicos tradicionalmente em-pregados no tratamento do câncer de mama.
Emprego do
trastuzumabe como
agente isolado
Num dos primeiros estudos clínicos conduzidos com o trastuzumabe, Cobleigh et al.7 conduziram um
es-tudo multicêntrico internacional, no qual foram in-cluídas 222 pacientes portadoras de câncer de mama
Trastuzumabe no
tratamento do câncer
de mama metastático
Artur Katz
Médico oncologista do Serviço de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein e Centro Paulista de Oncologia.
metastático previamente tratadas com um a dois re-gimes de quimioterapia. Foram incluídas pacientes com qualquer grau de expressão de HER-2 neu. A taxa de resposta global foi de 15%, tendo sido sig-nifi cativamente mais elevada entre as pacientes que apresentavam sobreexpressão da proteína HER-2 neu, caracterizada por imuno-histoquímica (18% versus 6%, favorecendo as pacientes com expres-são classifi cada como 2+ e 3+). A duração mediana de resposta foi de 9,1 meses. Disfunção cardíaca foi o evento adverso mais freqüentemente registrado, ocorrendo em 5% das pacientes previamente ex-postas a doxorrubicina.
A correlação entre o grau de expressão de HER-2 neu e a resposta clínica ao trastuzumabe foi confi
r-mada em outros estudos8,9. As mulheres cujos
tu-mores apresentam expressão intensa de HER-2 neu, caracterizada como 3+ em exame de imuno-histo-química, bem como aquelas em que se verifi ca um aumento no número de cópias do gene, através do exame de FISH, apresentam chance signifi cativamen-te mais elevada de responder ao trastuzumabe.
O exame de FISH apresenta superioridade à imu-no-histoquímica no que diz respeito à capacidade de
avaliar a possibilidade de resposta ao trastuzumabe8.
Essa vantagem fi cou claramente demonstrada numa análise retrospectiva conduzida em 799 mulheres participantes de três distintos estudos prospectivos e aleatorizados, nos quais as pacientes receberam quimioterapia associada ou não ao trastuzumabe. Originalmente, a expressão de HER-2 foi avaliada por imuno-histoquímica. Segundo esse teste, as pa-cientes tiveram a expressão de HER-2 de suas neo-plasias defi nidas como 2+ ou 3+. Em 765 das 799
pacientes foi possível, posteriormente, realizar o tes-ível, posteriormente, realizar o tes-í
te de FISH, que resultou positivo em 78% dos casos (596 pacientes), enquanto em 169 pacientes ele foi considerado negativo, incluídas as 57 pacientes com expressão 3+ por imuno-histoquímica. O benefício
3
clínico verifi cado nesses estudos pareceu estar restri-to às pacientes FISH positivas. O teste de FISH é mais
dispendioso e não se encontra disponível em toda ível em toda í
parte, razão pela qual muitos centros restringem seu emprego às mulheres que apresentam expres-são classifi cada como 2+ na imuno-histoquímica, uma vez que a maior parte dos resultados falsos-po-sitivos encontram-se concentrados nessa categoria. Apenas 1 em cada 4 mulheres defi nidas como 2+ pelo teste de imuno-histoquímica apresenta teste de
FISH positivo10,11. Por outro lado, um teste negativo
de imuno-histoquímica apresenta elevados índices
de concordância com o teste de FISH10.
Conseqüentemente, a utilização do trastuzuma-be deve ser restrita às pacientes que apresentem expressão patológica do gene HER-2 neu e/ou de sua proteína, confi rmada por exame de imuno-histoquímica (3+) ou FISH positivo.
Mais de 90% das pacientes apresentam concor-dância entre a expressão de HER-2 neu verifi cada no tumor primário e nas lesões metastáticas12.
Conse-qüentemente, a verifi cação rotineira da expressão do HER-2 neu nos sítios metastítios metastí áticos não necessita ser realizada caso essa determinação já tenha sido rea-lizada no tumor primário. Assim sendo, tal conduta fi ca reservada a casos selecionados, sobretudo para aqueles nos quais exista dúvida quanto à qualidade técnica do material do tumor primário (problemas ligados à fi xação do material, por exemplo), resul-tando em dúvida a confi abilidade do resultado en-contrado na análise do tecido.
A avaliação da atividade antineoplásica do trastu-zumabe como agente isolado em primeira linha foi realizada por Vogel et al.9. Foram incluídas 114
pa-cientes portadoras de câncer de mama metastático aleatorizadas para receber uma de duas doses de trastuzumabe (dose inicial de 4 mg/kg, seguida de doses semanais de 2 mg/kg, ou uma primeira dose de 8 mg/kg, seguida de 4 mg/kg, semanalmente). A taxa de resposta global foi de 35% para as mulheres
4
com expressão 3+ por imuno-histoquímica (versus 0% para pacientes com expressão 2+). Não foi veri-fi cada diferença signiveri-fi cativa entre os dois níveis de íveis de í dose avaliados, seja no que diz respeito à efi cácia, seja em efeitos colaterais, sendo defi nida a dose me-nor como tratamento-padrão. A sobrevida mediana das pacientes do estudo foi de 24 meses.
Emprego do
trastuzumabe associado
à quimioterapia
Estudos pré-clínicos sugeriram efeitos aditivos ou sinér-gicos entre o trastuzumabe e diversos agentes quimio-terápicos13. Os resultados desses ensaios podem ser
observados na tabela 1. Nos experimentos, a obtenção de um índice de combinação inferior a 1 indica efeito sinérgico, 1 indica efeito aditivo e resultado superior a 1 sugere antagonismo entre os agentes empregados.
O estudo clínico que levou à aprovação do trastu-zumabe avaliou a combinação da droga com agen-tes quimioterápicos (doxorrubicina ou paclitaxel). A combinação de trastuzumabe e quimioterapia levou a aumentos signifi cativos da taxa de respostas obje-tivas, duração de resposta e sobrevida global15, bem
como proporcionou melhor qualidade de vida às pacientes tratadas com a combinação desses agen-tes16. O estudo defi niu com clareza a extraordinária
atividade antineoplásica desse anticorpo monoclonal. Foram incluídas pacientes com expressão 2+ e 3+ de HER-2 por imuno-histoquímica, e cerca de dois terços das pacientes originalmente aleatorizadas para rece-berem apenas quimioterapia acabaram recebendo o trastuzumabe em seguida. Essas duas questões de natureza metodológica poderiam ter impedido a ob-tenção de resultados positivos no estudo, sobretudo quanto à análise de sobrevida global. A despeito de tais problemas, o estudo mostrou de maneira inequí-voca que o emprego da combinação de trastuzumabe e quimioterapia proporcionou resultados signifi -cativamente superiores aos da quimioterapia isolada, de maneira que a combinação de quimioterapia e
trastuzumabe passou a constituir um novo padrão de conduta. Foi verifi cada a presença de toxicidade car-diológica inesperada entre as pacientes que recebe-ram a combinação contendo doxorrubicina (detecta-da em 27% (detecta-das pacientes). Uma análise retrospectiva subseqüente estimou o risco de cardiotoxicidade em 0,8% para trastuzumabe utilizado como agente iso-lado em primeira linha e 7% para segunda linha17.
Combinações
quimioterápicas baseadas
em trastuzumabe
Trastuzumabe associado
a antracíclicos
No estudo pivotal descrito anteriormente, Slamon et al.15 relataram uma taxa de resposta objetiva de
56% e tempo mediano para progressão de 7,8
me-Tabela 1. Interações entre o trastuzumabe e agentes quimioterápicos
Regime combinaçãoÍndice de Valor de P
Interações sinérgicas Docetaxel/carboplatina 0,34 0,00004 Vinorelbina 0,34 < 0,0001 Cisplatina 0,48 0,003 Etopósido 0,54 0,0003 Ciclofosfamida 0,57 < 0,0001 Paclitaxel/carboplatina 0,64 0,0007 Tiotepa 0,67 0,0008 Doxorrubicina lipossomal 0,70 0,0002 Interações aditivas Doxorrubicina 0,82-1,16 0,11-0,13 Paclitaxel 0,91 0,0021 Epirubicina 0,99 0,9 Vimblastina 1,09 0,26 Metotrexato 1,15 0,28 Interações antagônicas 5-Fluorouracil* 2,87 0,0001 Gemcitabina 1,25-5,34 0,0001
* Num ensaio clínico baseado em modelos animais, houve interação aditiva entre capecitabina e trastuzumabe14.
5
ses para as pacientes que receberam a combinação de AC (adriblastina e ciclofosfamida) e trastuzuma-be, comparado a uma taxa de resposta de 42% e tempo mediano para progressão de 6,1 meses para pacientes tratadas com AC sem trastuzumabe. A ta-bela 2 relata a efi cácia e a tolerabilidade reportadas em diferentes estudos que avaliaram a combinação de antracíclicos e trastuzumabe. A incidência de car-diotoxicidade graus 3 e 4 nesses estudos é elevada, da ordem de 16%, sugerindo a possibilidade de que exista efeito cardiotóxico aditivo ou sinérgico entre as antraciclinas e o trastuzumabe. Theodoulou ava-liou a combinação de uma formulação lipossomal de doxorrubicina (TLC D-99) e trastuzumabe, re-portando taxa de resposta de 57% e ausência de cardiotoxicidade signifi cativa18. Estudos adicionais
são necessários, a fi m de que se possa estabelecer a atividade e a segurança de curto e longo prazos das associações entre antraciclinas e trastuzumabe.
Trastuzumabe
associado a taxanos
A combinação de trastuzumabe e taxanos apre-senta efeito citotóxico aditivo (paclitaxel) e sinér-gico (docetaxel), conforme expresso na tabela 113.
Conseqüentemente, o estudo dessa combinação gerou grande interesse.
Nos estudos de Slamon et al., mencionados an-tes15, em pacientes previamente expostas à
doxor-rubicina, comparada ao paclitaxel isolado, a taxa de respostas objetivas alcançadas pela combinação foi bem mais elevada (38% versus 16%) e o tempo
para progressão signifi cativamente mais longo (6,9 meses versus 3,0 meses). Com um seguimento me-diano de 25 meses, a sobrevida foi numericamente mais alta para as pacientes que receberam a com-binação de trastuzumabe e paclitaxel (22,1 meses versus 18,4 meses), embora a diferença não tenha alcançado signifi cância estatística.
Os estudos da associação trastuzumabe-paclitaxel apresentaram taxas de respostas objetivas variando de 36% a 82% em estudos de primeira linha. As diferen-ças encontradas nesses estudos podem, pelo menos em parte, ser devidas ao método empregado na sele-ção de pacientes, conforme discutido anteriormente, em função das diferenças entre pacientes seleciona-dos por imuno-histoquímica ou por FISH20. A duração
mediana de respostas com essa combinação varia de 7 a 11,6 meses. Além das toxicidades habitualmente associadas ao emprego do paclitaxel (fadiga, mialgia/ artralgia, hipersensibilidade e neuropatia perifé artralgia, hipersensibilidade e neuropatia perifé artralgia, hipersensibilidade e neuropatia perif rica), acrescenta-se o risco potencial de cardiotoxicidade as-sociada ao paclitaxel21(Tabela 3). Complicações
cardí-acas foram relatadas em alguns dos estudos que ava-liaram a combinação de paclitaxel e trastuzumabe.
Os regimes que combinam trastuzumabe e do-cetaxel proporcionam taxas de respostas objetivas da ordem de 63% a 70% quando utilizados em primeira linha de tratamento de câncer de mama metastático HER-2 positivo (tabela 4). Assim como já anteriormente relatado, as taxas de respostas são mais elevadas entre as pacientes FISH positivas (67% versus 50%)24. Cardiotoxicidade signifi cativa
foi relatada em até 13% das pacientes24.
Tabela 2. Estudos com trastuzumabe e antracíclico/ciclofosfamida
Estudo Número depacientes Quimioterapia Taxa de resposta objetiva mediana (meses)Sobrevida Cardiotoxicidade
Slamon et al.15 142 Adriblastina
ciclofosfamida 56% 26,8
Cardiotoxicidade graus 3 e 4 em 16%
Thomssen et al.19 51 Epirrubicina
ciclofosfamida 71% Não disponívelívelí Redução FE* > 10% em 33% casos
Theodoulou et al.18 20 Doxorrubicina
lipossomal 57% Não disponívelívelí Não signifi cante
Eidtmann19 25 Epirrubinina
ciclofosfamida 64% Não disponívelívelí
Redução FE* > 10% em 32% dos casos
6
Com base nos estudos citados, podemos afi rmar que as combinações de trastuzumabe e taxanos são efi cazes no tratamento de câncer de mama me-tastático HER-2 positivo. As taxas de respostas das combinações com docetaxel parecem ser mais ho-mogêneas e consistentes, ainda que possam estar mais freqüentemente associadas a maior intensida-de intensida-de fadiga e mielotoxicidaintensida-de.
Embora nenhum estudo clínico tenha compara-do trastuzumabe associacompara-do a taxano com trastu-zumabe isolado, muitos consideram a combinação de um taxano com trastuzumabe como a melhor opção de primeira linha para pacientes portadoras de neoplasia de mama HER-2 positiva. Devemos, entretanto, enfatizar que o uso de trastuzumabe como agente isolado deve também ser considerado uma boa opção, sobretudo para aquelas pacientes portadoras de doença metastática assintomática, de pequeno volume e menos agressiva, com histó-ria natural mais indolente.
Trastuzumabe associado a
agentes derivados da platina
Os sais de platina apresentam efeito antitumoral si-nérgico com o trastuzumabe in vitro13. Um estudo
avaliando a associação de cisplatina e trastuzumabe em pacientes extensamente expostos à quimioterapia resultou em 24% de respostas objetivas29. Resultados
encorajadores têm sido reportados com a combinação
de trastuzumabe e cisplatina e carboplatina, associa-dos ou não a taxanos30,31. Pegram et al.31 reportaram
respostas objetivas em 79%, com tempo mediano para progressão de 9,9 meses, das pacientes tratadas com docetaxel, cisplatina e trastuzumabe.
Um estudo de fase III ainda não publicado na ín-tegra (apresentado no San Antonio Breast Cancer Symposium, em 2002) avaliou a combinação de trastuzumabe e paclitaxel com ou sem a adição de carboplatina, em 194 mulheres portadoras de neo-plasia de mama HER-2 positiva. Essa apresentação preliminar, que reuniu os dados de 160 pacientes a terapia tripla, proporcionou respostas objetivas sig-nifi cativamente mais elevadas (57% versus 38%) e tempo para progressão mais longo (11,2 versus 6,9 meses). A sobrevida mediana não fora ainda alcan-çada para as pacientes tratadas com a terapia tri-pla, sendo de 33,5 meses para o grupo tratado com trastuzumabe e paclitaxel. A adição de carboplatina foi acompanhada de maior toxicidade hematológica graus 3 e 4, não havendo diferença na incidência ou na intensidade das toxicidades neurológicas, cardía-cas ou na incidência de neutropenia febril22.
Trastuzumabe associado
a vinorelbina
Vinorelbina é a droga que apresentou o maior índice de combinação quando associada ao trastuzumabe em estudos pré-clínicos13. Burstein et al. reportaram
Tabela 3. Trastuzumabe associado a paclitaxel
Estudo Número de pacientes Regime de paclitaxel Taxa de resposta Sobrevida mediana Cardiotoxicidade
Slamon et al.15 92 175 mg/m2
21/21 dias 41% 22,1 meses Cardiotoxicidade 2%
Robert et al.22 95 175 mg/m2
21/21 dias 36% 33,5 meses Não relatada
Seidman et al.20 95 90 mg/m2/
semana 61% Não relatada
Redução FE* > 20% em 7% dos casos. Complicações sérias: 3% Fountzilas et al.23 33 90 mg/m2/ semana 62% Não alcançada (seguimento mediano de 14,4 meses) Não houve
7
taxa de respostas objetivas de 75% para pacientes tratadas com essa combinação. Pacientes tratadas em segunda linha apresentaram sobrevida mediana de 17,9 meses, enquanto aquelas tratadas em pri-meira linha ainda não haviam atingido sua sobrevida mediana no momento da publicação do estudo32.
Esses dados foram posteriormente confi rmados em outros estudos33,34. Taxas de respostas
objeti-vas elevadas, da ordem de 80%, foram verifi cadas até mesmo entre pacientes previamente expostas a extenso tratamento quimioterápico (segunda e terceira linhas). Essa combinação é bem tolerada. A toxicidade hematológica é moderada; náuseas, vô-mitos e alopecia costumam ser extraordinariamente incomuns. Existe difi culdade em conduzir esse tipo de tratamento com a utilização de acesso venoso perifé
perifé
perif rico devido à toxicidade da vinorelbina.
A tabela 5 apresenta uma compilação dos estu-dos, avaliando as diferentes combinações de tras-tuzumabe a agentes quimioterápicos.
Está claro que esses dados não podem ser direta-mente comparados, pois derivam de estudos distin-tos, com diferentes critérios de seleção de pacientes. Entretanto, fi ca demonstrada a evidente diversidade de agentes que podemos combinar com o trastu-zumabe no tratamento de pacientes portadoras de câncer de mama metastático HER-2 positivo. Não existindo dados derivados de estudos prospectivos que comparem diretamente tais combinações, e que por conseqüência permitam uma escolha racional e objetiva, a escolha de uma opção específi ca depen-ífi ca depen-í
derá de características próprias de cada paciente, perfi l de toxicidade e preferência pessoal.
Metástases cerebrais
Pacientes recebendo tratamento com trastuzumabe freqüentemente desenvolvem metástases no siste-ma nervoso central (SNC). A ocorrência deve-se à modifi cação da história natural da doença (melhor controle da doença, que proporciona sobrevida mais prolongada às pacientes) e ao fato de que o anticor-po não penetra no SNC devido a seu elevado peso molecular. Assim, o diagnóstico de doença cerebral não deverá levar à modifi cação ou interrupção do tratamento sistêmico, uma vez que a doença extra-cerebral permaneça sob controle35-37.
Manutenção do
trastuzumabe após
progressão de doença
Devemos manter o tratamento com o trastuzumabe após a progressão da doença? Essa importante ques-tão não pode ser respondida com base em resultados de estudos clínicos prospectivos e aleatorizados. Exis-tem, entretanto, alguns dados de natureza retrospec-tiva que nos permitem abordar o problema.
O estudo fase III que levou à aprovação do trastu-zumabe15 foi avaliado tendo em vista o tratamento
Tabela 4. Trastuzumabe associado a docetaxel
Estudo Número de pacientes Regime de docetaxel respostaTaxa de Sobrevida mediana Cardiotoxicidade
Esteva et al.24 30 35 mg/m2/
semana 63% Não relatada Redução FE grau 2: 16%Redução FE grau 3: 3%
Uber et al.25 21 35 mg/m2/
semana 63% 18,3 meses Não relatada
Montemurro et al.26 25 75 mg/m2
21/21 dias 70% Não relatada Cardiotoxicidade: 4%
Tedesco et al.27 26 35 mg/m2/
semana 63% 22,1 meses Não relatada
Marty28 93 100 mg/m2
8
Embora a natureza retrospectiva dessas análises não permita que possamos defi nir com precisão quais pacientes poderão benefi ciar-se da manuten-ção do tratamento, existe claramente uma suges-tão de que algumas pacientes possam se benefi ciar desse tipo de estratégia. Na prática, os benefícios teóricos da continuidade do tratamento deverão ser comparados aos inconvenientes e riscos da manu-tenção do tratamento. Em nossa prática, tendemos a manter o trastuzumabe na segunda e, eventual-mente, até mesmo na terceira linha, dependendo das respostas obtidas com os tratamentos anterio-res e de suas anterio-respectivas durações. Favorecemos a manutenção do tratamento em pacientes que não tenham tido rápida progressão de doença.
Conclusão
O emprego do trastuzumabe no tratamento do câncer de mama HER-2 positivo, comprovado por teste positivo (FISH ou imuno-histoquímica 3+), é capaz de mudar de modo signifi cativo a história natural da doença, devendo obrigatoriamente ser empregado como primeira linha de tratamento, seja de maneira isolada, seja associado a quimio-terapia. Nesse sentido, há uma variedade de dro-gas e esquemas quimioterápicos que poderão ser incorporados ao trastuzumabe. O emprego em primeira linha aumenta signifi cativamente as taxas de respostas objetivas e sua duração, levando ao aumento da sobrevida global. Deve-se observar de perto a ocorrência de cardiotoxicidade, exerci-tando controle periódico ativo da função cardíaca. O risco dessa toxicidade tende a ser relativamente baixo desde que não seja utilizada em associação com antracíclicos, cujo emprego deve fi car restrito aos programas de investigação clínica. O uso em pacientes com cardiopatia prévia deve ser cuida-dosamente avaliado, defi nindo-se a conduta a ser adotada em bases rigorosamente individuais. oferecido à paciente após a progressão da doença38.
O emprego de trastuzumabe isolado foi oferecido às pacientes no momento de progressão de doença. As taxas de respostas foram de 14% para as pacientes que inicialmente haviam recebido apenas quimiote-rapia e de 11% para as pacientes que haviam rece-bido a associação de trastuzumabe e quimioterapia, com duração mediana de resposta de 6,7 meses.
Outra análise retrospectiva, conduzida por Fount-zilas, verifi cou a evolução de pacientes tratadas com trastuzumabe com ou sem quimioterapia após progressão de doença. Em 80 pacientes previa-mente tratadas com trastuzumabe, a manutenção deste foi considerada segura, e 32 pacientes res-ponderam ao novo tratamento (incluindo 4 casos de respostas completas). A sobrevida mediana das pacientes (após a manutenção do trastuzumabe) desse grupo foi de 22 meses39.
Um terceiro grupo de 105 pacientes HER-2 posi-tivas tratadas com dois ou mais regimes contendo trastuzumabe foi relatado por Gelmon et al.40. As
taxas de respostas objetivas dos tratamentos de se-gunda linha foram semelhantes àquelas observadas no tratamento de primeira linha. Algumas pacientes que haviam falhado ao tratamento de primeira linha responderam àquele de segunda linha.
Tabela 5. Dados compilados de trastuzumabe associado a quimioterápicos Associação de trastuzumabe a: Taxa de respostas (compilação de dados de estudos de primeira linha de tratamento) Vinorelbina 75% Docetaxel 65% Paclitaxel/carboplatina 61% Docetaxel/cisplatina 79% Docetaxel/carboplatina 54% Antracíclico/ciclofosfamida 57%
Leitura suplementar
1. Slamon DJ, Clark GM. Amplifi cation of C-erbB2 and aggressive human breast tumors? Science 1988; 240: 1795-8.
2. De Potter CR. The neu-oncogene: more than a prognostic indicator? Hum Pathol 1994; 25: 1264-8.
3. Ross JS, Fletcher JA. The HER-2 neu oncogene: prognostic factor, predictive factor and target for therapy. Semin Cancer Biol 1999; 9: 125-38.
4. Pietras RJ, Fendly BM, Chazin VR et al. Antibody to HER-2 neu receptor blocks DNA repair after cisplatin in human breast and ovarian cancer cells. Oncogene 1994; 9: 1829-38.
5. Pietras RJ, Arboleda J, Reese DM et al. HER-2 tyrosine kinase pathway tar-gets estrogen receptor and promotes hormone-independent growth in hu-man breast cancer cells. Oncogene 1995; 10: 2435-46.
6. Shepard HM, Lewis GD, Sarup JC et al. Monoclonal antibody therapy of hu-man cancer: taking the HER 2 protooncogene to the clinic. J Clin Immunol 1991; 11: 117-27.
7. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D et al. Multinational study of the effi cacy and safety of humanized anti-HER-2 monoclonal antibody in women who have HER-2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed af-ter chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999; 17: 2639-48. 8. Mass RD, Press MF, Anderson S et al. Evaluation of clinical outcomes
ac-cording to HER-2 detection by fl uorescence in situ hybridization in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumabe. Clin Breast Can-cer 2005; 6: 240-6.
9. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D et al. Effi cacy and safety of trastu-zumabe as a single agent in fi rst-line treatment of HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 719-26.
10. Tubbs RR, Pettay JD, Roche PC et al. Discrepancies in clinical laboratory test-ing of eligibility for trastuzumabe therapy: apparent immunohistochemical false-positives do not get the message. J Clin Oncol 2001; 19: 2714-21. 11. Perez EA, Roche PC, Jenkins RB et al. HER-2 testing in patients with breast
cancer: poor correlation between weak positivity by immunohistochemistry and gene amplifi cation by fl uorescence in situ hybridization. Mayo Clin Proc 2002; 77: 148-54.
12. Gancberg D, Di Leo A, Cardoso F et al. Comparison of HER-2 status be-tween primary breast cancer and corresponding distant metastatic sites. Ann Oncol 2002; 13: 1036-43.
13. Pegram MD, Konecny GE, O’Callaghan C et al. Rational combinations of trastuzumabe with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 739-49.
14. Fujimoto-Ouchi K, Sekiguchi F, Tanaka Y. Antitumor activity of combinations of anti-HER-2 antibody trastuzumabe and oral fl uoropyrimidines capecitabi-ne/5’-dFUrd in human breast cancer models. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 49: 211-6.
15. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a mono-clonal antibody against HER-2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER-2. N Engl J Med 2001; 344: 783-92.
16. Osoba D, Slamon DJ, Burchmore M et al. Eff ects on quality of life of com-bined trastuzumabe and chemotherapy in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3106-13.
17. Keefe DL. Trastuzumabe-associated cardiotoxicity. Cancer 2002; 95: 1592-600. Cancer 2002; 95: 1592-600. Cancer 18. Theodoulou M. TLC D99 (D, Myocet) and Herceptin (H) is safe in advanced
breast cancer (ABC): Final cardiac safety and affi cacy analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2002.
19. Untch M, Eidtmann H, du Bois A et al. Cardiac safety of trastuzumabe in com-bination with epirubicin and cyclophosphamide in women with metastatic breast cancer: results of a phase I trial. Eur J Cancer 2004; 40: 988-97.
20. Seidman AD, Fornier MN, Esteva FJ et al. Weekly trastuzumabe and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of effi cacy by HER-2 immu-nophenotype and gene amplifi cation. J Clin Oncol 2001; 19: 2587-95. 21. Rowinsky EK, McGuire WP, Guarnieri T et al.: Cardiac disturbances during
the administration of taxol. J Clin Oncol 1991; 9: 1704-12.
22. Robert N. Phase III comparative study of trastuzumabe and paclitaxel with and without carboplatin in patients with HER-2 neu positive advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002; 76: S37 (abstract #35).
23. Fountzilas G, Tsavdaridis D, Kalogera-Fountzila A et al. Weekly paclitaxel as fi rst-line chemotherapy and trastuzumabe in patients with advanced breast cancer. A Hellenic Cooperative Oncology Group phase II study. Ann Oncol 2001; 12: 1545-51.
24. Esteva FJ, Valero V, Booser D 24. Esteva FJ, Valero V, Booser D
24. Esteva FJ, V et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumabe for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 1800-8.
25. Uber KA NB, Thor AD et al. A phase II trial of weekly docetaxel and Herceptin as fi rst or second line treatment in HER-2 overexpressing metastatic breast cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 50b (abstract # 1949). 26. Montemurro F, Choa G, Faggiuolo R et al. A phase II study of three-weekly
docetaxel and weekly trastuzumabe in HER-2-overexpressing advanced breast cancer. Oncology 2004; 66: 38-45.
27. Tedesco KL, Thor AD, Johnson DH et al. Docetaxel combined with trastu-zumabe is an active regimen in HER-2 3+ overexpressing and fl uorescent in situ hybridization-positive metastatic breast cancer: a multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1071-7.
28. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al. Randomized phase II trial of the ef-fi cacy and safety of trastuzumabe combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as fi rst-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005; 23: 4265-74.
29. Pegram MD, Lipton A, Hayes DF et al. Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER-2 neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER-2 neu-overexpress-ing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol 1998; 16: 2659-71.
30. Stemmler HJ, Kahlert S, Brudler O et al. High effi cacy of gemcitabine and cisplatin plus trastuzumabe in patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer: a phase II study. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005; 17: 630-5. 31. Pegram MD, Pienkowski T, Northfelt DW et al. Results of two open-label,
mul-ticenter phase II studies of docetaxel, platinum salts, and trastuzumabe in HER-2-positive advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 759-69. 32. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumabe and
vinorelbine in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 2722-30.
33. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK et al. Trastuzumabe and vinorelbine as fi rst-line therapy for HER-2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol 2003; 21: 2889-95.
34. Jahanzeb M, Mortimer JE, Yunus F et al. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumabe as fi rst-line therapy in patients with HER-2 (+) metastatic breast cancer. Oncologist 2002; 7: 410-7.
35. Duchnowska R, Szczylik C. Central nervous system metastases in breast can-cer patients administered trastuzumabe. Cancan-cer Treat Rev 2005; 31: 312-8. 36. Clayton AJ, Danson S, Jolly S et al. Incidence of cerebral metastases in
pa-tients treated with trastuzumabe for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004; 91: 639-43.
37. Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ et al. Central nervous system metas-tases in women who receive trastuzumabe-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003; 97: 2972-7.
38. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M et al. Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumabe beyond disease progression. J Clin Oncol 2004; 22: 1063-70.
39. Fountzilas G, Razis E, Tsavdaridis D et al. Continuation of trastuzumabe be-yond disease progression is feasible and safe in patients with metastatic breast cancer: a retrospective analysis of 80 cases by the hellenic coopera-tive oncology group. Clin Breast Cancer 2003; 4: 120-5.
40. Gelmon KA, Mackey J, Verma S et al. Use of trastuzumabe beyond disease progression: observations from a retrospective review of case histories. Clin Breast Cancer 2004; 5: 52-8; discussion 59-62.
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HER-2 e câncer de mama
Inter-relações biológicas,
prognósticas e terapêuticas
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