0
UNIJUÍ – UNIVERSIDADE REGIONAL DO NOROESTE DO ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ONCOLOGIA
MEDICAMENTOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE
PELE TIPO MELANOMA: UMA REVISÃO DE LITERATURA
RAQUEL CRISTINA PETTENON BOTTON
Ijuí – RS 2015
1
RAQUEL CRISTINA PETTENON BOTTON
MEDICAMENTOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE
PELE TIPO MELANOMA: UMA REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Pós-Graduação em Oncologia do Complexo de Pós-Graduação da Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul – UNIJUÍ, como requisito parcial para a obtenção do título de especialista em Oncologia.
Orientadora: Profª Christiane de Fátima Colet
Ijuí – RS 2015
RESUMO
OBJETIVO: Descrever os medicamentos quimioterápicos utilizados para o tratamento do câncer de pele do tipo melanoma, com destaque para seus efeitos colaterais, a eficácia do tratamento e as interações medicamentosas. METODOLOGIA: Trata-se de uma revisão de literatura. O estudo foi constituído por publicações relacionadas ao tema proposto, mediante uma pesquisa on-line, utilizando bases de dados como Bireme – Biblioteca Virtual em Saúde, Scielo, Pubmed, Ministério da Saúde, Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Instituto Nacional do Câncer (INCA), Manual de Oncologia Clínica do Brasil (MOC). Critérios para inclusão: artigos escritos em português, disponíveis na íntegra, no período de 2004 a 2015, nas modalidades originais ou revisão que apresentassem no título o tema câncer de pele do tipo melanoma. A coleta de dados se deu nos meses de fevereiro e julho de 2015. RESULTADOS: Além dos medicamentos já usados há vários anos para o tratamento do melanoma, recentemente estão sendo estudados e aplicados novos protocolos clínicos que agem no sistema imunológico do paciente, fazendo com que o tratamento seja mais eficaz e, consequentemente, os pacientes tenham uma sobrevida prolongada.
3
ABSTRACT
OBJECTIVE: To describe chemotherapeutic medicine in use in melanoma skin cancer treatment, focusing on colateral effects, treatment efficacy and various medicines interaction. METHODOLOGY: It's about literary revision. The study has been constituted by articles theme related, online search and database research, such as Bireme – Virtual Health Library, Scielo, Pubmed, Ministry of Health, National Health Surveillance Agency (ANVISA), National Cancer Institute (INCA), Manual of Clinical Oncology of Brazil (MOC). Criteria for inclusion: articles written in Portuguese, fully available, between 2004 to 2015. The data was collected in between february and july 2015. RESULTS: Other than the medicine in used for years on melanoma treatment, other clinical protocols have been in studied that acts on the immune system, granting more effective treatment therefore longer lifespan the patient.
4
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária CACON – Centro de Alta Complexidade em Oncologia DNA – Ácido Desoxirribonucleico
IFN-a – Alfa-Interferon
INCA – Instituto Nacional do Câncer IV – Via Intravenosa
MOC – Manual de Oncologia Clínica do Brasil MTIC – Monometil-triacenoimidazol-carboxamida RNA – Ácido Ribonucleico
SNC – Sistema Nervoso Central SUS – Sistema Único de Saúde
5 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ... 6 2 OBJETIVO ... 9 3 METODOLOGIA ... 9 4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 9 4.1 INTERFERON ... 11 4.2 DACARBAZINA ... 11 4.3 TEMOZOLOMIDA ... 13 4.4 FOTEMUSTINA ... 14 4.5 NIVOLUMAB ... 16 4.6 VEMURAFENIB ... 16 4.7 TRAMETINIB ... 17 4.8 PEMBROLIZUMAB ... 18 4.9 IPILIMUMAB ... 19 4.10 DABRAFENIB ... 20 5 CONCLUSÃO ... 23 6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 24
1 INTRODUÇÃO
Os cânceres de pele são muito comuns no Brasil, sendo mais prevalente na faixa etária dos 25 aos 35 anos. Aproximadamente 25% dos tumores malignos diagnosticados ocorrem principalmente por causa do excesso de exposição aos raios UVA e UVB emitidos pelo sol. Entre os mais frequentes destacam-se os carcinomas basocelular e epidermóide. Já os melanomas são menos frequentes, mas apresentam gravidade, devido ao risco de metástase aumentado (INCA, 2015; GUIMARÃES et al., 2014; BRASIL, 2013; MACHADO et al., 2004).
Segundo o INCA (2015) estima-se 98.420 casos novos de câncer de pele não melanoma nos homens e 83.710 nas mulheres no Brasil, em 2014. Esses valores correspondem a um risco estimado de 100,75 casos novos a cada 100.000 homens e 82,24 a cada 100.000 mulheres. Quanto ao melanoma, sua letalidade é elevada, porém sua incidência é baixa (2.960 casos novos em homens e 2.930 em mulheres). As maiores taxas estimadas em homens e mulheres encontram-se na região Sul (INCA, 2015; GUIMARÃES et al., 2014).
O câncer de pele do tipo melanoma é uma doença maligna da pele que tem origem no melanócito, células produtoras de melanina. A cor característica desse câncer é marrom ou preto, porém, podem apresentar pigmentações que variam do rosado, bege a branco. É responsável pela maior parte dos óbitos por câncer cutâneo, cerca de 80% dos casos ocorre em indivíduos de pele clara. A característica clínica mais importante desse tipo de neoplasia é uma lesão pigmentada que muda visivelmente de cor com o passar dos anos. Portanto, qualquer lesão que mude de cor, forma, dimensão ou que apresente elevação deve ser observada (MENDES, 2014; INCA, 2015; INSTITUTO ONCOGUIA, 2015; BRASIL, 2013; MACHADO et al., 2004).
O melanoma pode se desenvolver em todas as partes do corpo, no sexo masculino é mais comum aparecer no tronco e no sexo feminino nas pernas, pescoço e rosto. Como mencionado, pessoas que possuem a pele mais pigmentada ou negra têm menos chances de desenvolver a doença. Cerca de 1% dos tumores podem aparecer nas palmas das mãos, plantas dos pés e entre as unhas. Outros locais também podem ser sítios da doença como olhos, boca, órgãos genitais, região anal, porém são menos frequentes (INSTITUTO ONCOGUIA, 2015; BRASIL, 2013).
7
Ainda não se conhece os fatores mais comuns para o aparecimento do câncer de pele. Sabe-se que o DNA da célula sofre muitas mutações genéticas com o decorrer do tempo. Alguns genes controlam o crescimento e a divisão celular, sendo chamados de oncogênese. Genes chamados de supressores são aqueles que retardam a divisão celular ou levam à morte das células. Os cânceres podem ser causados por essas alterações e para formar um melanoma várias mutações em inúmeros genes diferentes se tornam necessários (INSTITUTO ONCOGUIA, 2015).
Dessa forma, qualquer alteração na pele pode se tornar um indicativo de início do câncer de pele: aparecimento de manchas novas, irregulares, de cor mais escura, variando entre o marrom e algumas áreas pretas, sinais de nascença simples que mudam de cor, descascam ou sangram, lesões com bordas irregulares de cor variada. Na maioria dos casos o primeiro sinal de melanoma é a mudança do tamanho, forma ou cor de uma mancha já existente (INSTITUTO ONCOGUIA, 2015; MACHADO et al., 2004).
Existe um parâmetro que é usado para se observar lesões malignas iniciais na pele, que facilita a identificação e o exame clínico inicial, sendo que a detecção precoce ajuda no tratamento de lesões curáveis. Para tal, foi elaborado o ABCDE do melanoma. São eles: Assimetria: a metade da mancha não coincide com a outra metade. Borda: as bordas são irregulares, entalhadas ou dentadas. Cor: quase sempre é desigual. Pode variar entre tons de preto, marrom e canela, podem ser vistas cores avermelhadas, azuladas, brancas e cinzas. Diâmetro: o tamanho é maior que 6 mm. Evolução: a mancha existente muda de tamanho, forma, cor, aparência, a textura pode mudar tornando-se dura, irregular ou escamosa, podendo coçar ou sangrar, mas geralmente não dói. Alguns melanomas não se enquadram nas regras descritas anteriormente, portanto, é necessário informar ao médico toda e qualquer alteração de pele como a existência de novas pintas ou já existentes. Outros sinais de alerta podem ser observados como uma ferida que não cicatriza, expansão do pigmento de uma mancha na pele, vermelhidão ou inchaço, coceira, sensibilidade, dor ou mudança na superfície da pinta (INSTITUTO ONCOGUIA, 2015; MENDES, 2014; INCA, 2015; WAINSTEIN; BELFORT, 2004).
Lesões mais avançadas podem apresentar sangramento, prurido, dor e ulceração nos casos mais graves, podem gerar metástases tanto regionais quanto sistêmicas. É importante que logo após a identificação, essa lesão seja removida, de
preferência por completo, com margem de mais ou menos 1 a 2 mm para que se possa ser realizada análise desse material (MENDES, 2014).
Denomina-se estadiamento o processo seguinte após a identificação da lesão, é o principal critério para definir o tamanho do tumor e o tratamento que será realizado. Sendo que os principais órgãos acometidos por metástase são pulmão, fígado, ossos e cérebro. Para a classificação dos tumores malignos desenvolveu-se o sistema TNM por Pierre Denoix, entre os anos de 1943 e 1952. Este sistema é usado para descrever a extensão anatômica da doença e está baseado na avaliação de três componentes. A letra “T” significa a extensão do tumor primário, a letra “N” significa a ausência ou presença e a extensão da metástase em linfonodos regionais e a letra “M” significa a ausência ou presença de metástase à distância. A adição de números a esses três componentes indica a extensão da malignidade da doença e será apresentado no quadro 1 (MENDES, 2014; INCA, 2015; BRASIL, 2013; WAINSTEIN; BELFORT, 2004; MACHADO et al., 2004).
Quadro 1: Classificação dos tumores malignos – Sistema TNM
Estágio Descrição Tumor (T) TX T0 Tis T1, T2, T3 e T4 Linfonodos Regionais (N) NX N0 N1, N2 e N3 Metástase à Distância MX M0 M1
Tumor primário não pode ser avaliado. Sem evidência de tumor primário. Carcinoma in situ.
Tamanho crescente e/ou extensão local do tumor primário.
Os linfonodos regionais não podem ser avaliados.
Ausência de metástase em linfonodos regionais.
Comprometimento crescente dos linfonodos regionais.
Presença de metástase à distância não pode ser avaliada.
Ausência de metástase à distância. Metástase à distância.
Fonte: INCA (2015).
A principal modalidade terapêutica para o câncer de pele tipo melanoma é a incisão cirúrgica, que pode curar. Dificilmente será realizada radioterapia, por ser um tumor altamente resistente a esse tratamento. Depois de realizado a cirurgia, a
9
quimioterapia é o método mais indicado. Contudo, o melanoma maligno avançado é resistente à maioria das opções terapêuticas disponíveis, visto que os tratamentos adjuvantes podem reduzir o potencial de disseminação e melhora da sobrevida (MENDES, 2014; INCA, 2015; RAMOS, 2009).
O uso de agentes quimioterápicos, isolados ou em associação está reservado para a doença metastática, com taxas de respostas bastante reduzidas. Todavia, os avanços mais recentes no conhecimento da biologia do melanoma permitiram a criação de novos alvos terapêuticos que tem ação antiangiogênica, inibidores de tirosina e fármacos que interferem na sobrevivência celular (RAMOS, 2009).
2 OBJETIVO
Descrever os medicamentos quimioterápicos utilizados para o tratamento do câncer de pele do tipo melanoma, com destaque para seus efeitos colaterais, a eficácia do tratamento e as interações medicamentosas.
3 METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão de literatura. O estudo foi constituído por publicações relacionadas ao tema proposto, mediante uma pesquisa on-line, utilizando bases de dados como Bireme – Biblioteca Virtual em Saúde, Scielo, Pubmed, Ministério da Saúde, ANVISA, INCA, MOC. Critérios para inclusão: artigos escritos em português, disponíveis na íntegra, no período de 2004 a 2015, nas modalidades originais ou revisão que apresentassem o tema câncer de pele do tipo melanoma. A coleta de dados se deu nos meses de fevereiro e julho de 2015.
4 RESULTADOS E DISCUSSÃO
A maioria dos pacientes diagnosticados com melanoma tem o tumor bem localizado, isso facilita a remoção ampla da lesão através de um processo cirúrgico, com margens de pele sã, o que facilita também a biópsia (RAMOS, 2009; BRASIL, 2013).
Após inúmeros estudos, a resposta do melanoma maligno aos esquemas quimioterápicos continua escassa, as opções de tratamento não demonstram
qualquer aumento na sobrevida. Este apresenta vários mecanismos de resistência aos agentes citotóxicos, o que pode ser um ponto de partida para o estudo de novos fármacos, em busca de aumentar a sensibilidade à morte celular (RAMOS, 2009).
A hidroxiuréia foi o primeiro agente utilizado no tratamento do melanoma maligno, porém, sua baixa eficácia estabeleceu a busca de outros protocolos de tratamento. Dacarbazina e temozolomida são citotóxicos utilizados atualmente. Novos protocolos como o nivolumab e o ipilimumab estão sendo usados em inúmeros estudos com resultados bastante satisfatórios. Os pesquisadores visam que em breve esses medicamentos possam ser comercializados a fim de se melhorar a eficácia no tratamento do câncer de pele do tipo melanoma (RAMOS, 2009).
O Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde não padronizam nem fornecem medicamentos antineoplásicos diretamente aos hospitais ou aos usuários do SUS, exceto a talidomida para o tratamento do mieloma múltiplo, o mesilato de imatinibe para a quimioterapia do tumor do estroma gastrointestinal, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda cromossoma Philadelphia positivo e trastuzumabe para quimioterapia do carcinoma de mama inicial e locorregional avançado. Os hospitais credenciados ao SUS e habilitados em oncologia são responsáveis pelo fornecimento de medicamentos oncológicos que eles padronizam, adquirem e fornecem, cabendo ao próprio hospital a codificação e o registro conforme o procedimento, ou seja, uma vez o hospital habilitado a prestar a assistência oncológica é responsabilidade deste, seja ele público ou privado, com ou sem fins lucrativos, o fornecimento desse medicamento. Os procedimentos da tabela do SUS, compatíveis com quimioterapia de melanoma maligno são a quimioterapia paliativa adulta (melanoma avançado metastático, recidivado e inoperável), quimioterapia adjuvante adulto (melanoma cutâneo operado em estágio III) (BRASIL, 2014).
A partir disso, cita-se a seguir os medicamentos usados no tratamento do câncer de pele do tipo melanoma. As opções terapêuticas tradicionais são: interferon, dacarbazina, temozolomida e fotemustina. Hoje, com o avanço dos estudos clínicos estão sendo aplicados novos medicamentos como: nivolumab, vemurafenib, pembrolizumab, ipilimumab, dabrafenib e trametinib. Os medicamentos serão apresentados abaixo, em subtítulos, para melhor entendimento do texto.
11
4.1 INTERFERON
O interferon já foi muito utilizado no tratamento quimioterápico, hoje em dia, não é mais primeira linha. O IFN-a é bastante usado como opção de tratamento na Europa e nos EUA para pacientes com melanoma ressecado com linfonodo positivo (estágio clínico III) e pode ser usado em pacientes com linfonodos negativos, cujo risco de recorrência é estimado em 30 a 40%, ou mais, isto é, tumores já em estágios IIB e IIC (BRASIL, 2013).
O IFN foi a primeira citocina recombinante utilizada no tratamento do melanoma metastático, porém limitado à pacientes com pequenos volumes da doença e com duração da resposta de apenas quatro meses, por isso o IFN não é recomendado na prática clínica para pacientes com melanoma maligno em estágios avançados (BRASIL, 2013; 2014).
A bioquimioterapia, como estratégia de tratamento, utilizando associação de quimioterápicos como cisplatina, vimblastina e dacarbazina, juntamente com o interferon aumenta as taxas de resposta, mas não a sobrevida global, em comparação com a quimioterapia isolada, portanto, não trazem benefícios em termos de sobrevida, mas aumentam as taxas de resposta, com toxicidade maior (BRASIL, 2013).
4.2 DACARBAZINA
A dacarbazina é um agente alquilante/triazeno que tem como nome comercial Dacarb®/Fauldacar®. Apresenta-se como pó liofilizado de 100, 200 e 600 mg. A
dacarbazina é indicada para o melanoma maligno metastático. Além disso, também é usada na doença de Hodgkin, como terapia de segunda linha, quando combinada com outros agentes (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; BRASIL, 2014; 2015).
Seu mecanismo de ação corresponde a um alquilante não clássico, inicialmente desenvolvido como um antimetabólito de purina, porém sua atividade antitumoral não é mediada via inibição da biossíntese de purinas. A ativação metabólica é requerida para a atividade antitumoral. Adicionalmente, liga-se aos grupos sulfidrila das proteínas. Esse medicamento inibe a síntese do DNA e RNA (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
A administração da dacarbazina deve ser realizada no âmbito hospitalar sob supervisão médica. Não deve ser administrada via oral, subcutânea ou intramuscular, pois sua absorção é incompleta, além disso, pode causar lesões e dor intensa nos locais de aplicação. Sua excreção é através da urina entre 20 a 50% e possui um tempo de meia vida de cinco horas (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; BRASIL, 2015).
Para o tratamento do melanoma maligno metastático a dosagem recomendada é de 2 a 4,5 mg/kg/dia IV por 10 dias, o tratamento pode ser repetido em um intervalo de quatro semanas. A solução reconstituída pode ser diluída em 500 mL de soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado 5%, protegida da luz e administrada num intervalo de 30 a 60 min. A infusão rápida pode ocasionar severa irritação venosa (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; BRASIL, 2015).
Este fármaco pode apresentar interações medicamentosas com severidade moderada quando está associado às quinolonas orais, que podem gerar alterações na mucosa intestinal e provável diminuição da absorção e da eficácia das quinolonas. O paciente deve ser monitorado e ajustar a dose caso seja necessário. Outra interação se dá através de um mecanismo desconhecido que pode resultar em uma resposta reduzida à levodopa se combinada à dacarbazina. Se os dois medicamentos forem associados deve-se aumentar a dose da levodopa. Digoxina, anticoagulantes orais, fenitoína, suxametônio (relaxante muscular), vacinas, paclitaxel, teniposídeo, topotecana e vinorelbina (antineoplásicos) devem ser usados com cautela quando administrados juntamente com a dacarbazina. Também deve ser evitado o uso da Hypericum perforatum (Erva de São João), pois pode causar reação de sensibilidade à luz (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; BRASIL, 2015).
O uso de dacarbazina pode produzir algumas reações adversas, as mais frequentes são: hipotensão, alopecia, diminuição do apetite, náusea, vômito, cefaleia, polineuropatia, síndrome gripal, diminuição do número dos glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas. Reações mais sérias também podem acontecer como: fotossensibilidade (raro), mielossupressão, necrose hepática, trombose da veia hepática, hepatotoxicidade, anafilaxia, hemorragia cerebral, convulsão, diminuição do número de células do sangue, diarreia, cefaléia, diminuição da visão, manchas vermelhas e erupções cutâneas (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; BRASIL, 2015).
13
4.3 TEMOZOLOMIDA
É um agente alquilante/triazeno, derivado da imidazotetrazina, seu nome comercial é Temodal®. Apresenta-se na forma de cápsulas de 5 mg, 20 mg, 100 mg,
140 mg, 180 mg e 250 mg. Também pode ser encontrada na forma de pó liofilizado com 100 mg. Para a administração IV o líquido injetável é reconstituído, retirado 40 mL de cada frasco para alcançar a dose total e acondicionado em bolsas de infusão vazias de 250 mL. O medicamento deve ser infundido em 90 min., após reconstituído o medicamento deve ser utilizado em até 14 horas, incluído o tempo de infusão (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; NAJMAN; GADELHA, 2002; BRASIL, 2013).
A temozolomida é indicada para o tratamento de pacientes com tumor cerebral chamado glioblastoma multiforme, recém-diagnosticado ou em tratamento combinado com radioterapia ou como monoterapia. Tumores cerebrais como glioma maligno, glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico apresentam recidiva ou progressão após tratamento padrão. Além disso, também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma maligno metastático. A temozolomida tem atividade antitumoral que sofre transformação química rápida na circulação sistêmica, em pH fisiológico, formando o composto ativo MTIC, que apresenta atividade citotóxica (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; BRASIL, 2013).
É uma substância de baixo peso molecular e quando utilizada por via oral é 100% absorvida. Não sofre alterações dietéticas, pois sua absorção é reduzida em apenas 9% quando absorvida com alimentos, porém, para que seja reduzido o risco do paciente apresentar náusea e vômitos é recomendável que se faça uso uma hora antes das refeições em jejum com bastante água, uma vez ao dia (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; NAJMAN; GADELHA, 2002; BRASIL, 2013).
No tratamento para pacientes recém-diagnosticados, a temozolomida combinada com radioterapia ocorre em duas fases: a concomitante, quando o medicamento é tomado durante o período de radioterapia, a dose inicial é de 75 mg/m2 e a dose diária vai depender do peso e da altura, num período de 42 dias. Quando completada a radioterapia, o tratamento será interrompido por quatro semanas para recuperação do organismo. Na fase de monoterapia poderá haver até seis ciclos de tratamento, cada um deles terá duração de 28 dias. A nova dose inicial é de 150 mg/m2, uma vez ao dia pelos primeiros cinco dias de cada ciclo, seguidos
por 23 dias sem temozolomida. Antes de cada novo ciclo o paciente deve ser submetido a exame de sangue para verificar se a dose de temozolomida precisa ser ajustada. Se não houve quimioterapia anteriormente, a primeira dose de temozolomida é de 200 mg/m2, uma vez ao dia por cinco dias seguidos de 23 dias
sem o medicamento. Caso o tratamento iniciou com quimioterapia, a primeira dose é de 150 mg/m2 nos primeiros cinco dias seguidos de 23 dias sem temodal®, porém, a partir do segundo ciclo a dose poderá ser aumentada para 200 mg/m2. A cada término dos ciclos é necessário exame de sangue para ajuste da dose ou não (NAJMAN; GADELHA, 2002; BRASIL, 2013).
Depois de administrada, a temozolomida deve ser eliminada em até oito horas após a ingestão, sua excreção acontece via fecal 0,8%, renal 37,7% e 5,6% inalterado (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; NAJMAN; GADELHA, 2002).
A principal interação medicamentosa ocorre pela associação da temozolomida com quinolonas orais, que podem provocar alterações na mucosa intestinal, além de provável diminuição da absorção e da eficácia das quinolonas. Se necessário, nestes casos, deve-se monitorar o paciente e ajustar a dose desta (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
As reações adversas mais frequentes são: constipação, náusea, enjoos, vômito, cefaleia, convulsão, fadiga, queda de cabelo, vermelhidão na pele e dor de cabeça. As mais sérias descritas são: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, anemia aplásica (raro), mielossupressão, neutropenia, pancitopenia (raro), trombocitopenia, anafilaxia, infecção oportunista, pneumonia por Pneumocystis carinii (raro), doença neoplásica maligna secundária (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; NAJMAN; GADELHA, 2002; BRASIL, 2013).
4.4 FOTEMUSTINA
A fotemustina é um agente alquilante nitrossoureia que ultrapassa a barreira hematoencefálica. Seu nome comercial é Muphoran®. Apresenta-se em embalagem contendo um frasco de pó para solução injetável contendo 208 mg de fotemustina e uma ampola diluente. A solução reconstituída representa um volume de 4,16 mL, ou seja, 200 mg de fotemustina em 4 mL de solução. A fotemustina é administrada IV em 60 min., durante a administração deve permanecer ao abrigo da luz. O
15
medicamento reconstituído é diluído em 250 mL de soro glicosado 5% (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; RAMOS, 2009; BRASIL, 2014).
O tratamento com fotemustina pode ser monoquimioterápico, que compreende o tratamento por indução, no qual são realizadas três administrações consecutivas, com uma semana de intervalo, seguida de um repouso terapêutico de quatro a cinco semanas e por tratamento de manutenção de três em três semanas. Na poliquimioterapia o tratamento é feito por indução de fotemustina 100 mg/m2/dia nos 1º e 8º dias e dacarbazina 250 mg/m2/dia nos 15º, 16º, 17º e 18º dias. Faz-se um repouso terapêutico de cinco semanas e retoma-se o tratamento de manutenção a cada três semanas com fotemustina 100 mg/m2/dia no 1º dia e dacarbazina 250 mg/m2/dia nos 2º, 3º, 4º e 5º dias (BRASIL, 2014).
A fotemustina é indicada para o tratamento do melanoma maligno disseminado, inclusive nas localizações cerebrais e tumores cerebrais malignos primitivos. Seu mecanismo de ação apresenta um efeito alquilante e carbamilante com ampla atividade tumoral, inibindo a síntese do DNA. É um medicamento que tem fácil penetração em todos os tecidos, incluindo o SNC, mas seu tempo de eliminação é baixo (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; RAMOS, 2009; BRASIL, 2014).
Algumas interações medicamentosas podem ser observadas e requerem precaução do uso quando associados à dacarbazina em altas doses por produzir risco de toxicidade pulmonar, por isso não devem ser usados de forma simultânea e sim em um intervalo de uma semana entre a última administração de fotemustina e o primeiro dia do uso da dacarbazina. Outra interação comum é entre os anticoagulantes, utilizados devido ao aumento do risco trombótico durante a quimioterapia. A vacina de febre amarela é contraindicada, pois pode aumentar o risco de doença sistêmica fatal, induzida pela vacina. O uso de fenitoína, associado à fotemustina, aumenta o risco de convulsão devido à diminuição da absorção gastrointestinal da fenitoína isolada pelo agente citotóxico através do aumento em seu metabolismo hepático (BRASIL, 2014).
As reações adversas mais frequentes são: dor no local e durante a aplicação, reação no local da injeção, prurido, náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, parestesia, anemia e leucopenia grau 3 e 4, plaquetopenia, elevação dos níveis transaminases, náuseas e vômitos duas horas após a injeção (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; BRASIL, 2014).
4.5 NIVOLUMAB
É um anticorpo monoclonal humanizado que tem como alvo a proteína PD-1, já havia demonstrado aumento de sobrevida global e sobrevida livre de progressão em pacientes com melanoma avançado sem tratamento prévio quando comparado a dacarbazina. Tem por nome comercial Opdivo®. Apresenta-se como pó liofilizado. O
nivolumab é administrado IV. Geralmente é prescrito em soro fisiológico ou soro glicosado 5% a uma concentração final de 1 mg/mL a 10 mg/mL, administrado de forma isolada por 60 min. (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; SANTOS et al., 2015).
O nivolumab atua bloqueando um mecanismo de camuflagem usado por células cancerosas para se esconderem do sistema imunológico do paciente. A ligação de PD-L1 e PD-L2 ao PD-1 encontrada nas células T inibe sua proliferação e a produção de citoquinas. O nivolumab é indicado para o tratamento de melanoma maligno e para câncer de pulmão (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
As reações adversas mais frequentes são: prurido, exantema, hipercalemia, hiponatremia, fosfatase alcalina elevada, nível ALT elevado, nível de AST elevado, bilirrubina sérica elevada, creatinina sérica elevada, tosse, infecção do trato respiratório superior. As reações adversas mais sérias observadas são: hipertireoidismo grau 1 ou 2, hipotireoidismo grau 1 ou 2, colite ou diarreia, pancreatite, hepatite imunorrelacionada, paralisia do nervo abducente e facial, desmielinização da medula espinhal, síndrome de Guillain-Barré, neuropatia autoimune, uveíte, nefrite, disfunção renal e pneumonite. A recomendação que se dá ao fazer uso de nivolumab é monitorar a ocorrência de reações imunorrelacionadas e administrar corticosteroides baseados na severidade da reação (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
4.6 VEMURAFENIB
Tem por nome comercial Zelboraf®, indicado para o tratamento de melanoma positivo para mutação BRAFV600E, irressecável ou metastático de pele. Apresenta-se como comprimidos revestidos de 240 mg, Apresenta-sendo administrado via oral. O vemurafenib é uma droga inibidora da enzima serina-treonina BRAF quinase que demonstrou um ganho de sobrevida para os pacientes com melanoma que tivessem
17
a mutação desse gene. Representando a terapia-alvo, ofereceu reduções rápidas da massa tumoral em pacientes com tumores com mutação do BRAF. É um medicamento que apresenta redução relativa do risco de morte em 63% e no risco de progressão de 74% (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; SCHMERLING; BUZAID, 2013; ROCHE, 2015).
A dose recomendada de vemurafenib é de 960 mg, ou seja, quatro comprimidos de 240 mg, duas vezes ao dia. A primeira dose deve ser administrada pela manhã e à noite (12/12 h). Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, com um copo de água, uma hora antes ou duas horas após as refeições e não devem ser abertos ou partidos. O tratamento deve se estender até que a progressão ou o desenvolvimento da doença tenha uma toxicidade aceitável (ROCHE, 2015).
As reações adversas mais frequentes são: alopecia, papiloma cutâneo, fotossensibilidade, prurido, exantema, náusea, artralgia, pele seca, artrite, dor musculoesquelética, cefaleia, diarreia, vômito, febre e fadiga. As mais sérias são: prolongamento do intervalo da quimioterapia, síndrome de mão-pé, ceratoacantoma (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; ROCHE, 2015).
Interações medicamentosas podem acontecer com: dronedarona, mesoridazina, tioridazina e ziprasidona. Essas associações podem ocasionar um prolongamento do intervalo da quimioterapia. E medicamentos como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, posaconazole e saquinavir prologam o intervalo da quimioterapia, inibem a enzima CYP3A4 e podem resultar em aumento da concentração plasmática (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; ROCHE, 2015).
4.7 TRAMETINIB
O trametinib é um inibidor reversível da ativação dos sinais extracelulares, regulados pelas proteínas quinases, ativados por mitógenos MEK1 e MEK2 e de suas atividades. As proteínas MEK são reguladoras do sinal extracelular relacionado à via ERK, o que promove a proliferação celular. Esse medicamento inibe o crescimento de células de melanoma com mutação provisória para BRAFV600, in
vivo e in vitro (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
Tem por nome comercial o Mekinist®. É administrado via oral e apresenta-se como comprimidos de 0,5 mg, 1 mg e 2 mg. O uso de alimentos pode retardar ou
reduzir a absorção de trametinib, o que pode levar a níveis sanguíneos menores do fármaco, portanto, deve-se tomar ao menos uma hora antes ou duas horas depois das refeições. É excretado por via fecal, renal e como fármaco inalterado. Seu tempo de eliminação varia de 3,9 a 4,8 dias (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
Trametinib é indicado para o tratamento do melanoma metastático ou irressecável com uma mutação BRAFV600. A dose recomendada é de 2 mg, uma vez ao dia, deve-se preservar o tratamento com o medicamento até que o paciente tenha benefícios ou toxicidade inaceitável (FARMA SUPPLY, 2015).
As reações adversas mais frequentes são: erupção cutânea, hipoalbuminemia, diarreia, anemia, fosfatase alcalina elevada, ALT elevado, AST elevado e linfedema. As reações adversas sérias observadas são: cardiomiopatia, erupção acneiforme grau 3, toxicidade dermatológica, erupção cutânea grau 3 ou 4, hemorragia grau 3, linfedema grau 3, deslocamento do epitélio pigmentado da retina, trombose da veia central da retina, doença pulmonar intersticial e pneumonite (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
4.8 PEMBROLIZUMAB
Seu nome comercial é Keytruda®. Apresenta-se como pó liofilizado com 50
mg para reconstituição. O medicamento é reconstituído e transferido para uma bolsa de soro fisiológico ou de soro glicosado 5%, é administrado durante 30 min. via endovenosa e deve ser repetido de três em três semanas (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; LABORATÓRIO MERCK, 2014).
É indicado para o tratamento do melanoma maligno metastático ou irressecável. O pembrolizumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Atua na ligação de PD-L1 e PD-L2 ao PD-1 encontrada nas células T, inibindo sua proliferação e produção de citoquinas. Esse mecanismo acontece em alguns tumores e a sinalização dessa via pode contribuir para inibir a ativação do sistema imunológico. O pembrolizumab liga-se ao receptor PD-1 e bloqueia sua interação com os ligantes PD-L1 e PD-L2. O bloqueio dessa via permite que as células T ativadas secretem citoquinas para restaurar a resposta imune antitumoral. Seu tempo de eliminação é de 26 dias (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; LABORATÓRIO MERCK, 2014).
19
As reações adversas frequentes são: prurido, erupção cutânea, constipação, diminuição do apetite, diarreia, náusea, artralgia, tosse e fadiga. Já as reações mais sérias podem ser observadas: eritrodermatite, insuficiência adrenal, hipofisite, anemia grau 3 ou 4, anemia hemolítica, hepatite, pancreatite, síndrome de Lambert-Eaton, rabdomiólise, neurite óptica, uveíte, nefrite, insuficiência renal, pneumonite e sepse. Interações medicamentosas ainda estão sendo estudadas, porém, nenhum estudo formal foi publicado (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; LABORATÓRIO MERCK, 2014).
4.9 IPILIMUMAB
É um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4. O antígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) é um regulador negativo das células T. O ipilimumab é um potencializador das células T que bloqueia especificamente o sinal inibitório do CTLA-4, resultando na ativação das células T, proliferação e infiltração dos linfócitos nos tumores, causando a morte das células tumorais. Seu mecanismo de ação é indireto, pela potencialização da resposta imunológica mediada pelas células T (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; GATO et al., 2014; BRISTOL, 2013).
Tem como nome comercial Yervoy®. É indicado para o tratamento de
melanoma metastático ou que não pode mais ser removido com cirurgia, ou que já foi utilizado algum medicamento anterior. Apresenta-se na forma farmacêutica de solução IV na concentração de 5 mg/mL em frascos para uso único de 10 mL (50 mg) e 40 mL (200 mg) (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; GATO et al., 2014; BRISTOL, 2013).
O ipilimumab é administrado gota a gota IV durante 90 min. A dose é calculada com base no peso corporal do paciente, dependendo dos resultados o conteúdo do frasco é diluído em solução injetável de cloreto de sódio 0,9% ou soro glicosado 5%. A estabilidade da solução diluída é de 24 horas sob refrigeração (2 a 8ºC) ou sob temperatura ambiente. A dose recomendada é de 3 mg/kg, sendo administrado uma vez a cada três semanas, num total de quatro doses (BRISTOL, 2013).
O ipilimumab tem interações com alguns medicamentos, o uso de corticosteroides deve ser evitado antes do início do tratamento, pois pode interferir na atividade farmacodinâmica e eficácia deste, porém, os corticosteroides sistêmicos
ou outros imunossupressores podem ser usados após iniciado o tratamento para tratar reações adversas, pois parece não comprometer sua eficácia. O uso de anticoagulantes aumenta o risco de hemorragia gastrintestinal, é uma possível reação adversa do ipilimumab, pacientes que necessitarem de terapia anticoagulante concomitante devem ser monitorados cuidadosamente (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; BRISTOL, 2013).
As reações adversas podem ser: perda de apetite, diarreia, vômito, náusea, erupção cutânea, cansaço, fraqueza, reação no local da injeção, febre, dor no tumor, anemia, função diminuída da glândula tireoide, desidratação, confusão, danos nos nervos que causam dor, cãibras, tontura, cefaleia, lentidão, visão borrada, dor nos olhos, pressão arterial baixa, vermelhidão temporária da face e pescoço, sensação de calor intenso com sudorese, batimento cardíaco aumentado, dispneia, tosse, colite, constipação, azia, vitiligo, coceira, perda de peso, pele seca, podendo também levar a óbito (MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015; GATO et al., 2014; BRISTOL, 2013).
4.10 DABRAFENIB
Tem como nome comercial Tafinlar®. Apresenta-se na forma de cápsulas de 50 mg e 75 mg. É indicado como monoterápico para o tratamento de doentes adultos com melanoma metastático ou irressecável com mutação BRAFV600. É um inibidor das quinases RAF, mutações oncogênicas no BRAF que levam a uma ativação da via RAS/RAF/MEK/ERK (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013; MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
A dose recomendada de dabrafenib é 150 mg, duas vezes ao dia, devendo ser tomado pelo menos uma hora antes ou ao menos duas horas após a refeição, com um intervalo de 12 horas entre as tomadas, porém, deve ser sempre no mesmo horário, para maior adesão do paciente (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013).
As reações adversas observadas são: alopecia, síndrome de mão-pé, hiperqueratose, papiloma, hiperglicemia, hipofosfatemia, artralgia, cefaleia e febre (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013; MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
21
Os medicamentos, atazanavir, cetoconazol, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol aumentam a concentração plasmática de dabrafenib e podem ser inibidores fortes da CYP3A4. Quando associado ao nifedipino pode ocasionar a diminuição da sua exposição (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013; MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
Substratos de CYP3A4, eritromicina, haloperidol, dexametasona, prednisona, triazolam, verapamil, trazodona, alprazolam, oxicodona, pimozida, buspirona, triancinolona, terfenadina, midazolam, fentanila, lovastatina, anlodipino, sinvastatina, ondansetrona, prednisolona, aprepitanto, tramadol, atorvastatina, ziprasidona e fosaprepitanto, podem diminuir sua ação. Indutores fortes da CYP3A4, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona e rifampicina podem diminuir a concentração plasmática de dabrafenib (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013; MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
Substratos de CYP2C8, cloroquina, repaglinida, pioglitazona e eltrombopag, diminuem a sua exposição. Associado com substratos de CYP2C9, naproxeno, tolbutamida, ibuprofeno, piroxicam, diclofenaco, glipizida, meloxicam e celecoxibe, pode resultar em exposição diminuída dos substratos (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013; MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
Fármacos que alteram o pH gástrico, inibidores de bomba de prótons, antagonistas de receptores de H2 e antiácidos pode ocorrer alteração da solubilidade
de dabrafenib e alteração de sua biodisponibilidade, quando utilizados concomitantemente a exposição sistêmica de dabrafenib pode ser diminuída e o efeito na eficácia é desconhecido (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013; MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
Se associado com substratos de CYP2C19, propranolol, amitriptilina, diazepam, carisoprodol, clobazam, clomipramina e clopidogrel, pode resultar em exposição diminuída desses substratos. Se associado com substratos de CYP2C19, que aumentam o pH gástrico, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol e esomeprazol, pode resultar em biodisponibilidade diminuída de dabrafenib e concentração diminuída dos substratos (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013; MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
Se associado com substratos de CYP2B6, metadona, bupropiona e sertralina, pode resultar em exposição diminuída dos substratos. Se associado com substratos
de múltiplas enzimas hepáticas, amiodarona, citalopram, losartana, rosiglitazona e escitalopram, pode resultar em exposição diminuída dos substratos (AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS, 2013; MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA, 2015).
23
5 CONCLUSÃO
Conclui-se que o melanoma maligno é um tumor de difícil tratamento, em consequência da possibilidade de metástases, o que dificulta o descobrimento precoce do tumor. Porém, é um tumor que apresenta fácil localização em alguns pacientes, o que facilita a sua retirada durante incisão cirúrgica. Contudo, esse tumor tem esquemas quimioterápicos bem limitados e pouco eficazes. Com base nisso, verifica-se a necessidade do estudo de novos fármacos capazes de atingir o sistema imunológico e, consequentemente, aumentar a morte da célula do tumor.
Medicamentos como dacarbazina, interferon, temozolomida e fotemustina, podem ser adquiridos através de compras mensais de hospitais ou clínicas habilitadas a administrarem tais drogas. O interferon foi um medicamento muito utilizado no tratamento quimioterápico do melanoma, hoje ele não é mais primeira linha, podendo inclusive apresentar recidiva do tumor, por isso, não é recomendado seu uso em pacientes em que a doença esteja em estágio avançado.
A fotemustina pode ser usada de forma isolada ou em associação com a dacarbazina, devido ao aumento do potencial de ação. É um medicamento que tem fácil penetração em todos os tecidos, inclusive no SNC.
Os novos medicamentos usados em protocolos de estudos clínicos buscam somar qualidade e aumentar a sobrevida de pacientes que fizeram uso dos medicamentos convencionais e tidos como primeira linha no tratamento do melanoma maligno. Essas novas drogas, na sua grande maioria, ainda são disponibilizadas pelos laboratórios para serem estudadas pela área da pesquisa clínica de hospitais que possuam CACON. Tais medicamentos como, nivolumab, ipilimumab, vemurafenib, pembrolizumab, dabrafenib e trametinib, já foram aprovados pela ANVISA, porém, seu uso ainda é restrito ao uso hospitalar.
Essa nova linha de medicamentos para o tratamento do melanoma maligno apresenta o aumento da sobrevida do paciente com redução da progressão da doença, ou seja, maiores benefícios e toxicidade diminuída ou inaceitável. Esses pontos positivos somente são possíveis devido à inibição do sistema imunológico devido ao ataque desses medicamentos e que causam a morte da célula maligna, diferentemente dos que atacam também células normais.
Em suma, existem várias opções de tratamento, mas a prescrição deve ser realizada de forma individualizada, considerando as características dos pacientes.
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
AGÊNCIA EUROPEIA DE MEDICAMENTOS. Dabrafenib: resumo das características do medicamento. 2013. Disponível em: <http://www.ema. europa.eu/docs/pt_PT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/0026 04/WC500149671.pdf>. Acesso em: 30 jul. 2015.
ANVISA. Dacarb. São Paulo, 2015. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/ datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=5305862014&pIdAnexo=21 08003>. Acesso em: 30 jul. 2015.
ANVISA. Fotemustina. Jacarepaguá – RJ, 2014. Disponível em: < http://www.servier.com.br/sites/default/files/muphoran_bula_profissional.pdf. Acesso em: 30 jul. 2015.
ANVISA. Temodal®. São Paulo, 2013. Disponível em: <http://www.anvisa.gov.br/ datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=10954532013&pIdAnexo=1 920752>. Acesso em: 30 jul. 2015.
BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria 357, de 08 de abril de 2013. Aprova as diretrizes diagnósticas e terapêuticas do melanoma maligno cutâneo. 2013. Disponível em: <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/sas/2013/prt0357_08 _04_2013.html>. Acesso em: mar. 2015.
BRASIL. Protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas em oncologia. Brasília, 2014. Disponível em: <http://conitec.gov.br/images/Protocolos/livro-pcdt-oncologia-2014.pdf>. Acesso em: 30 jul. 2015.
BRASIL. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde. Quimioterapia adjuvante com alfa-interferona no tratamento do melanoma cutâneo. 2013. Disponível em: <http://u.saude.gov.br/images/PDF/2014/janeiro/28/Alfainterferona-Melanoma-final. pdf>. Acesso em: 25 jun. 2015.
BRISTOL. Yervoy (ipilimumab). São Paulo, 2013. Disponível em: <http://www. bristol.com.br/Files/Bulas/YERVOY_SOL_INJ_VP5_Rev1113.pdf>. Acesso em: 30 jul. 2015.
FARMA SUPPLY. Mekinist®. 2015. Disponível em: <http://www.farmasupply. com.br/mekinist.php>. Acesso em: 30 jul. 2015.
FIGUEIREDO, L. C. et al. Câncer de pele: estudo dos principais marcadores moleculares do melanoma cutâneo. Revista Brasileira de Cancerologia, 2003. FURASTÉ, P. A. Normas técnicas para o trabalho científico: explicitação das normas da ABNT. 17. ed. Porto Alegre: Dáctilo-Plus, 2014.
25
GATO, M. I. R. et al. Manejo de pacientes com melanoma avançado em uso de ipilimumab. Revista Brasileira de Oncologia Clínica, v. 10, n. 35, jan./mar. 2014. Disponível em: <http://sboc.org.br/revista-sboc/pdfs/35/artigo3.pdf>. Acesso em: 13 jul. 2015.
GUIMARÃES, P. V. et al. Lesões cutâneas pré-malignas em residentes em um município rural do Rio Grande do Sul. Revista Brasileira de Cancerologia, 2014. INCA – INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER. 2015. Disponível em: <http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/pele_melanoma />. Acesso em: 05 jun. 2015.
INSTITUTO ONCOGUIA. 2015. Disponível em: <http://www.oncoguia.org.br/cancer-home/cancer-de-pele-melanoma/21/138/>. Acesso em: mar. 2015.
LABORATÓRIO MERCK. Keytruda. 2014. Disponível em: <http://www.merck.com/ product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf>. Acesso em: 31 jul. 2015.
MACHADO, A. T. et al. Conduta para o melanoma cutâneo maligno. Revista Médica de Minas Gerais, 2004.
MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA. 2015. Disponível em: <http://mocbrasil. com/moc-drogas/>. Acesso em: 01 jun. 2015.
MENDES, G. L. Q. Melanoma no Brasil: tendência temporal de mortalidade com modelagem idade-período-corte e análise de sobrevida em corte hospitalar. Rio de Janeiro, 2014.
NAJMAN, H.; GADELHA, M. I. P. Temozolomida. Revista Brasileira de Cancerologia, Rio de Janeiro, p. 439-445, 2002.
RAMOS, L. I. C. Tratamento do melanoma maligno. Coimbra, 2009. Disponível em: <https://estudogeral.sib.uc.pt/handle/10316/27704>. Acesso em: 13 jul. 2015. REZZE, G. G.; SÁ, B. C. S.; NEVES, R. I. Dermatoscopia: o método de análise de padrões. Revista Brasileira de Dermatologia, Rio de Janeiro, v. 81, n. 3, 2006. ROCHE. Zelboraf® (vemurafenib). Rio de Janeiro, 2015. Disponível em: <http://www.roche.com.br/content/dam/dialogo/pt_br/Bulas/Z/Zelboraf/Bula-Zelboraf-Profissional.pdf>. Acesso em: 30 jul. 2015.
SANTOS, W. C. et al. Os novos fármacos aprovados em 2014 pelo Food Drug
SCHMERLING, R. A.; BUZAID, A. C. Avanços e promessas no melanoma metastático. Asco, 2013. Disponível em: <http://revistaonco.com.br/wp-content/uploads/2013/07/melanoma.pdf>. Acesso em: 13 jul. 2015.
WAINSTEIN, A. J. A.; BELFORT, F. A. Conduta para o melanoma cutâneo. Revista Colégio Brasileiro de Cirurgia, v. 31, n. 3, p. 204-214, maio/jun. 2004.
