Aracytin® CS (citarabina)
PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO Nome: Aracytin® CS
Nome genérico: citarabina
Forma farmacêutica e apresentações:
Aracytin® CS solução injetável (20 mg/mL) em embalagem contendo frasco-ampola de 25 mL (500 mg).
Aracytin® CS solução injetável (100 mg/mL) em embalagem contendo 1 frasco-ampola de 10 mL (1 g).
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, SUBCUTÂNEA, INTRATECAL OU INFUSÃO INTRAVENOSA (vide “Posologia”)
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO
Composição:
Cada mL de Aracytin® CS 500 mg contém 20 mg de citarabina.
Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio 2Ma, ácido clorídrico 2Ma, água para injetáveis e nitrogêniob.
a = para ajuste de pH, quando necessário b = para atmosfera inerte
Cada mL de Aracytin® CS 1 g contém 100 mg de citarabina.
Excipientes: hidróxido de sódio 2Ma, ácido clorídrico 2Ma, água para injetáveis e nitrogêniob. a = para ajuste de pH, quando necessário
PARTE II
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em neoplasias malignas e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (abaixo de 25°C), protegido da luz. A infusão deve ser completada dentro de 24 horas após a preparação, armazenada a temperaturas entre 2 e 8°C, protegida da luz. O medicamento é de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa do produto; não utilize medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso à saúde.
PARTE III
INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacologia
A citarabina, 4-amino-1-beta-D-arabinofuranosil-2-1H-pirimidinona, é um agente antineoplásico citotóxico para uma grande variedade de células proliferativas de mamíferos. A citarabina apresenta especificidade de fase celular, destruindo inicialmente as células que realizam síntese de DNA (fase S) e, sob certas condições, bloqueando a progressão das células da fase G1 para a fase S. Embora o mecanismo de ação não seja completamente conhecido, a citarabina parece agir através da inibição da DNA polimerase.
Relatou-se também uma incorporação limitada, mas significativa, da citarabina no DNA e no RNA. A citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo quebras cromatóides e transformação maligna de células de roedores in vitro.
A deoxicitidina evita ou retarda (mas não reverte) a atividade citotóxica. Estudos em culturas de células mostraram um efeito antiviral. Entretanto, a eficácia contra herpes zoster ou varíola não foi demonstrada em estudos clínicos controlados.
Resistência celular e sensibilidade: a citarabina é metabolizada através da deoxicitidinaquinase e outras quinases para nucleotídeo trifosfato, um inibidor eficaz da DNA polimerase; é inativada por uma desaminase pirimidina-nucleosídeo, que a converte ao derivado uracil não-tóxico. O balanço entre os níveis de quinase e desaminase, pode ser um importante fator na determinação da sensibilidade ou resistência da célula à citarabina. Estudos em animais: em estudos experimentais com tumores de camundongo, a citarabina foi mais eficaz naqueles tumores com alta fração de crescimento. O efeito foi dependente do esquema de tratamento; os efeitos ótimos foram alcançados quando o esquema terapêutico (doses múltiplas próximas ou infusão constante) favoreceu o contato do fármaco com as células tumorais quando o número máximo de células estava na Fase S susceptível. Os melhores resultados foram obtidos quando os ciclos terapêuticos foram separados por intervalos suficientes para permitir a recuperação adequada do hospedeiro.
Toxicologia animal: a toxicidade e a atividade da citarabina em animais experimentais são fortemente influenciadas pelo esquema de administração. Por exemplo, em camundongos, a DL10 para a administração intraperitoneal única é superior a 6.000 mg/m2. Quando a citarabina é administrada em 8 doses, separadas por 3 horas de intervalo, a DL10 é inferior à dose total de 750 mg/m2. Da mesma maneira, embora uma dose total de 1.920 mg/m2 administrada em 12 injeções com 6 horas de intervalo tenha sido letal a cães beagle (hipoplasia severa da medula óssea com evidência de dano renal e hepático), cães recebendo a mesma dose total administrada em 8 injeções (com intervalos de 6 horas) por um período de 48 horas sobreviveram com sinais mínimos de toxicidade. A observação mais consistente nos cães sobreviventes foi a presença de níveis elevados de transaminase. Em todas as espécies experimentais, o efeito tóxico limitante pricipal foi supressão da medula óssea com leucopenia. Além disso, a citarabina causa desenvolvimento cerebelar anormal no hamster recém-nascido e teratogênese para o feto do rato.
Farmacologia humana: a citarabina é rapidamente metabolizada e não é eficaz por via oral; menos de 20% da dose administrada por via oral é absorvida pelo trato gastrintestinal. Após a injeção intravenosa rápida de citarabina marcada com trítio, o desaparecimento no plasma é bifásico. Há uma fase inicial de distribuição com uma meia-vida de cerca de 10 minutos, seguida por uma segunda fase de eliminação com uma meia-vida de cerca de 1 a
3 horas. Após a fase de distribuição, mais que 80% da radioatividade plasmática pode ser representada pelo metabólito inativo 1-beta-D-arabinofuranosiluracil (ara-U). Dentro do período de 24 horas, cerca de 80% da radioatividade administrada pode ser recuperada na urina, da qual aproximadamente 90% é excretada como ara-U. Níveis plasmáticos relativamente constantes podem ser alcançados por infusão intravenosa contínua. Após a administração subcutânea ou intramuscular de citarabina marcada com trítio, os picos plasmáticos de radioatividade são alcançados cerca de 20 a 60 minutos após a injeção e são consideravelmente mais baixos que aqueles obtidos após administração intravenosa. Os níveis de citarabina no líquido cefalorraquidiano são baixos em comparação com os níveis plasmáticos após uma injeção intravenosa única.
Entretanto, na determinação dos níveis cefalorraquidianos em um paciente após 2 horas de infusão intravenosa constante, os níveis se aproximaram de 40% do nível plasmático no estado de equilíbrio. Com a administração intratecal, os níveis de citarabina no líquido cefalorraquidiano decaíram com uma meia-vida de primeira ordem de cerca de 2 horas. Como os níveis de deaminase no líquido cefalorraquidiano são baixos, observou-se pequena conversão para ara-U.
Atividade imunossupressora: a citarabina é capaz de inibir a resposta imunológica no homem durante a administração, acompanhada de pequena ou nenhuma toxicidade. Demonstrou-se supressão de resposta de anticorpo ao antígeno E-coli-VI e toxóide tetânico. Essa supressão foi obtida durante respostas de anticorpo primária e secundária. A citarabina também suprimiu o desenvolvimento da resposta imune mediada por células, como a reação cutânea de hipersensibilidade tardia ao dinitroclorobenzeno. Entretanto, não houve efeito sobre as reações de hipersensibilidade tardia já estabelecidas. Após ciclos de 5 dias de tratamento intensivo com citarabina, a resposta imune foi suprimida, como indicam os seguintes parâmetros: ingresso de macrófagos em reações cutâneas; resposta de anticorpos circulantes após estímulo antigênico primário; blastogênese de linfócitos com fito-hemaglutinina. Poucos dias após o término da terapia, houve um rápido retorno à normalidade.
INDICAÇÕES
Aracytin® CS (citarabina) tem sua indicação principal na indução e manutenção da remissão de leucemias agudas não-linfocíticas em adultos e crianças. É também útil no tratamento de outras leucemias, como leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica crônica (fase blástica), Aracytin® CS pode ser utilizado sozinho ou em combinação com outros agentes antineoplásicos; freqüentemente, os melhores resultados são obtidos na terapia combinada.
CONTRA-INDICAÇÕES
Aracytin® CS (citarabina) é contra-indicado a pacientes hipersensíveis à citarabina ou a qualquer componente do produto. Pacientes com supressão da medula óssea induzida por medicamentos não deverão receber citarabina, a menos que o médico julgue o tratamento vital para o paciente (vide “Advertências e Precauções”).
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
O uso da citarabina por via intratecal pode causar toxicidade sistêmica, recomendando-se um cuidadoso monitoramento do sistema hematopoiético. Pode ser necessária a alteração da outra terapia anti-leucêmica. Raramente ocorre toxicidade importante. As reações adversas mais freqüentemente relatadas após administração intratecal foram náuseas, vômitos e febre; essas reações foram leves e auto-limitadas. Relatou-se paraplegia. Ocorreu leucoencefalopatia necrosante em 5 crianças; esses pacientes haviam sido tratados também
com hidrocortisona e metotrexato intratecal, bem como por irradiação do sistema nervoso central. Relatou-se neurotoxicidade isolada. Ocorreu cegueira em dois pacientes em remissão cujos tratamentos incluíam uma combinação de quimioterapia sistêmica, irradiação profilática do sistema nervoso central e uso de citarabina por via intratecal. Para uso por via intratecal, Aracytin® CS (citaratina) não deve ser diluído com soluções contendo conservantes. Quando Aracytin® CS é administrado por ambas as vias intratecal e intravenosa num período de poucos dias, existe risco aumentado de toxicidade espinal; entretanto, quando existe doença associada a risco de morte, o médico assistente deve, a seu critério, decidir sobre o uso concomitante de Aracytin® CS por vias intratecal e intravenosa.
O envolvimento leucêmico focal do sistema nervoso central pode não responder à citarabina por via intratecal, podendo ser melhor tratado com radioterapia.
Aracytin® CS deve ser utilizado apenas sob a supervisão de médicos experientes em quimioterapia antineoplásica. Na terapia de indução, devem estar à disposição do paciente e da equipe médica recursos laboratoriais e de suporte adequados para monitorar a tolerabilidade ao fármaco, proteger e manter pacientes comprometidos pela toxicidade da medicação. O principal efeito tóxico da citarabina é supressão da medula óssea, com leucopenia, trombocitopenia e anemia. A toxicidade menos grave inclui náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal, ulceração oral e disfunção hepática. Para avaliar a adequação da terapia com Aracytin® CS, o médico deve considerar os possíveis benefícios ao paciente em relação aos conhecidos efeitos tóxicos da citarabina. Antes de decidir quanto à terapia ou iniciar o tratamento, o médico deve se familiarizar com as informações seguintes:
Aracytin® CS é um potente supressor da medula óssea. A terapia deve ser iniciada com cautela em pacientes com supressão da medula óssea preexistente induzida por fármaco. Pacientes que receberem esse fármaco deverão estar sob rigorosa supervisão médica e, durante a terapia de indução, a contagem de leucócitos e plaquetas deverá ser feita diariamente. Devem ser realizados freqüentemente exames da medula óssea após o desaparecimento dos blastos da circulação periférica. Deverão estar à disposição do paciente os recursos para o tratamento de eventuais complicações, possivelmente fatais, advindas da supressão da medula óssea (infecção resultante da granulocitopenia e outras defesas orgânicas prejudicadas, bem como hemorragia devido à trombocitopenia). Relatou-se um caso de anafilaxia que resultou em parada cardiopulmonar aguda e exigiu ressuscitação. Esse fato ocorreu imediatamente após a administração intravenosa de Aracytin® CS.
Após terapia com altas doses de citarabina (2-3 g/m2) relatou-se toxicidade pulmonar, gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, diferente daquela observada com os regimes terapêuticos convencionais de citarabina, e por vezes fatal (vide “Reações Adversas”). Essas reações incluem toxicidade reversível de córnea e conjuntivite hemorrágica, que podem ser evitadas ou diminuídas através da administração profilática de colírio de corticosteróide; disfunção cerebral e cerebelar, geralmente reversível, incluindo alterações de personalidade, sonolência e coma; ulceração gastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistóide intestinal levando à peritonite, sepse e abscesso hepático; edema pulmonar; lesão hepática com hiperbilirrubinemia; necrose de alças intestinais e colite necrosante. Dois pacientes tratados com doses convencionais de Aracytin® CS e daunomicina desenvolveram dor abdominal (peritonite) e colite guáiaco-positiva. Os dois pacientes mostraram neutropenia e trombocitopenia e estavam recebendo diversos outros fármacos; ambos responderam a medidas terapêuticas não-cirúrgicas. Dois pacientes com leucemia infantil mielogênica aguda que receberam Aracytin® CS nas doses convencionais por vias intratecal e intravenosa, além de diversos outros fármacos concomitantemente,
desenvolveram paralisia ascendente progressiva tardia, ocorrendo morte de um desses pacientes.
Raramente, rash cutâneo grave levando à descamação foi relatado. Alopecia total é mais comumente observada com terapia de altas doses do que com esquemas convencionais de tratamento com Aracytin®CS.
Casos de cardiomiopatia com morte subseqüente foram relatados após terapia experimental com altas doses de citarabina em combinação com ciclofosfamida, na preparação para transplante de medula óssea. Isso pode ser dependente do esquema posológico.
Foi observada uma síndrome de angústia respiratória súbita, que progrediu rapidamente à edema pulmonar com cardiomegalia pronunciada radiologicamente após terapia experimental com altas doses de citarabina empregada no tratamento da recaída de leucemia em 16 pacientes de um total de 72 tratados em uma instituição. Em um dos casos essa síndrome foi fatal.
Pacientes recebendo Aracytin® CS devem ser cuidadosamente monitorados. São essenciais a contagem freqüente de plaquetas e leucócitos e a avaliação da medula óssea. Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento se a depressão da medula óssea, induzida por fármaco, resultar em valores plaquetários inferiores a 50.000, ou se a contagem dos granulócitos polimorfonucleares chegar a níveis inferiores a 1.000/mm3. As contagens de elementos figurados do sangue podem continuar diminuindo após a suspensão do fármaco e alcançar valores mais baixos após períodos de 12 a 24 dias da interrupção do tratamento. Se for indicado, reiniciar a terapia quando aparecerem sinais definitivos de recuperação medular (evidenciados por avaliações sucessivas da medula óssea). Os pacientes cuja medicação é suspensa até a obtenção de valores sangüíneos periféricos “normais” podem fugir do controle.
Quando o fármaco é administrado rapidamente em altas doses por via intravenosa, os pacientes freqüentemente sentem náuseas e podem vomitar por várias horas após a injeção. Esse problema tende a ser menos grave se o fármaco for administrado por infusão. O fígado humano, aparentemente, metaboliza uma parte substancial da dose administrada. Especialmente pacientes com função renal ou hepática prejudicada podem apresentar uma probabilidade mais alta de toxicidade do sistema nervoso central após tratamento com altas doses de citarabina. Aracytin® CS deve ser utilizado com cautela e, se possível, em doses reduzidas, nos pacientes com função hepática ou renal prejudicada.
Devem-se realizar avaliações periódicas das funções medular, hepática e renal em pacientes sob tratamento com Aracytin® CS.
Como outros fármacos citotóxicos, a citarabina pode induzir hiperuricemia secundária à rápida lise de células neoplásicas. O clínico deve monitorar os níveis sangüíneos de ácido úrico em seu paciente e estar alerta para o uso das medidas de suporte e farmacológicas necessárias para contornar o problema.
Foi relatada pancreatite aguda em pacientes tratados com citarabina em combinação com outros fármacos.
Uso em Crianças
As advertências e precauções para as crianças são as mesmas daquelas descritas para pacientes adultos.
Carcinogenicidade, mutagênese e prejuízo à fertilidade: relatou-se que a citarabina produziu dano cromossômico extenso, incluindo rupturas das cromátides e transformações malignas em culturas de células de roedores.
Uso durante a Gravidez
Sabe-se que a citarabina é teratogênica em algumas espécies animais. Aracytin® CS pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O uso do fármaco em mulheres que estão ou podem se tornar grávidas deve ser realizado apenas após serem considerados o benefício potencial e os danos potenciais tanto para mãe quanto para o feto. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com Aracytin® CS, a paciente deve ser alertada quanto ao perigo potencial para o feto. Mulheres potencialmente férteis devem ser orientadas para evitar a gravidez.
Uma revisão da literatura mostrou 32 casos relatados em que Aracytin® CS foi administrado durante a gravidez, sozinho ou em combinação com outros agentes citotóxicos: nasceram 18 crianças normais, sendo que quatro destas foram expostas no primeiro trimestre de gravidez. Cinco crianças foram prematuras ou nasceram com baixo peso. Doze das dezoito crianças normais foram acompanhadas até idades variando de 6 semanas a 7 anos, não mostrando qualquer anomarmalidade. Uma criança aparentemente normal morreu aos 90 dias, devido à gastrenterite.
Foram relatados dois casos de anomalias congênitas, um com defeitos nos membros distais superior e inferior e o outro com deformidades nas orelhas e nas extremidades. Ambos os casos sofreram exposição no primeiro trimestre.
Houve 7 crianças com problemas diversos no período neonatal, incluindo pancitopenia; depressão transitória da contagem de glóbulos brancos, hematócrito ou plaquetas; anormalidades nos eletrólitos; eosinofilia transitória; e um caso de aumento nos níveis de IgM e hiperpirexia, possivelmente devido a sepse. Seis das sete crianças também eram prematuras. A criança com pancitopenia faleceu aos 21 dias devido à sepse.
Em cinco casos foram realizados abortos terapêuticos. Quatro fetos eram aparentemente normais, mas um deles mostrava baço aumentado e um outro mostrou trissomia de cromossomo C no tecido coriônico.
Devido ao perigo potencial de ocorrerem anomalias durante a terapia citotóxica, principalmente durante o primeiro trimestre de gravidez, a paciente que estiver grávida ou engravidar durante o tratamento com Aracytin® CS deve ser orientada quanto ao risco potencial para o feto e a conveniência da continuidade da gravidez. Existe um risco definido, embora consideravelmente reduzido, se o tratamento é iniciado durante o segundo ou terceiro trimestre da gravidez. Embora tenham nascido crianças normais de pacientes tratadas com Aracytin® CS durante os três trimestres de gravidez, recomenda-se o acompanhamento dessas crianças.
Uso durante a Lactação
Não é conhecido se a citarabina é excretada no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite humano e devido ao risco potencial de reações adversas graves devido à citarabina em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou a medicação, levando-se em conta a importância da medicação para a mãe.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Foram observados decréscimos reversíveis nas concentrações plasmáticas de digoxina no estado de equilíbrio e na excreção renal de glicosídeos em pacientes recebendo beta-acetildigoxina e esquemas quimioterápicos contendo ciclofosfamida, vincristina e prednisona com ou sem citarabina ou procarbazina. Não houve alterações aparentes nas concentrações plasmáticas de digitoxina no estado de equilíbrio. Portanto, recomenda-se o monitoramento dos níveis plasmáticos de digoxina em pacientes recebendo esquemas quimioterápicos combinados similares ao acima descrito. A utilização de digitoxina por tais pacientes pode ser uma alternativa.
Um estudo de interação in vitro entre gentamicina e citarabina mostrou um antagonismo relacionado à citarabina quanto à susceptibilidade de cepas de K. pneumoniae. Esse estudo sugere que, em pacientes tratados com citarabina e recebendo gentamicina devido a uma infecção por K. pneumoniae, a ausência de uma resposta terapêutica imediata pode indicar a necessidade de uma reavaliação do tratamento antibacteriano.
Evidências clínicas mostraram, em um paciente, uma possível inibição pela citarabina da eficácia da terapia com fluorocitosina. Este fato pode ser devido à potencial inibição competitiva de sua captação. Vide informações adicionais em “Compatibilidades e Incompatibilidades”.
REAÇÕES ADVERSAS
Reações esperadas: como a citarabina é uma supressora da medula óssea, pode ocorrer anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastose e redução de reticulócitos como resultado de sua administração. A gravidade dessas reações depende da dose e do esquema terapêutico empregados. Pode-se esperar também a ocorrência de alterações celulares na morfologia de esfregaços de medula óssea e de sangue periférico.
Após infusões constantes por 5 dias ou injeções agudas de 50 mg/m2 a 600 mg/m2, a depressão das células brancas segue um curso bifásico. Independente da contagem inicial, nível posológico ou esquema terapêutico, existe uma queda inicial nas primeiras 24 horas, com nadir nos dias 7-9. Segue-se uma ligeira elevação que atinge seu pico próximo ao décimo segundo dia. Uma segunda e mais profunda queda atinge seu nadir nos dias 15-24. Ocorre então uma rápida elevação acima da linha de base nos 10 dias seguintes. A depressão plaquetária é notada em 5 dias, com o pico de depressão ocorrendo entre os dias 12-15. A partir daí, uma rápida elevação acima dos valores basais ocorre nos 10 dias seguintes.
Complicações infecciosas: infecções virais, bacterianas, fúngicas ou parasitárias, em qualquer local do corpo, podem estar associadas ao uso de Aracytin® CS (citarabina) sozinho ou combinado com outros agentes imunossupressores após doses imunossupressoras que afetem a imunidade celular ou humoral. Essas infecções podem ser leves, mas também podem ser graves e, às vezes, fatais.
Síndrome da Citarabina: Castleberry (1981) descreveu uma síndrome de citarabina. Essa caracteriza-se por febre, mialgia, dor óssea, ocasionalmente dor torácica, rash maculopapular, conjuntivite e mal-estar. Geralmente ocorre 6-12 horas após a administração do fármaco. Os corticosteróides mostraram ser benéficos no tratamento ou prevenção dessa síndrome. Se os sintomas forem considerados tratáveis, o uso de corticosteróides deve ser considerado, assim como a continuação da terapia com Aracytin® CS.
Reações adversas mais freqüentes: náuseas, anorexia, vômitos, diarréia, disfunção hepática, febre, erupções, tromboflebite, inflamação ou ulceração oral e anal. Náuseas e vômitos são mais freqüentes após a administração por injeção intravenosa rápida.
Reações adversas menos freqüentes: sepse, disfunção renal, dor abdominal, celulite no local da injeção, pneumonia, neurite ou neurotoxicidade, esofagite, dor torácica, dor de garganta, ulceração cutânea, retenção urinária, ulceração esofágica, pericardite, cefaléia, urticária, sardas, icterícia, conjuntivite (pode ocorrer com erupções), tonturas, alopecia, anafilaxia, edema alérgico, prurido, dispnéia (vide “Advertências e Precauçoes”).
Terapia com altas doses: toxicidade pulmonar, gastrintestinal e do sistema nervoso central, grave, diferente daquela observada com os regimes terapêuticos convencionais de citarabina, e por vezes fatal, foi relatada após a administração de esquemas terapêuticos com altas doses de citarabina (2-3 g/m2). Essas reações incluem toxicidade corneal reversível e conjuntivite hemorrágica, que podem ser evitadas ou diminuídas pela profilaxia com o uso local de um colírio com corticosteróide; disfunção cerebral e cerebelar, geralmente reversível, incluindo alterações da personalidade, sonolência e coma; ulceração gastrintestinal grave, incluindo pneumatose cistóide intestinal, levando à peritonite, sepse e abscesso hepático; edema pulmonar; dano hepático com hiperbilirrubinemia; necrose intestinal e colite necrosante. Dois pacientes adultos com leucemia aguda não-linfocítica desenvolveram neuropatias periféricas motoras e sensoriais após consolidação com altas doses de citarabina, daunorrubicina e asparaginase.
Pacientes tratados com altas doses de citarabina devem ser observados quanto a neuropatias, uma vez que podem ser necessárias alterações do esquema terapêutico para evitar distúrbios neurológicos irreversíveis.
Dez pacientes tratados com doses experimentais intermediárias de citarabina (1 g/m2) com e sem outros agentes quimioterápicos (meta-AMSA, daunorrubicina, VP-16) desenvolveram pneumonite intersticial difusa, sem causa evidente, que pode ter sido relacionada à citarabina.
Raramente relatou-se rash cutâneo grave, levando a descamação. A alopecia total é mais freqüentemente observada quando se utilizam esquemas de altas doses ao invés dos esquemas convencionais com citarabina.
Foram relatados casos de cardiomiopatia, com morte subseqüente, após o uso de terapia experimental com altas doses de citarabina e ciclofosfamida, na preparação para transplante de medula óssea. Essa reação pode ser dependente desse esquema terapêutico.
Relatou-se uma síndrome de angústia respiratória aguda rapidamente progressiva para edema pulmonar e cardiomegalia radiograficamente pronunciada, após a administração experimental de citarabina em altas doses, utilizada em uma instituição no tratamento de leucemia recidivante. O efeito foi observado em 16 de 72 pacientes. Em um caso, o resultado dessa síndrome foi fatal.
Aracytin® CS (citarabina) não é ativo por via oral. A posologia e o método de administração variam de acordo com o esquema terapêutico a ser utilizado. Aracytin® CS pode ser administrado por infusão intravenosa ou por injeção por vias intravenosa, subcutânea ou intratecal. Em alguns pacientes ocorreu tromboflebite no local da injeção ou da infusão; raramente relatou-se dor e inflamação nos locais da injeção subcutânea. Na maioria dos casos, a medicação foi bem tolerada.
Os pacientes podem tolerar doses totais maiores quando recebem o fármaco por injeção intravenosa rápida do que quando o recebem por infusão lenta. Esse fenômeno está relacionado com a rápida inativação da citarabina e com a curta exposição das células normais e neoplásicas susceptíveis a níveis significativos do fármaco, após injeção rápida. Células normais e neoplásicas respondem aparentemente de modo paralelo a esses diferentes modos de administração; nenhuma vantagem clínica expressiva foi demonstrada para qualquer um deles. Foram curtas as remissões induzidas pela citarabina e não acompanhadas por terapia de manutenção.
Na terapia de indução de leucemia aguda não-linfocítica, a dose habitual da citarabina em combinação com outros agentes quimioterápicos antineoplásicos é de 100 mg/m2 por infusão intravenosa contínua (Dias 1 - 7) ou 100 mg/m 2 IV a cada 12 horas (Dias 1 - 7). Deve-se consultar a literatura para as recomendações atuais quanto ao uso em leucemia linfocítica aguda.
Uso por via intratecal:
A citarabina tem sido utilizada por via intratecal em leucemia aguda em doses que variam de 5 mg/m2 a 75 mg/m2 de superfície corpórea. A freqüência de administração tem variado de uma vez ao dia por 4 dias a uma vez ao dia a cada 4 dias. A dose mais freqüentemente usada foi de 30 mg/m² a cada 4 dias até que os achados no líquido cefalorraquidiano se normalizem, seguida por tratamento adicional. O esquema terapêutico é geralmente orientado pela gravidade e tipo das manifestações no sistema nervoso central e pela resposta à terapia prévia (Vide "Advertências e Precauções").
Uso em Idosos
Não são conhecidas até o momento recomendações especiais para os pacientes idosos, aplicando-se as informações técnicas já descritas.
Preparação da solução para infusão e estabilidade
Atenção: PARA ADMINISTRAÇÃO POR VIA INTRATECAL, ARACYTIN® CS NÃO DEVE SER DILUÍDO COM SOLUÇÕES CONTENDO CONSERVANTES.
Aracytin® CS deve ser diluído com soluções de glicose a 5% e cloreto de sódio a 0,9%, obtendo-se concentrações de no mínimo 0,1 mg/mL. Para reduzir contaminação microbiana, é recomendado que a diluição seja efetuada imediatamente antes do uso e a infusão iniciada assim que realizada a mistura.
A infusão deve ser completada dentro de 24 horas após a preparação e o resíduo deve ser descartado. Armazenar em temperaturas entre 2-8°C, protegido da luz.
Como regra geral, antes de sua administração, as medicações para uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas em suspensão e descoloração, quando a solução e o frasco o permitirem.
Devem ser tomadas as devidas precauções na preparação e descarte das soluções contendo quimioterápicos antineoplásicos. Foram publicadas diversas normas e procedimentos nesse sentido, embora não haja uma concordância geral quanto à necessidade ou conveniência desses procedimentos. Pode se utilizar seringas com ajuste "Luer-Lock" e de largo diâmetro interno para minimizar a pressão e eventual formação de aerossol. A formação de aerossol pode ser diminuída pela utilização, durante a preparação, de agulha com respiro. Podem ocorrer reações cutâneas associadas com a exposição acidental ao produto. Não se recomenda a manipulação de agentes citotóxicos, como a citarabina, por mulheres grávidas.
Compatibilidades e incompatibilidades
Aracytin® CS é compatível com a maioria das soluções fisiológicas, incluindo solução de cloreto de sódio a 0,9% e solução de glicose a 5%.
A citarabina é fisicamente incompatível com heparina, 5-fluoruracila, insulina, metotrexato, penicilinas como oxacilina e penicilina-G, nafcilina sódica e succinato sódico de metilprednisolona. Não são conhecidos outros dados relativos a incompatibilidades.
SUPERDOSAGEM
Não existe antídoto para uma superdosagem de citarabina.
A administração de 12 doses de 4,5 g/m²,por infusão intravenosa durante 1 hora, a cada 12 horas causou um aumento inaceitável na toxicidade irreversível do sistema nervoso central e morte.
PARTE IV
MS - 1.0216.0143
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann – CRF-SP nº 36144 Produto fabricado e embalado por:
Pfizer (Perth) Pty Ltd Bentley - Austrália Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA. Av. Monteiro Lobato, 2270
CEP 07190-001 – Guarulhos – SP CNPJ nº 46.070.868/0001-69 Indústria Brasileira.
Fale Pfizer 0800-16-7575 www.pfizer.com.br
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. USO RESTRITO A HOSPITAIS. CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.
Número do lote e data de fabricação: vide embalagem externa. ARC01A
