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Hospital Pró-Cardíaco e Universidade Estadual do Rio de Janeiro
Correspondência: Lúcia Pimenta – Hospital Pró-Cardíaco - Rua Dona Mariana, 219 – 22280-020 – Rio de Janeiro, RJ - e-mail: lucia-pimenta@uol.com.br Recebido para publicação em 7/2/00
Aceito em 18/10/00
Objetivo - Verificar se o sexo feminino é um fator inde-pendentemente relacionado à mortalidade hospitalar no infarto agudo do miocárdio.
Métodos – Em 600 pacientes consecutivos com infar-to agudo do miocárdio (435 homens e 165 mulheres) fo-ram estudadas 13 variáveis demográficas e clínicas obti-das na admissão, e observaobti-das suas relações com o óbito hospitalar, através de análise uni e multivariada.
Resultados - As mulheres tinham idade mais avançada (p<0,001) e apresentavam maior incidência de hipertensão arterial (p<0,001). Os homens mais comumente eram ta-bagistas (p<0,001). Os demais fatores de risco apresenta-vam incidência similar entre os sexos. Todas as variáveis foram submetidas à análise uni e multivariada. Pela análise univariada, associaram-se ao óbito hospitalar, o sexo femi-nino (p<0,001), a idade >70 anos (p<0,001), a presença de doença coronariana prévia (p=0,0004 ), o infarto do miocárdio prévio (p<0,001), o infarto localizado na pare-de anterior (p=0,007), a presença pare-de disfunção ventricular esquerda (p<0,001) e o não uso de terapia trombolítica (p=0,04). Através da análise multivariada de regressão lo-gística, relacionaram-se com mortalidade hospitalar, o sexo feminino (p=0,001), a idade (p=0,008), a presença de in-farto do miocárdio prévio (p=0,02) e a disfunção ventri-cular esquerda (p<0,001).
Conclusão - Após ajuste para todas as variáveis de risco, o sexo feminino mostrou ser uma variável indepen-dentemente relacionada a mortalidade hospitalar no infarto agudo do miocárdio.
Palavras-chave: sexo feminino, mortalidade hospitalar, infarto agudo do miocárdio
Arq Bras Cardiol, volume 77 (nº 1), 37-43, 2001
Lúcia Pimenta, Roberto Bassan, Alfredo Potsch, José Francisco Soares, Francisco Manes Albanesi Filho
Rio de Janeiro, RJ
É o Sexo Feminino um Preditor Independente de Mortalidade
Hospitalar no Infarto Agudo do Miocárdio?
A doença cardiovascular é a principal causa de morte nos países industrializados, e o infarto agudo do miocárdio seu maior responsável 1. Estatísticas oficiais de mortalidade no país mos-tram o perfil diferenciado entre os sexos 2. Os homens represen-tam o maior contingente de vítimas da doença em todo o mundo. Já as mulheres brasileiras apresentam elevado risco de morte, muito maior do que em outras localidades, particularmente na faixa etária entre 45 e 64 anos 3. Aproximadamente, uma em cada duas mulheres morrerá por infarto agudo do miocárdio ou aci-dente vascular encefálico, excedendo bastante à mortalidade por todos os tipos combinados de neoplasias 4.
A maioria dos estudos epidemiológicos que examina morbidade e mortalidade por doença arterial coronariana baseia-se em modelos masculinos, e seus resultados têm sido extrapolados para a população feminina 5. Apenas, re-centemente, tem-se sugerido que as mulheres possam ter peculiaridades relacionadas ao sexo, na presença dos fato-res de risco, apfato-resentação e prognóstico 6 da doença.
Este trabalho tem por objetivos analisar a mortalidade hospitalar do infarto agudo do miocárdio em relação ao sexo, com base em características demográficas e clínicas de admissão, identificar quais variáveis se associam à mortali-dade hospitalar e se, após ajuste para todas as variáveis de risco, verificar se o sexo feminino é um fator independente-mente relacionado à mortalidade hospitalar.
Métodos
Estudo prospectivo realizado de janeiro/91 a dezem-bro/92, e de novembro/93 a junho/96 em 600 pacientes con-secutivos com diagnóstico de infarto agudo do miocárdio atendidos em um hospital privado de atendimento emergen-cial primário e terciário na cidade do Rio de Janeiro. Na pri-meira fase foram analisados 347 pacientes e, na segunda, 253. Foram colhidos à admissão os dados demográficos, da história clínica, do exame físico e do eletrocardiograma inici-al, que haviam sido previamente estabelecidos. O diagnós-tico de infarto agudo do miocárdio foi definido pela presen-ça de pelo menos dois de três dos seguintes critérios: 1) cri-tério clínico: presença de dor torácica sugestiva de
insufi-38 38 38 38 38
ciência coronariana aguda, com duração mínima de 30 minu-tos; 2) critério eletrocardiográfico: presença de supradesní-vel do segmento J-ST em pelo menos duas derivações con-tíguas (1mm nas derivações do plano frontal e 2mm nas de-rivações do plano horizontal); 3) critério enzimático: eleva-ção dos níveis séricos das enzimas creatinofosfoquinase (CK) e da sua fração miocárdica (CK-MB) no mínimo em du-as dosagens seriaddu-as ndu-as primeirdu-as 24h de evolução do in-farto agudo do miocárdio com queda típica, estando a CKMB com níveis acima de 10% dos níveis da CK total.
O conjunto de dados consistiu em variáveis dicotômi-cas, policotômicas e contínuas. A resposta de interesse foi óbito hospitalar. As variáveis dicotômicas utilizadas foram sexo, hipertensão arterial, tabagismo, diabetes mellitus, his-tória familiar de coronariopatia, infarto do miocárdio prévio, doença coronariana prévia, hipercolesterolemia, uso de te-rapia trombolítica e localização do infarto definido pelo ele-trocardiograma em parede inferior, anterior, lateral e sem on-da “Q”. A disfunção ventricular esqueron-da, classificaon-da de acordo com a classe Killip-Kimball, foi tratada como polico-tômica, variando de 1 a 4. As variáveis contínuas foram a idade e o intervalo ∆t. Resultados de variáveis contínuas foram apresentadas com seu valor médio e respectivo des-vio padrão. Para análise da relação entre as variáveis contí-nuas e a mortalidade hospitalar, aquelas foram transforma-das em dicotômicas (idade>70 anos e ∆t>120min). As diver-sas variáveis presentes no estudo foram analisadas pelo programa estatístico SPSS for MS Windows versão 6.0.
Para determinar a significância estatística das diferen-ças entre as proporções foi usado o teste do qui quadrado, enquanto que, para as diferenças entre as médias, utilizou-se o teste t de Student para amostras independentes. O teste de Cochran foi aplicado para verificar a existência de ten-dência linear entre a classe Killip-Kimball e óbito. A análise univariada foi utilizada para comparar a taxa de mortalidade hospitalar entre portadores e não-portadores de uma deter-minada variável. A razão das chances (OR) foi usada como medida de associação. O nível de significância preestabele-cido foi de 5%. Para se avaliar a significância estatística da associação, a hipótese nula foi de OR=1.
Para o ajuste de idade, utilizou-se o método de Mantel-Haenszel. A medida de associação utilizada foi o risco rela-tivo (RR). Com finalidade de se evitarem inferências incorre-tas devido ao efeito de fatores de confusão, os pacientes foram subdivididos em extratos homogêneos de faixa etária, a intervalos de 10 anos.
O conjunto de dados foi também submetido à análise multivariada de regressão logística. Para isto, as variáveis idade e classe Killip-Kimball foram tratadas como contínu-as, e as demais como binárias. Quando a abordagem passo-a-passo de construção do modelo de regressão foi usada, estabeleceu-se como limite superior de p de entrada o valor de 0,15 e de saída o valor 0,10.
Resultados
As características demográficas e clínicas da popula-ção estão apresentadas nas tabelas I e II.
Os pacientes eram, na sua maioria (72,5%), do sexo masculino, em uma proporção de 2,6:1. As mulheres eram significativamente mais idosas, oito anos em média. Os fato-res de risco para desenvolvimento de doença arterial coro-nariana não diferiram entre os sexos, exceto pela maior pre-valência de hipertensão arterial nas mulheres e de tabagis-mo nos homens (tab. III).
O intervalo de tempo entre o início dos sintomas e a che-gada à sala de emergência (intervalo ∆t) foi maior para as mu-lheres do que para os homens, respectivamente 5,46±7,23h e 4,6±7, 06h, embora essa diferença não tenha atingido significância estatística. Entretanto, ao analisarmos os gru-pos com intervalo ∆t de até 2h, observamos que um con-tingente de mulheres menor que o de homens chegou
pre-Tabela I - Características demográficas da população global de pacientes com infarto agudo do miocárdio
Características Número % Idade (anos) 64,6+13,4 Sexo masculino 435 72,5% Hipertensão arterial 289 48,2% Diabetes mellitus 99 16,5% Hipercolesterolemia 211 35,2% Tabagismo 229 38,2%
História familiar de coronariopatia 263 43,9% Infarto prévio 111 18,5% Doença coronariana prévia 181 30,2%
Tabela II - Características clínicas da população global de pacientes com infarto agudo do miocárdio
Características Número % ∆t (h) 4,85+7,11 Uso de trombolítico 239 39,8% Localização do infarto Parede inferior 234 39,0% Parede anterior 223 37,2% Parede lateral 017 2,80% Sem onda “Q” 126 21,0% Disfunção ventricular Killip Kimball I 506 84,3% Killip Kimball II 060 10,0% Killip Kimball III 020 3,30% Killip Kimball IV 014 2,30%
Tabela III - Características demográficas da população diferenciados por sexo
Variáveis Homens Mulheres p valor
Idade 62,2±13,2 70,9±11,8 <0,001 Hipertensão arterial 41,8% 64,8% <0,001 Diabetes mellitus 16,3% 16,9% ns Hipercolesterolemia 36,3% 32,1% ns Tabagismo 43,7% 23,6% <0,001 História familiar 44,1% 43,0% ns de coronariopatia
Doença coronariana prévia 29,2% 32,1% ns Infarto do miocárdio prévio 18,9% 17,6% ns
39 39 39 39 39 cocemente ao hospital (36,5% e 48,6% respectivamente), e
esta diferença foi estatisticamente significante (p=0,007). Não houve diferenças entre os sexos quanto à localização do infarto agudo do miocárdio. A grande maioria dos paci-entes foi admitida em classe Killip-Kimball I. Houve, entre-tanto, maior prevalência de mulheres admitidas em classe Killip-Kimball II. A terapia trombolítica foi utilizada mais freqüentemente em homens do que em mulheres (tab. IV).
A mortalidade hospitalar global foi 13,5%, sendo no sexo feminino (23,0%) significativamente maior (p<0,001), quando comparada ao masculino (9,9%).
Na análise univariada, as variáveis que se associaram à mortalidade hospitalar foram a idade superior a 70 anos (p<0,001-OR=4,21), o sexo feminino (p=0,001-OR=2,73), a hipercolesterolemia (p=0,008-0R=0,48), a história familiar de coronariopatia OR=0,37), o tabagismo (p=0,001-OR=0,32), a doença coronariana prévia (p=0,0004-OR=2,32), o infarto do miocárdio prévio (p<0,001-OR=2,97), o uso de terapia trombolítica (p=0,04-OR=0,6), o infarto localizado na parede anterior (p=0,007-OR=1,90), o infarto na parede infe-rior (p=0,002-OR=0,43) e a disfunção ventricular esquerda (p<0,001-OR=10,26). Sabendo-se que, para avaliar signifi-cância estatística da associação, a hipótese nula foi de OR=1, aquelas com OR<1 associaram-se à redução de risco de mortalidade. As demais variáveis não se correlacionaram com a resposta de interesse.
Como as mulheres manifestaram infarto agudo do miocárdio mais tardiamente que os homens (em média, 8 anos após), antecipou-se que a idade avançada seria a prin-cipal explicação para a pior sobrevida do sexo feminino. Para testar essa hipótese, fez-se ajuste da mortalidade para idade, utilizando-se o teste de Mantel-Haenszel (tab. V). Os pacientes foram subdivididos por sexo em cinco extratos homogêneos, segundo a faixa etária. Observamos que, ape-sar de não se ter obtido significância estatística entre as di-ferenças de cada faixa etária isoladamente, o efeito total existiu e se manteve o mesmo após a correção, confirmando a maior mortalidade das mulheres, quando comparadas aos homens, independentemente da idade (p=0,02).
Na análise multivariada de regressão logística, foram in-cluídas todas as variáveis demográficas e clínicas previamente
estabelecidas. A variável intervalo ∆t não foi incluída nessa etapa da análise, por estar disponível em apenas 445 pacientes, o que reduziria o tamanho da amostra a ser analisada.
Constataram-se como independentemente relaciona-das à mortalidade hospitalar a idade, o sexo masculino, e a classe Killip-Kimball>1 (tab. VI). A presença de infarto do miocárdio prévio apresentou-se como variável marginal (p=0,06).
A idade, apesar de ter menor OR, é uma variável das mais expressivas, pois, sendo contínua, permite crescimen-to do coeficiente em cada ano adicional. Vale destacar que o sexo masculino tem coeficiente negativo, o que indica rela-ção inversa com a resposta testada - logo, o sexo feminino está associado a maior mortalidade hospitalar.
Interações entre sexo e variáveis clínicas pertinentes foram testadas e nenhuma delas mostrou-se estatisticamen-te significanestatisticamen-te.
Observou-se que, tanto na análise não ajustada (uni-variada) quanto na ajustada (multi(uni-variada), as associações envolvendo mortalidade e o sexo feminino alcançaram signi-ficância estatística, indicando maior risco para as mulheres. Estes dados fornecem, portanto, evidência de que o sexo fe-minino é, por si só, um importante preditor independente de mortalidade hospitalar no infarto do miocárdio.
Discussão
Há muitos anos têm-se documentado que a morbidade e a mortalidade na doença arterial coronariana ocorrem 5 a 10 anos mais tardiamente em mulheres do que em homens 7-12. Um importante paradoxo tem sido observado em vários es-tudos, quando ocorre infarto agudo do miocárdio. As mu-lheres apresentam maior mortalidade hospitalar 5,6,13-15. En-tretanto, em outros estudos, a mortalidade relatada é similar ou mesmo menor entre as mulheres 10,16,17. Diferentes metodologias aplicadas, os vários critérios de inclusão uti-lizados, o tipo de estudo (se prospectivo ou retrospectivo), geram esta série de informações conflitantes.
No nosso estudo, constatamos que as mulheres com infarto agudo do miocárdio apresentaram mortalidade hos-pitalar significativamente maior (2,3 vezes) que os homens. Discute-se se o pior prognóstico no sexo feminino constitui, de fato, um fator biológico ou se seria um viés me-todológico 18,19. Fatores que confundem, como idade avan-çada e maior incidência de co-morbidade, poderiam influen-ciar o prognóstico e, uma vez corrigidos ou ajustados, os re-sultados obtidos deixariam de existir, com a mortalidade equivalente para ambos os sexos 18,19.
Com a finalidade de testar essas hipóteses, realizamos estudo prospectivo com 600 pacientes consecutivos, per-tencentes a uma única instituição privada de saúde da cida-de do Rio cida-de Janeiro. Foram analisadas 13 variáveis extraí-das da história clínica, do exame físico e do eletrocardiogra-ma, facilmente coletadas à admissão do paciente ao hospital e avaliadas as suas relações com o óbito hospitalar. Os da-dos foram submetida-dos à análise não ajustada e ajustada, a fim de que todas variáveis de risco preestabelecidas
tives-Tabela IV - Características clínicas da população diferenciadas por sexo
Variáveis Homens Mulheres p valor
Localização do infarto Parede inferior 40,2% 35,8% Ns Parede anterior 36,3% 39,4% Ns Parede lateral 2,7% 3,0% Ns Sem “Q” 20,7% 21,8% Ns Disfunção ventricular Classe Killip-Kimball I 86,2% 80,0% Ns Classe Killip-Kimball II 8,3% 14,5% 0,02 Classe Killip-Kimball III 3,7% 2,4% Ns Classe Killip-Kimball IV 1,8% 3,0% Ns Uso de trombolítico 43,2% 31,0% 0,005
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sem seus efeitos corrigidos, evitando-se assim o viés meto-dológico. Dessa maneira, a presença ou não do dito fator biológico das mulheres pôde ser corretamente avaliado.
Os pacientes eram, na sua maioria, do sexo masculino numa proporção de 2,6 homens para uma mulher, como a de outros grandes estudos epidemiológicos 20. Por ocasião do infarto agudo do miocárdio, além da idade mais avançada (em média 8 anos na população em estudo), as mulheres apresentavam maior associação de hipertensão arterial, o que as tornaria um grupo de mais alto risco de mortalidade, segundo alguns relatos 6,8,13,16,21. Por outro lado, os homens exibiram maior incidência de tabagismo, como na maioria dos trabalhos, que surpreendentemente tem sido relaciona-da com menor mortalirelaciona-dade hospitalar no infarto agudo do miocárdio 22-25. Gottlieb e cols. atribuem o melhor prognósti-co dos fumantes à menor idade e ao perfil de risprognósti-co mais favo-rável e não ao benefício real do tabagismo.O diabetes melli-tus, em desacordo com a literatura, que mostra maior preva-lência no sexo feminino, foi observado de maneira similar em homens e mulheres (em torno de 16%) 6,8,13,16,21.
Estudos que analisaram as características clínicas mostraram que as mulheres, mais freqüentemente que os homens, cursaram com insuficiência cardíaca congestiva, tanto na admissão quanto durante a evolução hospitalar do infarto agudo do miocárdio 5,6,12,15,18,21,26-28. Contrastando com essas observações, estudos que incluíram avaliação da função ventricular esquerda mostraram que as mulheres apresentaram maior fração de ejeção que os homens 15,26. Supõe-se que os transtornos hemodinâmicos possam advir da disfunção diastólica, desencadeada pela maior incidência
de hipertensão arterial e diabetes mellitus 5,12,13,27. Tenta-se correlacionar os achados da melhor função ventricular es-querda com dados da anatomia coronariana. Hochman e cols. observaram que as mulheres têm lesões de coronárias menos extensas e com menor grau de obstruções fixas, e por isso mantêm melhor fração de ejeção 12. Já Behar e cols. atri-buíram a preservação da função ventricular esquerda à cir-culação colateral mais proeminente, pois as lesões corona-rianas encontradas eram mais graves 27. Em nosso estudo, não confirmamos a maior incidência de disfunção ventricu-lar esquerda nas mulheres. O diagnóstico de insuficiência cardíaca foi baseado unicamente em critérios clínicos (clas-se Killip-Kimball), o que poderia constituir uma limitação, além de ter sido avaliada apenas na fase de admissão hospi-talar. Encontramos incidência similar em ambos os sexos. A maioria dos pacientes foi admitida em classe Killip-Kimball I (86% dos homens e 80% das mulheres). Mesmo sabendo que a disfunção ventricular esquerda, quando presente no infarto agudo do miocárdio, confere alto risco de mortalida-de, diferenças na sua incidência não foram capazes de expli-car as desigualdades de sexo na mortalidade. Apenas nos estudos de Tofler e cols. 15 e Lincoff e cols. 26,a avaliação da função ventricular esquerda foi realizada na ocasião da ad-missão. Nos demais, foi feita tardiamente, o que pode ter in-terferido nos resultados. Não há, até o momento, qualquer demonstração clara de que as mulheres com infarto agudo do miocárdio tenham pior função ventricular. O papel da disfunção diastólica na gênese dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva permanece especulativo, visto que ne-nhum estudo foi realizado com finalidade de observar tal fato. O manuseio hospitalar desigual também poderia ser responsável por taxas de mortalidade diferentes entre os sexos 9. É descrito que as mulheres são abordadas de ma-neira menos agressiva que os homens, desde a menor pro-babilidade de internação em unidade coronariana até a refe-rência quanto à utilização da coronariografia, mesmo que a probabilidade de isquemia seja equivalente entre homens e mulheres 9,29. Os homens são tradicionalmente reconheci-dos como de mais alto risco. Sugere-se que a elegibilidade da terapia trombolítica em mulheres com infarto agudo do miocárdio também se faça de maneira diferenciada. No Wes-tern Washington Emergency Department, somente 16% das mulheres contra 25% dos homens foram elegíveis para trombólise, e entre os elegíveis, apenas 55% das mulheres
Tabela V- Mortalidade hospitalar ajustada para idade pelo teste de Mantel-Haenszel
Idade (anos) Homens Mulheres RR IC 95% p valor
n % n % < 50 (n=109) 2/97 2,1 2/12 16,7 0,10 (0,0090-1,2027) 0,086 51-60 (n=110) 5/97 5,2 1/13 7,7 0,65 (0,0628-16,0309) 0,79 61-70 (n=167) 11/117 9,4 7/50 14 0,63 (0,2104-1,9681) 0,55 71-80 (n=140) 14/85 16,5 17/55 30,9 0,44 (0,1814-1,0654) 0,073 > 81(n=74) 11/39 28,2 11/35 31,4 0,85 (0,2815-2,6062) 0,96 Total (n=600) 43/435 9,9 38/165 23,0 0,37 (0,2207-0,6091) 0,0000 Ajustada 0,55 (0,3172-0,9305) 0,02
RR- risco relativo; IC 95%- intervalo de confiança de 95% para o RR.
Tabela VI - Variáveis relacionadas à mortalidade hospitalar pela análise de regressão logística
Variável β SD OR IC 95% p valor Constante β - 5,3329 1,4189 - 0,0002 Idade 0,0317 0,0144 1,03 (1,00-1,06) 0,02 Sexo masculino - 1,0320 0,3250 0,35 (0,19-0,67) 0,001 Infarto prévio 0,8430 0,4488 2,32 (0,96-5,60) 0,06 Classe 1,5672 0,2216 4,79 (3,10-7,40) <0,001 Killip-Kimball
β- coeficiente de regressão logística; SD- desvio padrão do coeficiente b; OR- razão das chances; IC 95%- intervalo de confiança de 95% para OR.
41 41 41 41 41 (contra 78% dos homens) efetivamente receberam esta
me-dicação 30,31.
Apesar da eficácia dos agentes trombolíticos na res-tauração da perviabilidade arterial, na preservação da fun-ção ventricular esquerda e na redufun-ção da mortalidade estar bem estabelecida, em mulheres as respostas aos diversos métodos de revascularização e reperfusão não têm sido bem demonstradas 32. Análises prévias de grandes ensaios clíni-cos como GISSI-2 (Gruppo Italiano per lo Studio della So-pravivenza Nell’ Infarto Miocardioco) 33, ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) 34 e ASSET (Anglo-Scandinavan Study of Early Thrombolysis) 35 evidenciaram que as mulheres apresentaram menor redução de mortalida-de (quando comparadas a grupo placebo) que os homens. Lincoff e cols. observaram que as diferenças desapareceram após o ajuste para variáveis de risco, com benefício similar para ambos os sexos 26. O TIMI II, (Thrombolysis in Myo-cardial Infarction Phase II) todavia, forneceu valiosa infor-mação ao investigar a influência potencial do sexo nos re-sultados pós-infarto agudo do miocárdio 36. Mostrou que, independentemente da estratégia adotada no infarto agudo do miocárdio, conservadora ou intervencionista, as mulhe-res apmulhe-resentaram maior mortalidade, que não pode ser expli-cada pela maior prevalência das variáveis de risco 36.
Verificamos que as mulheres tiveram taxa de utilização de terapia trombolítica significativamente menor que a dos homens (31% contra 43,2%), o que poderia ser explicado, em parte, pela idade avançada das mulheres (71 anos em média), não devendo ser ignorado o retardo maior na chegada des-tas ao hospital (±60min). Quando fizemos corte no intervalo
∆t em 2h, um número significativamente menor de mulheres chegou à sala de emergência. Talvez essa demora possa ter influenciado a indicação do uso da trombólise, determinan-do uma perda de oportunidade de acesso aos benefícios da trombólise.
Vários autores mostraram que a chegada tardia após o início da dor no peito foi o principal motivo para inelegibili-dade à terapia trombolítica em mulheres 11,36. Idade avança-da, maior prevalência de co-morbidades (hipertensão arte-rial, diabetes mellitus, insuficiência cardíaca congestiva), desvalorização ou negação dos sintomas, quadro clínico inicial atípico de infarto agudo do miocárdio, também são citados como responsáveis 19,26,31,37.
Esta pré-seleção em relação ao uso da trombólise, des-favorecendo as mulheres, poderia explicar parte da diferença na mortalidade. Porém, o fato de não se ter observado qual-quer redução de mortalidade entre mulheres que tomaram trombolítico nos faz pensar que o não-uso não foi respon-sável pela maior mortalidade no sexo feminino, sugerindo que possa haver fatores intrínsecos relacionados ao sexo, interferindo na resposta à trombólise.
Para esclarecer se a maior taxa de mortalidade hospita-lar para as mulheres com infarto agudo do miocárdio é deter-minada, exclusivamente, pela diferença de sexo, e não pelas diferenças de prevalência das variáveis de risco, utilizamos análise univariada e multivariada. Realizamos também ajuste isolado da mortalidade para idade, por ser potencialmente o
principal fator que causa confusão, visto que as demais va-riáveis de risco não exibiram grandes diferenças entre um sexo e outro.
Inicialmente, realizamos análise univariada da popula-ção global para determinar quais das variáveis demográfi-cas e clínidemográfi-cas, obtidas na admissão, estariam associadas a maior taxa de mortalidade hospitalar, e o sexo feminino foi identificado como variável de risco, a quarta em importân-cia, superado apenas pelas variáveis já classicamente reco-nhecidas: disfunção ventricular esquerda, idade avançada e presença de infarto agudo do miocárdio prévio.
Sabendo-se das limitações de um método não ajusta-do, como é o caso da análise univariada, os dados preesta-belecidos foram submetidos à análise multivariada de re-gressão logística, onde as interações entre as diversas vari-áveis foram corrigidas, tornando-se possível conhecer o efeito puro de cada uma com a resposta de interesse - no caso, óbito hospitalar. Confirmamos os resultados obtidos na análise univariada: o sexo feminino foi identificado, com segurança, como importante fator preditor isolado de morta-lidade hospitalar no infarto agudo do miocárdio, o segundo em grau de importância (OR de 2,6), superado apenas pela presença de disfunção ventricular esquerda.
O grau de disfunção ventricular esquerda representa-do pela classe Killip-Kimball II, III e IV foi individualmente o fator de maior peso para predizer óbito hospitalar em ho-mens e mulheres. Enquanto pacientes em classe Killip-Kim-ball I tiveram mortalidade de 6,3%, os de classes II e III che-garam a 45% e os de classe IV, a 92,9% com OR variando de 7,03 a 171,39 para as classes II a IV, respectivamente. No mo-delo proposto por Lee e cols., a disfunção ventricular es-querda também esteve presente, com OR, variando de 2,9 a 25,7 para as classes citadas 38.
A maior mortalidade entre pacientes com infarto agu-do agu-do miocárdio prévio, comparaagu-dos àqueles com primeiro infarto, já foi relatada previamente em diversos estudos, de-vido à maior predisposição à disfunção ventricular e choque cardiogênico à admissão 13,15,39. Já na análise univariada no-tava-se a sua importância, aumentando a chance de óbito em 2,97 vezes (OR).
A idade avançada mostrou-se um importante preditor in-dependente de mortalidade, como na maioria dos estudos 40,41. Esta é uma informação de fácil obtenção, capaz de identificar pacientes de alto risco, e que podem beneficiar-se de tera-pêutica mais agressiva. Como refinamento do tratamento estatístico, testamos a hipótese de que a idade avançada seria a principal explicação para a maior mortalidade entre as mulheres. O ajuste pela idade, apesar de ter reduzido discre-tamente a mortalidade nas mulheres, manteve uma diferen-ça ainda significativa, sugerindo que, apesar da diferendiferen-ça da mortalidade observada entre os sexos ser devida em parte à idade mais avançada das mulheres, o fator biológico per-sistiu, explicando em grande parte o resultado encontrado. Diversos estudos mostraram que a idade avançada era o principal fator prognóstico no infarto agudo do miocárdio e o maior contribuinte para diferenciar quanto ao sexo a mor-talidade precoce 14,32,40,41.Nossos achados, porém, são
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sistentes com outros da literatura, sugerindo que a idade não foi o maior determinante da sobrevida nas mulheres 14. Nos moldes do nosso, existem estudos de Tofler e cols. 15 e Greenland e cols. 13, nos quais, após ajuste para idade e ou-tras covariáveis de risco, o sexo feminino permaneceu como importante preditor de mortalidade. Em contrapartida, em um estudo com 1.551 homens e 538 mulheres com infarto agudo do miocárdio, Dittrich e cols., após ajustar para idade e variáveis de risco, mostraram que o sexo feminino deixou de ser preditor de mortalidade, mas a idade avançada conti-nuou sendo 42. Maynard e cols., analisando 4.891 pacientes com infarto agudo do miocárdio no estudo MITI (Myocar-dial Infarction Triage and Intervention Registry), após correção pela idade, observaram redução de diferença da mortalidade entre homens e mulheres que, ainda assim, per-maneceu significativamente maior para as mulheres 9.
Estranhamos o fato do diabetes mellitus não ter sido identificado como variável de risco. Trabalhos clássicos apontam a sua estreita correlação com mortalidade no infarto agudo do miocárdio 43,44. Provavelmente, nossos re-sultados foram limitados pelo pequeno número de diabéti-cos (99 pacientes). Certamente seu papel seria melhor esta-belecido com uma amostra mais numerosa, visto que a sua importância foi marginal (p=0,06).
Na verdade, os estudos que mais se preocuparam com os ajustes adequados para variáveis de risco, como o nosso, foram os que encontraram maiores diferenças nas taxas de mortalidade, segundo Vaccarino e cols. numa coletânea de trabalhos sobre doença arterial coronariana na mulher 18.
Nossos resultados confirmam suposição de que ho-mens e mulheres possam ter diferente história natural no infarto agudo do miocárdio, sendo a da mulher uma forma mais agressiva, com alta mortalidade.
O reconhecimento do fator biológico específico do se-xo feminino, talvez com substrato hormonal, poderá levar à identificação de fatores modificáveis e à adequação de con-dutas terapêuticas de forma a reduzir as disparidades de prognóstico intra-hospitalar de mulheres com infarto agudo do miocárdio.
Concluindo, entre os 600 pacientes com infarto agudo do miocárdio, encontramos a proporção de 2,6 homens para uma mulher, com a mortalidade hospitalar de 2,3 vezes maior na população feminina.
A análise univariada mostrou que a mortalidade hos-pitalar estava associada às seguintes variáveis: sexo femini-no, idade maior que 70 anos, presença de infarto do miocár-dio prévio, infarto localizado na parede anterior, não uso de terapia trombolítica e presença de disfunção ventricular es-querda (classe Killip-Kimball II a IV). A análise multivariada evidenciou que as variáveis, independentemente relaciona-das à mortalidade hospitalar foram: idade, sexo feminino, in-farto do miocárdio prévio e disfunção ventricular esquerda (classe Killip-Kimball II a IV).
Após ajuste para todas as variáveis de risco, o sexo feminino mostrou-se uma variável independente relacio-nada a mortalidade hospitalar no infarto agudo do miocárdio.
1. Farmer JA, Gotto AM. Dyslipidemia and other risk factors for coronary artery disease. In: Braunwald E. Heart Disease: A Text book of cardiovascular medicine. 5th ed Philadelphia: WB Saunders Co., 1997: 1126-60.
2. Brasil- Ministério da Saúde. Fundação Nacional de Saúde. Anuário Estatístico - IBGE 1994: 2-49, 2-123.
3. Lotufo PA. Doenças cardiovasculares no Brasil: por que altas taxas de mortalida-de entre mulheres? Rev Soc Cardiol Estado mortalida-de São Paulo 1996; 6: 667-71. 4. Kuhn FE, Rackley CE. Coronary artery disease in women. Arch Intern Med
1993; 153: 2626-36.
5. Bueno H, Vidán MT, Almazán A, López Sendón JL, Delcán JL. Influence of sex on the short-term outcome of elderly patients with a first acute myocardial infarction. Circulation 1995; 92:1133-40.
6. Coronado BE, Griffith JL, Beshansky JR, Selkor HP. Hospital mortality in women and men with acute cardiac ischemia: A prospective multicenter study. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1490-6.
7. Wenger NK. Hypertension and other cardiovascular risk factors in women. AJH 1995; 8: 945-95.
8. Murabito JM, Evans JC, Larson MG, Levy D. Prognosis after the onset of corona-ry heart disease. Circulation 1993; 88: 2548-55.
9. Maynard C, Litwin PE, Martin JS, Weaver WD. Gender differences in the treat-ment and outcome of acute myocardial infarction. Results from the Myocardial In-farction Triage and Intervention Registry. Arch Intern Med 1992; 152: 972-6. 10. Robinson K, Conroy RM, Mulcahy R, Hickey N. The 15-year prognosis of a first
acute coronary episode in women. Eur Heart J 1992; 13: 67-9.
11. Behar S, Gottlieb S, Hod H, Narunsky R, Benari B, for the Thrombolytic Survey Group. Influence of gender in the therapeutic management of patients with acute myocardial infarction in Israel. Am J Cardiol 1994; 73: 438-43.
12. Hochman JS, Mc Cabe CH, Stone PH, Becker RC, Cannon CP, for the TIMI Inves-tigators. Outcome and profile of women and men presenting with acute coronary syndromes: A report from TIMI III B. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 141-8.
13. Greenland P, Reicher-Reiss H, Goldbourt U, Behar S, and the Israeli SPRINT vestigators. In-hospital and 1 year mortality in 1.524 women after myocardial in-farction. Circulation 1991; 83: 484-91.
14. Demirovic J, Blackburn H, Mc Govern PG, Luepkor R, Sprafka JM, Gilberstson D. Sex differences in early mortality after acute myocardial infarction (The Minne-sota Heart Survey). Am J Cardiol 1995; 75: 1096-101.
15. Tofler GH, Stone PH, Muller JE, et al, for the MILIS Study group. Effects of gender and race on prognosis after myocardial infarction: adverse prognosis for women, particularly black women. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 473-82.
16. Gottlieb S, Moss AJ, Mc Dermott M, Shirley E. Comparison of Posthospital survival after acute myocardial infarction in women and men. Am J Cardiol 1994; 74: 727-30. 17. Pohjola S, Siltnen P, Romo M. Five-year survival of 728 patients after myocardial
infarction. Br Heart J 1980; 43: 176-83.
18. Vaccarino V, Krumholz HM, Berckman LF, Horwitz RI. Sex differences in mortali-ty after myocardial infarction. Is there evidence for an increased risk for women? Circulation 1995; 91: 1861-71.
19. White HD, Barbash GI, Modan M, Simes J, Diaz R, for the investigators of the In-ternational Tissue Plasminogen Activator/Streptokinase mortality study. After correcting for worse baseline characteristics, women treated with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction have the same mortality and morbidity as men except for a higher incidence of hemorrhagic stroke. Circulation 1993; 88: 2097-103.
20. Lerner DJ, Kannel WB. Patterns of coronary heart disease morbidity and morta-lity in the sexes. A 26-year follow-up of the Framingham population. Am Heart J 1986; 111: 382-90.
21. Johansson S, Bergstrand R, Ulvenstam G, et al. Sex differences in preinfarction characteristics and long-term survival among patients with myocardial infarc-tion. Am J Epidemiol 1984; 119: 610-23.
22. Gottlieb S, Boykov V, Zahger D, Balkin J, Hod H, for the Israeli Thrombolytic
Referências
43 43 43 43 43
Survey Group. Smoking and prognosis after myocardial infarction in the trombo-lytic era (Israeli Thrombolitic National Survery) J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1506-13.
23. Klein HH, Hengstenberg C, Peuckert M, Jürgensen R. Comparison of death rates from acute myocardial infarction in a single hospital in two different periods (1977-1978 versus 1988-1989). Am J Cardiol 1993; 71: 518-23.
24. Jenkins JS, Flaker GC, Noete B, et al. Causes of higher in-hospital mortality in wo-men than in wo-men after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1994; 73: 319-22. 25. Bassan R, Potsch A, Pimenta L, et al. Mortalidade hospitalar no infarto agudo do miocárdio: é possível prever utilizando dados de admissão? Arq Bras Cardiol 1996; 67: 149-58.
26. Lincoff AM, Califf RM, Ellis SG, et al, for the Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction study group. Thrombolytic therapy for women with myo-cardial infarction: is there a gender gap? J Am Coll Cardiol 1993; 22: 1780-7. 27. Behar S, Reicher-Reiss H, Abinader E, et al. The prognostic significance of angina
pectoris preceding the occurrence of a first acute myocardial infarction in 4.166 consecutive hospitalized patients. Am Heart J 1992; 123: 1481-6.
28. Pagley PR, Yarzebski J, Goldberg R, et al. Gender differences in the treatment of patients with acute myocardial infarction. Arch Intern Med 1993; 153: 625-9. 29. Green LA, Ruffin MT. Differences in management of suspected myocardial
infarc-tion in men and women. J Fam Parct 1993; 36: 389-93.
30. Cerqueira MD, Maynard C, Ritchie JL, Davis KB, Kennedy JW. Long-term sur-vival in 618 patients from the Western Washington Streptokinase in Myocardial Infarction Trials. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1452-9.
31. Maynard C, Althouse R, Cerqueira M, Olsufka M, Kennedy JW. Underutilization of thrombolytic therapy in eligible women with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1991; 68: 529- 30.
32. The Gusto investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytics strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med, 1993; 329: 673-82.
33. Gruppo italiano per lo studio della sopravvivenza nell’ infarto miocardioco
GIS-SI-2: in hospital mortality and clinical course of 20.891 patients with suspected acute myocardial infarction randomized between alteplase and streptoquinase with or without heparin. Lancet 1990; 336: 71-5.
34. ISIS-2 (Second Internation Study of infarct survival) Collaborative group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17.187 cases of susppected acute myocardial infarction. Lancet 1988; ii: 349-60. 35. Wilcox RG, von der Lippe G, Olsson CG, Jensen G, Skene AM, Hampton JR. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction. Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis (ASSET). Lancet 1988; ii: 525-30.
36. Becker RC, Terrin M, Ross R, et al and the Trombolysis in Myocardial Infarction Investigators. Ann Intern Med 1994; 120: 635-45.
37. Pilote L, Heatky MA. Attitudes of women toward hormone therapy and preven-tion of heart disease. Am Heart J 1995; 129: 1237-8.
38. Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, et al. Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from internacional trial of 41.021 patients. Circulation 1995; 91: 1659-68.
39. Norris RM, Brandt PWT, Caughey DE, Lee AJ, Scott PJ. A new coronary prog-nostic index. Lancet 1969; i: 274-8.
40. Piérard LA, Dubois C, Albert A, Smeets JP, Kulbertus HE. Prediction of mortali-ty after myocardial infarction by simple clinical variables recorded during hospi-talization. Clin Cardiol 1989; 12: 500-4.
41. Sahasakul Y, Chaithiraphan S, Panchavinnin P, et al. Multivariate analyses in the pre-diction of death in hospital after myocardial infartion. Br Heart J 1990; 64: 182-5. 42. Dittrich H, Gilpin E, Nocod P, Cali G, Henning H, Ross J Jr. Acute myocardial
in-farction in women:influence of gender on mortality and prognostic variables. Am J Cardiol 1988; 62: 1-7.
43. Wenger NK. Gender differences in coronary risk and risk factors. In: Prevention of heart disease in women: special issues 1997; 387-411.
44. Carvalho ET, Alencar YMG, Liberman S. Fatores de risco de aterosclerose na mulher após a menopausa. Arq Bras Cardiol 1996; 66: 37- 48.
Editor da Seção de Fotografias Artísticas: Cícero Piva de Albuquerque
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