UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE VETERINÁRIA
COMISSÃO DE ESTÁGIO
CONTROLE NEUROENDÓCRINO DA SACIEDADE
PATRÍCIA RICK BARBOSA
PORTO ALEGRE
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE VETERINÁRIA
COMISSÃO DE ESTÁGIO
CONTROLE NEUROENDÓCRINO DA SACIEDADE
PATRÍCIA RICK BARBOSA
Monografia apresentada à Faculdade de Veterinária como requisito parcial para a obtenção da Graduação em Medicina Veterinária
Orientador: Prof. Félix Hilario Diaz González Co-orientadora: Simone Tostes de Oliveira
PORTO ALEGRE
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE VETERINÁRIA
COMISSÃO DE ESTÁGIO
CONTROLE NEUROENDÓCRINO DA SACIEDADE
Patrícia Rick Barbosa
_____________________________________
BANCA EXAMINADORA
______________________________________________ Prof.(ª) Nome Completo
______________________________________________ Prof.(ª) Nome Completo
______________________________________________ Prof.(ª) Nome Completo
______________________________________________ Orientador(a): Profº Félix Hilario Diaz González
RESUMO
Uma abundante literatura suporta a existência de um sistema homeostático que, dinamicamente, ajusta a entrada de energia e o gasto energético para promover a estabilidade da gordura corporal. Essa regulação é crucial para fisiologia e sobrevivência. O papel principal do hipotálamo, no sistema nervoso central, tem sido no controle do apetite. Uma variedade de hormônios e neurotransmissores está envolvida na modulação das vias neuronais que estimulam ou inibem o apetite. Entre os peptídeos que fazem essa regulação estão os orexígenos (estimulam o apetite) e os anorexígenos (inibem o apetite). Dentro do grupo de neuropeptídeos que estimulam a ingestão de alimento estão o neuropeptídeo Y (NPY), proteína relacionada Agouti (AGRP) e hormônio concentrador de melanina (MCH). E o grupo formado por neuropeptídeos que inibem a ingestão de alimento contém a leptina, a proopiomelanocortina (POMC) e a transcrição regulada pela cocaína e anfetamina (CART). Peptídeos gastroentéricos (grelina, PYY3-36 e colecistocinina) também podem enviar sinais, através do nervo vago, para o sistema nervoso central e inibir ou estimular a saciedade.
Palavras-chave: Hipotálamo, peptídeos, orexígenos, anorexígenos, NPY, MCH, AGRP, leptina, grelina, CART, POMC, CCK, PYY3-36.
ABSTRACT
An abundant literature supports the existence of a homeostatic system that dynamically adjusts energy intake and energy expendure to promote stability of body fat mass. This regulation of energy homeostasis is critical for normal physiology and survival. The role of the central nervous system, particularly the hypothalamus, has long been recognized in the control of appetite. A variety of hormones and neurotransmitters are involved in the modulation of neuronal pathways that stimulate or suppress appetite. Among peptides that do this regulation are the orexígens (stimulate the appetite) and the anorexígens (suppress the appetite). The neuropeptídes group includes the neuropeptides Y (NPY) that stimulate the food intake, Agouti related protein (AGRP) and melanin concentrator hormone (MCH). The groups of neuropeptides that suppress the food intake contain the leptin the proopiomelanocortin (POMC) and the cocaine-amphetamine regulated transcript. The gastroenteric peptides (ghhrelin, PYY3-36 and cholecystokinin) can send signs too, through the vague nerve to the central nervous system and inhibit or stimulate the satiety.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Localização dos núcleos hipotalâmicos que controlam a saciedade. LH: núcleo hipotalâmico lateral; PVN: núcleo hipotalâmico paraventricular; ARC: núcleo
arqueado; NST: núcleo trato solitário ... 10 Figura 2 Concentração de leptina em animais obesos e em animais magros. ... 16 Figura 3 Hormônios ativos gerados a partir do POMC e os receptores do peptídeo
melanocortina e seus respectivos locais de ação. ... 17 Figura 4 Via anorexígena do controle do apetite. ... 27 Figura 5 Interação da leptina com os demais peptídeos na diminuição e no aumento do apetite. ... 28 Figura 6 Atuação da grelina juntamente com a leptina para aumentar a ingesta
LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES
% Porcentagem
RNA Ácido ribonucléico NPY Neuropeptídeo Y POMC Proopiomelanocortina AGRP Proteína relacionada Agouti
MCH Hormônio concentrador de melanina
CART Transcrição regulada pela cocaína e anfetamina
SNC Sistema nervoso central CCK Colecistocinina
PVN Núcleo paraventricular ARC Núcleo arqueado PYY3-36 Peptídeo YY3-36
SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ... 9 2 NEUROPEPTÍDEOS ANOREXÍGENOS ... 11 2.1 LEPTINA ... 11 2.2 POMC ... 16 2.3 CART ... 17 3 NEUROPEPTÍDEOS OREXÍGENOS ... 19 3.1 NPY ... 19 3.2 AGRP ... 20 3.3 MCH ... 20 4 PEPTÍDEOS GASTROINTESTINAIS ... 22 4.1 GRELINA ... 22 4.2 CCK ... 24 4.3 PYY3-36 ... 25
5 INTERAÇÃO ENTRE LEPTINA E DEMAIS PEPTÍDEOS NA REGULAÇÃO DO APETITE ... 26
5.1 INTERAÇÃO ENTRE GRELINA E LEPTINA... 28
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 31
1 INTRODUÇÃO
O peso corporal é regulado por uma interação complexa entre hormônios e neuropeptídeos, sob controle principal de núcleos hipotalâmicos (RODRIGUES et al., 2003). Entre os determinantes fisiológicos do controle do peso e do apetite estão fatores neuronais, endócrinos, adipocitários e intestinais.
O hipotálamo é o órgão central que tem papel crítico na regulação a curto e a longo prazo da ingestão da dieta via síntese de vários neuropeptídeos. Tem sido revelado, por vários experimentos fisiológicos, que o centro da regulação do apetite está confinado no hipotálamo ventromedial, hipotálamo lateral e núcleo arqueado (figura 1). Nessas regiões vários sinais centrais e periféricos são integrados para afetar a expressão do complexo comportamento alimentar e das funções neuroendócrinas da homeostase energética. O núcleo arqueado, que é acessível aos hormônios circulantes, é considerado o lugar hipotalâmico primário na regulação da ingesta alimentar.
Há dois grandes grupos de neuropeptídeos envolvidos nos processos, os anorexígenos (inibem o apetite) e os orexígenos (aumentam o apetite). Entre os neuropeptídeos orexígenos encontram-se o NPY, AGRP, MCH e entre os anorexígenos estão a leptina, POMC, CART. Os neurônios que expressam esses neuropeptídeos interagem entre si e com sinais periféricos (leptina, insulina, grelina e glicocorticóides), atuando na regulação do controle alimentar e no balanço energético. A leptina e a insulina são hormônios secretados em proporção à massa adiposa e atuam, perifericamente, estimulando o catabolismo. No SNC, a insulina e a leptina interagem com receptores hipotalâmicos, favorecendo a saciedade.
Fatores intestinais também contribuem para modulação do apetite. O trato gastrintestinal possui diferentes tipos de células secretoras de peptídeos que, combinados a outros sinais, regula o processo digestivo e atuam no SNC para regulação da fome e da saciedade. Os peptídeos intestinais, combinados a outros sinais, podem estimular (grelina) ou inibir (colecistocinia, leptina) a ingestão alimentar. Todos atuam nos centros hipotalâmicos, que são os grandes responsáveis pelo comportamento alimentar.
Figura 1. Localização dos núcleos hipotalâmicos que controlam a saciedade. LH: núcleo hipotalâmico lateral; PVN: núcleo hipotalâmico paraventricular; ARC: núcleo arqueado; NST: núcleo trato solitário
2 NEUROPEPTÍDEOS ANOREXÍGENOS
Os neuropeptídeos anorexígenos são aqueles que inibem o apetite. Entre eles estão a leptina, de grande importância na regulação do apetite, o proopiomelanocortina (POMC) e a transcrição regulada pela cocaína e anfetamina (CART).
2.1 Leptina
A leptina é um hormônio de 16 kilodalton que foi descoberto em 1994 pelo grupo do Dr. Friedman, da Universidade Columbia de Nova York. (RODRIGUES et al., 2003). Esta proteína foi descoberta através de investigações sobre obesidade feitas, com duas cepas de camundongos (ob/ob e db/db). Harvey, em 1959, fez experimentos de parabiose unindo sistemas circulatórios de ratos magros e obesos havendo troca de 1% de fluxo sangüíneo entre eles. Com isso, ele pôde verificar que o aumento do tecido gorduroso produziu um fator circulante que em contato com o camundongo magro atuou induzindo a saciedade. Após vários anos estudando com estes modelos experimentais ficou evidente que a cepa ob/ob não produzia o fator circulante presente no tecido adiposo da cepa db/db. Duas décadas depois (1994), o Dr. Friedman clonou o gene deste fator, que se denominou proteína ob ou leptina, do grego leptos, isto é, magro (ZHANG et al., 1994) .
Esta proteína tem uma interrelação com o tecido adiposo, sistema nervoso e órgãos periféricos (AHIMA & Osei, 2004) sendo sintetizada, principalmente, no tecido adiposo branco (RODRIGUES et al., 2003), mas também ocorre, em menor grau, em outros órgãos: epitélio gástrico, placenta, tecido adiposo marrom (BADO et al., 1998 e CINTI et al., 1997) e no músculo esquelético. A literatura também descreve uma nova síntese de leptina no cérebro, sugerindo uma ação parácrina ou autócrina (MORASH et al., 1999). Em um estudo feito por Tsunoda et al. (2003) foi verificado que as células principais do estômago, em caninos, sintetizam e secretam leptina (fase gástrica) em resposta à secreção de CCK. A expressão deste gene no estômago é estimulada pela alimentação, CCK e gastrina, sugerindo um papel na regulação do balanço energético (BADO et al., 1998). Outro trabalho sobre a síntese de leptina feito por KOCHAN et al. (2006) demonstrou que em aves migratórias, esta proteína também é produzida no fígado, além do tecido adiposo. Este achado levantou a possibilidade
de que a leptina das aves migratórias possa sinalizar o status de reservas energéticas durante vôos migratórios.
Este hormônio, produzido principalmente pelos adipócitos, informa ao hipotálamo o tamanho das reservas de gordura, sendo que sua elevação leva à redução da ingesta alimentar e aumento do gasto energético (LUSTING, 2001), sendo assim um hormônio anorexígeno e catabólico. A leptina e a insulina são hormônios catabólicos, sendo secretados de acordo com a adiposidade, sendo assim, sua concentração está diminuída com a restrição calórica e aumentada com a alimentação.
Durante jejum prolongado, este hormônio pode atuar como um moderador neuroendócrino, pois a privação alimentar promove hiperatividade do eixo hipotálamo-hiposário-adrenal, redução da fertilidade, diminuição do metabolismo basal e de repouso, redução da atividade motora e queda dos hormônios tireoidianos, tendo, essas modificações o intuito de garantir e prolongar o suprimento energético até que o organismo volte a ter, novamente, alimento disponível. Com isso, pode-se verificar que a queda nos níveis plasmáticos de leptina durante o jejum tem como função sinalizar ao cérebro ajustes neurohormonais para garantir um metabolismo mais eficiente (VOLANTE et al., 1995).
Segundo FREDERICH et al. (1995), “a descoberta que mutações no gene da leptina causa severa obesidade em roedores, sugere que a função desta proteína seja evitar a obesidade durante consumo excessivo de alimento”. A descoberta desta proteína foi um marco no conhecimento molecular do controle da gordura corporal em mamíferos (ZHANG et al., 1995). Além da função de controle do peso corporal, ela tem muitas outras funções, como:
• modulação no sistema imunológico
• sinal bioquímico que informa ao cérebro que as reservas energéticas são suficientes para sustentar o início da puberdade e a reprodução.
• Regula glicose e lipídeos em roedores selvagens, em parte, através da estimulação da gliconeogênese e aumento da lipólise;
• Ação localizada no estômago influencia a saciedade, através da regulação da colecistocinina e gastrina;
• Regula metabolismo do músculo esquelético, hematopoiese, angiogênese, cicatrização de feridas e desenvolvimento cerebral.
Hoje se sabe que a leptina é regulada por diversos hormônios e fatores. Em humanos, vários fatores fisiológicos influenciam a síntese aguda de leptina levando a oscilações na sua concentração (HARDIE et al., 1996). Esta pode estar diminuída, por exemplo, no jejum, na exposição ao frio, na presença de testosterona ou agonistas ß-adrenérgicos. E pode ter sua concentração aumentada por vários fatores como: excesso de ingestão alimentar, obesidade, insulina, glicocorticóides, infecção aguda, entre outros (AHIMA & OSEI, 2004). Também se descobriu que esta proteína é secretada em pulsos ao longo do dia, conforme foi demonstrado por LICINIO et al. (1997) em humanos. Nestes, o padrão pulsátil e o seu período de secreção ocorre durante a noite e as concentrações plasmáticas são pouco influenciadas pelas refeições, o que influencia as concentrações plasmáticas é a massa total de tecido adiposo no organismo (NEGRÃO et al., 2000). No cão, conforme trabalho de ISHIOKA et al. (2003), ocorre variação sérica diurna da leptina de acordo com a refeição, sendo que esta tem valor mais baixo uma hora antes da refeição (9:00) e valor mais alto oito horas após refeição (18:00).
Em humanos a secreção de leptina é inversamente proporcional à secreção de ACTH e cortisol, tendo também um efeito supressor sobre a função tireoidiana (LICINIO et al., 1997) e positivamente relacionado com gonadotropinas, estradiol e tireotropina (LICINIO et al., 1998).
O RNAm e a proteína aumentam várias horas após a alimentação. Os efeitos da nutrição são mediados, em parte, pela insulina, mostrado por uma estimulação direta da síntese e secreção da leptina pelos adipócitos na presença de insulina. Em humanos e roedores, a elevação de leptina pós prandial segue o pico de secreção da insulina. Ao contrário, deficiência de insulina resulta em rápida redução da leptina.
Em humanos há diferenças entre sexos, de acordo com ELBERS et al. (1997). Assim, as mulheres têm valores mais altos de leptina, devido à estimulação pelo estrógeno, e os homens têm supressão deste peptídeo pela testosterona. Em roedores, a leptina do macho é mais elevada, mas as razões não estão ainda bem esclarecidas. Em cães, segundo ISHIOKA et al. (2006), a concentração plasmática de leptina não é influenciada por idade, sexo ou raça, mas tem um aumento significativo de sua concentração em cães com escore corporal alto (obesos), sugerindo esta proteína como um bom indicador da adiposidade nessa espécie animal, assim como já é conhecido em humanos e roedores.
Após a descoberta e caracterização deste hormônio adipocitário, pesquisadores foram em busca de seu receptor isolando, principalmente o RNA do receptor da leptina (Ob-R) do plexo coróide do camundongo. Estudos in situ mostraram que a leptina se liga com alta
afinidade nesta região, sugerindo que este seja o local de expressão do seu receptor (TARTAGLIA et al., 1995).
Até hoje, foram descritos seis isoformas do receptor da leptina: Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf. A isoforma Rb, ou forma longa, é encontrada em grande quantidade no hipotálamo, especialmente no núcleo hipotalâmico arqueado, dorsomedial, ventromedial e ventral, implicando variações no comportamento alimentar, na termogênese e na regulação hormonal (ELMQUIST et al., 1998), sendo também encontrado em outros órgãos incluindo pâncreas, rim, medula adrenal, placenta, ovários e tecido adiposo. Esta variante contém o “BOX” STAT (transdutoras e ativadoras de sinal de transcrição), o qual não é encontrado nos outros receptores da leptina (CHEN et al., 1996), sendo esta a forma mais competente em ativar as vias de sinalização no interior da célula. A variante Re, receptor solúvel, codifica a proteína mais curta, na qual falta o domínio transmembrana (TARTAGLIA, 1997). Os chamados receptores curtos (Ra, Rc, Rd, Re e Rf) estão presente no plexo coróide, meninges e vasos sangüíneos do parênquima cerebral. Essas localizações levantam a possibilidade de que estes receptores são responsáveis pelo transporte da leptina através da barreira hemato-encefálica (BJORBAEK et al., 1998).
Mutações nos receptores da leptina foram descobertas em ratos, levando estes a hiperfagia, obesidade, aumentados níveis de glicocorticóides e hiperglicemia (CHUA et al., 1996). Segundo RODRIGUES et al. (2003), estudos da relação liquórica/sérica da leptina na obesidade humana sugerem que a resistência poderia resultar de um defeito no transporte da leptina ao sistema nervoso central (SNC). A etiologia do defeito não está bem esclarecida, podendo ser saturação ou problema intrínsico dos transportadores. Outra possibilidade seria a mutação do gene ob, que é raro na espécie humana. Conforme estudo feito por CHEN et al. (1996) foi observado que a obesidade severa em camundongos db/db pode ocorrer devido a uma mutação no receptor da leptina, causando fenótipo igual ao observado em camundongos ob/ob. A leptino-resistência também poderia ocorrer devido a um defeito pós-receptor, levando à falha na ativação dos mediadores neuroendócrinos e reguladores do peso corporal (FILOZOF et al., 2000).
A leptina circula parcialmente ligada a proteínas plasmáticas. Essa ligação está em equilíbrio com a leptina livre, que é o hormônio bioativo. Uma relação leptina ligada/leptina livre é elevada em obesos, na gestação e quando existe uma mutação no receptor desta proteína (SINHA et al., 1996). Pouco é conhecido sobre a interação da leptina com as proteínas transportadoras na corrente sangüínea. Sinha et al. (1996), trabalhando com leptina marcada, verificaram que ela se liga a macromoléculas circulantes específicas, de maneira
reversível. Em indivíduos magros (21% ou menos de gordura corporal), 60%a 98% da leptina total foi encontrada de forma ligada. Os estudos sugerem que, em indivíduos obesos, a maioria da leptina circula na forma livre e, assim, os obesos seriam resistentes à leptina livre. HOUSEKNECH et al. (1996) e SINHA et al. (1996) acreditam que a proteína ligadora no plasma seja a forma solúvel do receptor da leptina.
Esta proteína age como um sinal aferente no cérebro que inibe a fome e aumenta o gasto energético (AHIMA et al., 1999). Uma vez na circulação sangüínea, ela se liga receptores específicos (Ob-Re) no cérebro, levando ao SNC um sinal de saciedade que reflete a quantidade de energia em forma de gordura no organismo. As regiões hipotalâmicas densas em seus receptores estabelecem comunicação entre si e mandam sinais para o sistema nervoso autônomo e regiões corticais, fornecendo o substrato anatômico onde se dão as alterações comportamentais e metabólicas causadas por ela (CANTERAS et al., 1994). Agindo por intermédio destes receptores, a leptina modifica a expressão e a atividade de inúmeros peptídeos hipotalâmicos que regulam o apetite e o gasto de energia. Além disso, ela sinaliza o estado nutricional do organismo a outros sistemas fisiológicos, modulando a função de várias glândulas alvo (NEGRÃO & LICINIO, 2000). Baseado na observação de roedores obesos (leptino deficientes), estes desenvolvem hiperfagia e obesidade mórbida, que são reversíveis com o tratamento com leptina (CAMPFIELD et al., 1995). A ação dominante é agir como um sinal de inanição, pois a leptina diminui rapidamente durante o jejum e desencadeia um aumento nos glicocorticóides, havendo também um decréscimo na concentração de tiroxina, dos hormônios sexuais e do crescimento. A diminuição da termogênese durante o jejum e logo após a hiperfagia é, em parte, devido a um declínio nos níveis de leptina (AHIMA et al., 2000).
Apesar de vários estudos demonstrarem a correlação entre insulina e leptina, adipócitos de ratos e humanos sugerem que o metabolismo da glicose, ao invés da concentração de insulina, é o determinante primário da secreção de leptina (MORAN & KINZIG, 2004). Segundo NEGRÃO & LICINIO, a leptina administrada a cepa ob/ob de camundongos corrige a hiperglicemia e hiperinsulinemia, mas em dose inferiores às necessárias para diminuir o peso, o que sugere que a ela interfere de modo direto no metabolismo da glicose. Acredita-se também que a leptina esteja associada com a hiperfagia vista em casos de diabetes mellitus descompesados, isto porque a hiperfagia foi abolida após administração deste hormônio nestes casos.
O rim é o maior sítio de catabolismo da leptina, removendo 80% de toda leptina plasmática. Entretanto, os níveis de leptina no plasma permanecem constantes, sugerindo que
este peptídeo seja secretado continuamente a partir dos adipócitos, sendo sua velocidade de remoção igual à taxa de produção (SOARES & GUIMARÃES, 2001).
Figura 2 Concentração de leptina em animais obesos e em animais magros.
2.2 POMC
POMC é um pró-hormônio que gera peptídeos bioativos como ACTH, MSH (α, β, e γ) e β-endorfina (figura 3). É expressado na hipófise, pele, sistema imunológico e no SNC (no núcleo arqueado do hipotálamo e no núcleo trato solitário do tronco cerebral).
Peptídeos derivados do POMC têm ação através da ligação com receptores da melanocortina (MC1R a MC5R) nos tecidos periféricos e no SNC. Os receptores envolvidos na regulação do peso corporal são MC3R (modula gasto energético) e MC4R (modula ingestão alimentar). O receptor MC3 está presente no núcleo arqueado e núcleo trato solitário, placenta, intestino, timo e adipócitos. Nos adipócitos, este é importante no aumento do gasto energético e na lipólise mediados pelo α-MSH. Já , o receptor MC4 é densamente encontrado no hipotálamo e é ativado pelo α-MSH reduzindo a ingestão alimentar.
Em camundongos, a inativação do gene MC4R causa síndrome da obesidade com hiperfagia, hiperinsulinemia, hiperglicemia e aumento do crescimento linear sem alterações da função adrenal nem da capacidade reprodutiva. Este receptor também pode ter efeito sobre a regulação do comportamento alimentar. Em estudo feito por BRANSON et al. (2003), verificou-se que todos os indivíduos portadores de mutações no MC4R apresentavam um transtorno de compulsão alimentar periódica, enquanto apenas 14,2% dos indivíduos obesos e nenhum indivíduo com peso normal tiveram distúrbio alimentar.
Camundongos com “knockout” do gene POMC tratados com um agonista de α-MSH perderam peso rapidamente em virtude da diminuição do apetite e do aumento da lipólise.
De acordo com XU et al. (2006), ablação do POMC em ratos exibiu uma progressiva obesidade e adultos que tiveram um aumentado ganho de peso comparado com o grupo controle, e a magnitude do efeito foi maior em fêmeas (aumentou 30% o ganho de peso) do que em machos (aumentou 15% o ganho de peso).
Figura 3 Hormônios ativos gerados a partir do POMC e os receptores do peptídeo melanocortina e seus respectivos locais de ação.
2.3 CART
Transcrição regulada pela cocaína e anfetamina (CART) foi descoberta em 1995 por Douglas et al. como um peptídeo anoréxico regulado pela leptina. Desde então, foi demonstrado que o CART é um peptídeo neurotransmissor que tem papel em alguns processos fisiológicos, incluindo homeostase do peso corporal e balanço energético, em várias espécies de vertebrados (LARSEN & HUNTER, 2006).
O CART é sintetizado como uma grande molécula, sendo um precursor inativo do peptídeo (pró-CART) e requer processos endoproteolíticos para gerar moléculas menores, as formas ativas. Para isso são necessários pró-hormônio convertases (PCs) específicas (PC2 e PC1/3) (STEIN et al., 2006). Este peptídeo (CART) é sintetizado em duas formas em ratos (116 e 129 aminoácidos), mas somente a forma com 116 aminoácidos é encontrada em humanos (MATTERI, 2001).
Estes peptídeos estão distribuídos no SNC e são encontrados em altos níveis no núcleo arqueado e núcleo paraventricular. Ele também é encontrado em uma variedade de tecidos periféricos incluindo neurônios ganglionares simpáticos, glândula adrenal, intestino, pâncreas e sangue (VICENTIC, 2006). No pâncreas ele age, diretamente, inibindo a liberação de insulina (MATTERI, 2001).
Resultados obtidos de vários estudos comportamentais e bioquímicos sugeriram a existência de múltiplos receptores para o CART. No entanto, a identificação destes ainda não foi possível (VICENTIC et al., 2006).
O peptídeo CART é um fator de saciedade e está associado às ações de dois importantes reguladores do apetite, a leptina e o NPY. A administração intracerebroventricular de peptídeos CART inibem a ingesta normal, a alimentação induzida pela fome e a ingesta estimulada por NPY em ratos (MATTERI, 2001). Em um estudo feito por KRISTENSEN et al. (1998), mostrou-se que a administração periférica de leptina em ratos obesos estimula a expressão de mRNA do CART.
Segundo VICENTIC (2006), a expressão destes peptídeos em ratos e macacos rhesus exibe um distinto ritmo diurno que está correlacionado com ritmo diário de corticosterona e com a alimentação. No rato, a adrenalectomia siginifica diminuição nos seus níveis sangüíneos e abolição no ritmo diário. Administração direta de corticosterona aumenta níveis sangüíneos de CART. Isto sugere que a glândula adrenal pode ser a origem do CART no sangue e que glicocorticóides podem ter o papel na regeneração do ritmo diurno deste peptídeo.
3 NEUROPEPTÍDEOS OREXÍGENOS
Os neuropeptídeos orexígenos são aqueles que estimulam o apetite. Entre eles estão o neuropeptídeo Y (NPY), a proteína relacionada Agouti (AGRP) e o hormônio concentrador de melanina (MCH).
3.1 NPY
NPY é um neuropeptídeo com 36 aminoácidos encontrado tanto perifericamente como no SNC (MATTERI, 2001). É um dos mais abundantes neuropeptídeos encontrado no cérebro de mamíferos e age como potente estimulador do apetite (300). A administração central de NPY induz hiperfagia, hipotermia, hiperinsulinemia e diminuição do gasto energético. Também altera o metabolismo de carboidratos e lipídeos, induzindo a lipólise e utilização de ácidos graxos e triglicerídeos (TACHIBANA et al., 2006).
Este neuropeptídeo está localizado em três áreas distintas: núcleo arqueado, núcleo paraventricular e periventricular, e tem um importante papel no sistema orexígeno de aumentar a ingesta alimentar, diminuir o gasto energético e aumentar a lipogênese em animais (RODRIGUES et al., 2003).
Interessantemente, ratos sem NPY não são magros ou hipofágicos, refletindo métodos compensatórios por outros peptídeos reguladores para manter a ingesta alimentar e homeostase energética.
SINDELAR et al. (2006) investigaram o papel do peptídeo orexígeno NPY, em respostas adaptativas para hipoglicemia induzida pela insulina e concluiram que a sinalização deste peptídeo é requerida para alimentação hiperfágica, mas não para respostas neuroendócrinas para hipoglicemias, pois tanto ratos NPY + quanto ratos NPY – produziram glucagon e corticosterona.
Existem, pelo menos, seis subtipos de receptores (Y1 a Y6). Os receptores Y1 e Y5 estão envolvidos no controle do apetite. Vários subtipos de receptores foram clonados em suínos (Y1, Y2, Y4, Y5 e Y6), em ovelhas (Y1, Y2 e Y3) e bovinos (Y2). Ambos antagonistas Y1 e Y5 inibem a alimentação, no entanto, existem evidências de que o receptor Y1 tem um papel predominante no controle da alimentação. Receptor Y1 tem papel de
sinalização na regulação de várias funções comportamentais e fisiológicas, incluindo o comportamento alimentar e balanço energético, secreção do hormônio sexual e excitabilidade neuronal. Expressão deste receptor é regulada pela atividade neuronal e por hormônios periféricos. No hipotálamo, sua expressão é modulada por mudanças no balanço energético que pode ser induzido por uma ampla variedade de condições, como jejum, prenhez, hipofagia, obesidade (EVA et al., 2006). Camundogos deficientes em receptores Y1 e Y5 desenvolvem obesidade, limitando o papel de antagonistas destes receptores no tratamento da obesidade.
3.2 AGRP
Proteína relacionada Agouti (AGRP) é uma proteína com 132 aminoácidos encontrada, primeiramente, no núcleo arqueado. É estrutural e funcionalmente similar à agouti, uma proteína produzida na pele, que clareia a cor do tegumento ( MATTERI, 2001).
Esta proteína é um potente antagonista do MC3R e MC4R e é um componente no processo metabólico que regula alimentação e peso corporal. Sendo um antagonista destes receptores, ela antagoniza os efeitos anorexígenos do hormônio estimulador de malanócitos (α-MSH) (NEGRÃO & LICINIO, 2000).
Injeção intracerebroventricular de AGRP estimula a ingesta alimentar. Este peptídeo encontra-se elevado no jejum e em animais obesos. A supressão da alimentação produzida pela leptina pode ser bloqueada pela AGRP.
Em suínos jovens, altos níveis de RNAm de AGRP foram encontrados no hipotálamo e pituitária, baixos níveis no timo, adrenal e testículos e sinais fracamente detectáveis de AGRP na gordura, músculo, baço e fígado (MATTERI, 2001).
AGRP, em contraste com NPY, apresenta ação prolongada, tendo um potencial terapêutico nas doenças que cursam com anorexia e emagrecimento.
3.3 MCH
Hormônio concentrador de melanina (MCH) é um peptídeo cíclico com 19 aminoácidos isolado pela primeira vez da glândula pituitária de salmão. Este hormônio é assim denominado devido à habilidade de clarear a cor da pele pela concentração de
melanócitos com grânulos contendo melanina. Este hormônio foi descoberto em áreas do cérebro de mamíferos associadas ao controle do apetite, no hipotálamo lateral. Neurônios produtores de MCH no hipotálamo lateral se projetam aos centros do olfato e outras áreas do córtex cerebral, sendo inibidos pelos neurônios produtores de MSH e estimulados pelos neurônios NPY/AGRP.
Administração intracerebroventricular de MCH estimula potencialmente a alimentação em ratos. Ratos deficientes em MCH são hipofágicos, magros e tem elevada taxa metabólica.
A redução da expressão de MCH induzida pela leptina poderia contribuir para reduzir alimentação em animais normais. O efeito estimulatório de MCH na ingesta alimentar pode ser bloqueada por inibidores do apetite, como por exemplo, a leptina, α-MSH.
Em ratos, a expressão do receptor do MCH é elevada durante jejum e no genótipo ob/ob e inibida pelo tratamento com leptina.
Em tecidos humanos, mRNA do MCH tem sido reportado no timo, tecido adiposo marrom, duodeno e testículos. Em tecidos periféricos de ratos, o MCH é encontrado no estômago, intestino e testículos.
4 PEPTÍDEOS GASTRINTESTINAIS
Além dos peptídeos do SNC que atuam na regulação do apetite, também existem sinais periféricos que tem como função a regulação da homeostase energética e da ingesta alimentar, inibindo ou estimulando o apetite. A grelina, um peptídeo gástrico, tem como função estimular o apetite. Em contrapartida, a colecistocinina (CCK) é um peptídeo intestinal anorexígeno que envia sinais ao SNC para inibir o apetite. Outro peptídeo entérico citado é o PYY3-36 que, assim como CCK, também tem função anorexígena.
4.1 Grelina
Descoberto em 1995 como um ligante endógeno do receptor secretagogo do hormônio do crescimento (ORR & DAVY, 2005). Recentemente, foi identificado como um potente liberador do hormônio do crescimento e como um peptídeo orexígeno (ALLIA et al., 2002).
A grelina é um hormônio orexígeno produzido principalmente na mucosa gástrica, mas também tem expressão no intestino, hipotálamo e testículo (WIERUP, 2002). Em ratos e humanos, é produzida por células gástricas e pela pituitária, placenta e tumores gastroenteropancreáticos. Foi encontrado também em células endócrinas de pulmões fetais, sendo esta uma origem adicional da circulação da grelina (ALLIA et al., 2002). Estudo feito por WIERUP et al. (2002) identificou uma proeminente população de células endócrinas que expressam grelina no pâncreas fetal, mas essa expressão é muito pequena comparada com a do estômago. Adultos têm baixa concentração de grelina pancreática.
Este hormônio tem muitas funções, como estimulação da secreção do hormônio do crescimento, incluindo efeitos na musculatura esquelética, no sistema cardiovascular, função pancreática endócrina e metabolismo da glicose, aumenta mobilidade gástrica e secreção de ácido gástrico, tem atividade também na secreção lactotrófica e corticotrófica (ORR & DAVY, 2005). A grelina também aparece envolvida na regulação do sono, do cortisol e da prolactina em humanos, sendo um fator que induz e/ou mantém o sono, podendo estar aumentada após períodos de privação do sono (SCHÜSLLER et al., 2006).
Este peptídeo é um mediador fisiológico da alimentação e, provavelmente, tem uma função na regulação do crescimento pela estimulação alimentar e liberação de GH. Sendo um
hormônio centralmente ativo, pois existe uma ligação entre estômago, hipotálamo e pituitária (TSCHOP, 2000), sua ação principal é aumentar no jejum, alterando a ingestão calórica e/ou o status nutricional. TSCHOP et al. (2000) demonstraram que a administração intracerebroventricular de grelina em ratos gerou um aumento, dose dependente, na ingestão alimentar e no ganho de peso, pela diminuição da utilização da gordura nesses animais.
GUALILLO et al. (2002) determinaram os níveis de grelina e seu mRNA gástrico durante 21 dias de restrição alimentar crônica e também em ratos em gestação. Como resultado, demonstraram que a restrição alimentar aumentou os níveis de grelina e o mRNA desta, e que durante a gestação, os níveis plasmáticos de grelina aumentaram, particularmente, durante o final da gestação (19 e 21 dias). Estes achados sugerem que o aumento da grelina pode ter um papel de mediador das respostas fisiológicas na desnutrição.
CAMINOS et al. (2002) avaliaram em ratos se algumas alterações na homeostase energética presente nas disordens da função da tireóide e deficiência de GH poderiam ser mediadas pela grelina e concluiram que a expressão do gene da grelina é influenciada pelos hormônios da tireóide e pelo GH, pois em ratos hipotireoideos houve um aumento nos níveis de mRNA da grelina gástrica, ocorrendo o oposto em ratos hipertireoideos. Neste mesmo modelo experimental com deficiência de GH, foi detectado uma diminuição nos níveis de mRNA da grelina gástrica.
As concentrações de grelina respondem a flutuações agudas e crônicas do balanço energético com aumento pré-prandial e durante balanço energético negativo, e diminui pós-prandialmente e sob condições de balanço energético positivo (ORR & DAVY, 2005).
A grelina é secretada em episódios. Em ratos saciados, episódios secretórios de grelina consistem em pulsos de baixa amplitude e regular freqüência (2 episódios/hora). Já, em balanço energético negativo, após privação alimentar, há pulsos de alta amplitude e acelerada freqüência (3 episódios/hora) (KALRA et al., 2005).
De acordo com GAYLE et al. (2006) há uma diferença nos mecanismos orexígenos e anorexígenos em ratos conforme o sexo. Em seu experimento foram exploradas respostas alimentares e hormonais para restrição alimentar de 12 horas ou para estímulo inflamatório em ratos. Na restrição alimentar, as fêmeas apresentaram maior ingestão alimentar após jejum do que os machos (40% vs 10%), tendo as fêmeas maior liberação de grelina quando comparado com o sexo oposto (aumento de 141% nas fêmeas e 65% nos machos). Já, em resposta ao estímulo inflamatório, ambos os sexos demonstraram similar redução do consumo alimentar (90).
De acordo com CUMMINGS et al. (2006), a supressão de grelina pós-prandial não é mediada pelos nutrientes no estômago ou duodeno e sim pelo aumento da osmolaridade pós ingesta no intestino delgado (sinalizado, provavelmente, por nervos entéricos), bem como por picos de insulina. Conseqüentemente, ingestão de lipídeos suprime pobremente este enteropeptídeo comparado com outros macronutrientes.
4.2 CCK
CCK é um peptídeo intestinal que foi descoberto na década de 1970 (WOODS et al., 1998). Tem uma variedade de efeitos no trato gastrointestinal que maximiza a absorção de nutrientes. Atua como sinal de saciedade, atribuída, principalmente, à sua liberação em resposta à presença de gordura e proteína (KONTUREK et al., 2004). Este efeito de saciedade foi demonstrado, primeiramente, em 1973, quando foi visto que a administração de CCK em ratos reduz, dose dependente, o tamanho da refeição (ORR & DAVY, 2005). Além de inibir a ingestão alimentar, também induz a liberação de secreção pancreática, biliar e contração vesicular (KONTUREK et al., 2004).
Este peptídeo é secretado por células enteroendócrinas classificadas como células I, encontradas na mucosa do duodeno e jejuno (ORR & DAVY, 2005). Também é encontrado em altas concentrações em várias partes do cérebro onde tem diversos papéis incluindo memorização, saciedade e dor. O núcleo dorsomedial tem sido implicado na regulação central da ingesta alimentar e saciedade (KOBELT, 2006). Pode agir também perifericamente pela estimulação parácrina de aferentes vagais (MATTERI, 2001).
CCK inibe a ingesta diretamente e indiretamente. Ambas vias são mediadas via receptores CCKA expressados no nervo vago, que projeta para o núcleo trato solitário, e células musculares circulares do esfíncter pilórico (MORAN & KINZIG, 2004). CCK ativa neurônios POMC no núcleo trato solitário, e o MC4R é requerido para inibição da ingesta alimentar pelo CCK (FAN et al., 2004). Inibição indireta é adquirida através da ativação dos receptores CCKA localizados nas células musculares do esfíncter pilórico, que causa contração pilórica, inibição do fluxo transpilórico, e diminuição na taxa do esvaziamento gástrico (MORAN & KINZIG, 2004). Há também evidência de que CCK pode inibir ingesta pela supressão do NPY no hipotálamo dorsomedial.
Liberação gastrointestinal de CCK é mediada por macronutrientes específicos, sendo que a gordura e a proteína produzem maior concentração pós-prandial de CCK do que carboidratos.
4.3 PYY3-36
PYY3-36 foi isolado em 1980 de tecido intestinal de suíno e em 1993 foi administrado perifericamente e se observou a diminuição do apetite, sendo então um peptídeo anorexígeno.
Há duas formas endógenas deste peptídeo: PYY1-36 e PYY3-36. Ambas as formas são biologicamente ativas, mas somente o PYY3-36 demonstra alta afinidade para inibir Y2R, onde age como um agonista. Altas concentrações de PYY1-36 são observadas durante o jejum, enquanto as concentrações de PYY3-36 estão aumentadas após alimentação. A concentração de PYY aumenta após 15 minutos da ingesta alimentar e continua elevada por 5 horas, com pico após, aproximadamente, 2 horas.
O maior sítio de produção de PYY são as células endócrinas L do trato gastrointestinal distal, e são secretados de acordo com a quantidade de energia ingerida.
Este enteropeptídeo é um potente redutor do esvaziamento gástrico. Pesquisas recentes sugerem que PYY3-36 inibe o apetite através da habilidade de reduzir a secreção de NPY no núcleo arqueado. PYY3-36 é um seletivo agonista do inibitório Y2R, que regula a secreção de NPY. Ele diminui a concentração de RNAm do NPY e aumenta a concentração de RNAm do POMC no núcleo arqueado.
5 INTERAÇÃO ENTRE LEPTINA E DEMAIS PEPTÍDEOS NA REGULAÇÃO DO APETITE
Apesar do progresso, pouco é conhecido sobre como a ação hipotalâmica da leptina influencia o comportamento alimentar. Verificou-se que ela age de modo conpíscuo com quatro neuropeptídeos produzidos no núcleo arqueado: NPY, AGRP, POMC e CART.
O efeito central da leptina é restringir a ingestão calórica pela supressão da síntese, liberação e ação do NPY no eixo núcleo arqueado-núcleo paraventricular (KALRA et al., 2005). A literatura afirma que os neurônios do núcleo arqueado são alvos para ação central da leptina na homeostase energética. A sinalização da leptina no núcelo arqueado é a chave determinante da resposta do cérebro para a entrada do sinal da saciedade.
Dentro do núcleo arqueado são descritas duas subpopulações neuronais que expressam receptores de leptina, regulando a ingesta alimentar e que tem projeções para o núcleo paraventricular e lateral. Uma subpopulação é composta por neurônios orexígenos, que contêm NPY e AGRP e são inibidos pela leptina e a outra subpopulação são os neurônios anorexígenos que expressam POMC e CART e são estimulados pela leptina. Portanto, as propriedades anorexígenas da leptina são desencadeadas através da interação com NPY/AGRP e POMC/CART no núcleo arqueado e suas subseqüentes influências nos neurônios alvos de várias regiões do cérebro, envolvidas na regulação da ingestão alimentar.
A concentração de leptina a curto prazo é influenciada pela ingestão alimentar (ORR & DAVY, 2005), sendo sua concentração pós-prandial influenciada pelos macronutrientes da refeição, ou seja, alimentos com muito carboidrato e pouca gordura produzem maior aumento nos níveis de leptina pós-prandial quando comparado com dieta com altos níveis de gordura e baixo de carboidrato.
Durante o jejum, a diminuição da leptina estimula a expressão do NPY e AGRP, e causa supressão do CART e POMC (figura 4 e figura 5). Este aumento na concentração de NPY estimula a ingestão alimentar e ganho de peso (AHIMA et al, 2000), sendo este neuropeptídeo um sensor do decréscimo na concentração plasmática da leptina. Leptina aumenta diretamente a atividade dos neurônios POMC, causando mais freqüentes potenciais de ação, e diminui a atividade dos neurônios NPY. A leptina aumenta o tônus excitatório e diminui o tônus inibitório sobre os neurônios POMC e tem efeitos opostos nos neurônios NPY.
Neurônios NPY/AGRP inibem neurônios POMC/CART adjacentes através da liberação de um neurotransmissor inibidor (GABA), e da interação com receptores MC3R e Y1 expressos nos neurônios POMC/CART (ORR & DAVY, 2005).
Figura 5 Interação da leptina com os demais peptídeos na diminuição e no aumento do apetite.
5.1 Interação entre grelina e leptina
A grelina está envolvida na regulação hipotalâmica da homeostase energética. Ela aumenta a expressão do gene NPY e bloqueia a redução da alimentação, induzida pela leptina, deduzindo que há uma interação competitiva entre grelina e leptina na regulação alimentar (NAKAZATO et al., 2001). Os dois hormônios, anorexígeno (leptina) e orexígeno (grelina), são os principais sinais aferentes para a ativação da rede de regulação do apetite (KALRA, 2005).
Grelina promove a produção de neuropeptídeos orexígenos (NPY e AGRP), no núcleo arqueado do hipotálamo, e ativa os neurônios que produzem esses neuropeptídeos, resultando em um aumento na ingestão calórica e ganho de peso, liberação de ácido gástrico e secreção de proteínas plasmáticas através da ativação vagal e neuronal intrapancreática, respectivamente (YOSHIHARA et al., 2002). Esta proteína gástrica atravessa a barreira
hematoencefálica e, em conjunto com a grelina produzida localmente no hipotálamo, ocupam o complexo de NPY e grupos no núcleo paraventricular e núcleo arqueado, eixo que desperta o apetite (KALRA et al., 2005).
Grelina faz aumentar a ingesta alimentar, primariamente, através da interação com NPY/AGRP no núcleo arqueado (KAMEGAI et al., 2001). Ela aumenta os níveis de RNAm de NPY e AGRP no núcleo arqueado.
A leptina é o primeiro sinal que aumenta a termogênese e restringe os efeitos orexígenos da grelina em alvos periféricos e centrais, sendo, portanto, este um regulador da secreção de grelina. Segundo KAMEGAI et al. (2004), a insulina e a leptina inibem, dose dependentemente, a secreção de grelina, enquanto o glucagon aumenta a grelina plasmática dose dependente.
O aumento da grelina anteriormente à refeição dispara uma seqüência de eventos na regulação do apetite. O início da síntese, no núcleo arqueado, é seguido pela liberação no núcleo paraventricular de NPY, AGRP e GABA, que ativam receptores Y1/Y5 e GABA e bloqueiam receptores MC4. Esta seqüência induz o apetite (118).A estimulação do apetite pela grelina é propagada pela sinalização dinâmica do NPY no eixo núcleo arqueado - núcleo paraventricular (KALRA et al., 2004).
Grelina está reduzida na obesidade e elevada na anorexia e em pacientes magros. Em contraste, a leptina está diminuída nestas situações. A relação inversa entre grelina e leptina no plasma é dependente da quantidade de gordura corporal assim como do status nutricional (figura 6).
Uma análise eletrofisiológica revelou que a grelina aumenta a maioria das células hipotalâmicas que são inibidas pela leptina. Então, os efeitos opostos da leptina e grelina na alimentação podem ser mediadaos através de alvos neuronais similares no núcleo arqueado (COWLEY et al., 2003).
CHEN et al. (1996) evidenciaram que a grelina periférica atua através do NPY/AGRP hipotalâmico e neurônios POMC para estimular a alimentação. Grelina apenas funciona na regulação da alimentação se NPY e AGRP estiverem presentes.
Figura 6 Atuação da grelina juntamente com a leptina para aumentar a ingesta alimentar.
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A regulação fisiológica do apetite é uma área em grande expansão na pesquisa e de grande importância tanto para animais domésticos quanto para seres humanos, pois o índice de obesidade tem crescido cada vez mais no mundo. É estimado que 24 a 30% da população
pet nos EUA esteja obesa.
A importância da ingestão alimentar em animais domésticos é inquestionável. No entanto, existem poucos estudos de controle do apetite nestas espécies quando comparado a roedores de laboratório. Para animais de produção, por exemplo, essa regulação pode ter grande significado para aumentar o ganho de peso do animal, melhorar os índices de reprodução e aumentar a eficiência da taxa de crescimento e lactação. Já, em animais de companhia, como cães e gatos, e humanos a obesidade vem se tornando um grande problema e a descoberta de peptídeos que controlam o apetite e os seus mecanismos de ação podem gerar novas drogas para controlar este problema que traz sérios riscos à saúde e que pode levar à morte.
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