MUCOPOLISSACARIDOSES. Profa.Dra. Dra.Ana Maria Martins Centro de Genética Médica UNIFESP -EPM

(1)

MUCOPOLISSACARIDOSES

Profa

Profa. . D raD ra. Ana M aria M artins. Ana M aria M artins

Centro de

(2)

Ana Maria Martins METABOLISMO METABOLISMO ERROS INATOS ERROS INATOS DO METABOLISMO DO METABOLISMO DOENÇAS METABÓLICAS DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS HEREDITÁRIAS ACÚMULO ACÚMULO OU FALTA OU FALTA DEFICIÊNCIA DE DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS / TRANSPORTE ENZIMAS / TRANSPORTE SUBSTRATOS SUBSTRATOS A _{B C} D

(3)

A CÉLULA

CENTRÍOLO NÚCLEO RIBOSSOMO COMPLEXO DE GOLGI MITOCÔNDRIA

LISOSSOMO

CITOSOL VACÚOLO NUCLÉOLO

DIGESTÃO

(4)

M atalon, RK - 1996 ❖

❖_{GRUPO DE DOEN}_{GRUPO DE DOEN}_Ç_Ç_{AS DE DEP}_{AS DE DEP}_Ó_Ó_{SITO LISOSSOMAL}_{SITO LISOSSOMAL}

❖

❖_DEGRADA_DEGRADA_{ÇÃO INCOMPLETA DE GLICOSAMINOGLICANOS}_ÇÃ_{O INCOMPLETA DE GLICOSAMINOGLICANOS}

(GAGS

(GAGS - heparan heparan, , dermatandermatan, , queratan ou condroitin sulfatosqueratan ou condroitin sulfatos))

❖

❖ AC_ACÚÚMULO DE GAGS EM LISOSSOMOS DO FMULO DE GAGS EM LISOSSOMOS DO FÍÍGADO, BAGADO, BAÇÇO,O, FIBROBLASTOS, C

FIBROBLASTOS, CÉÉREBRO, OSSOS, CORAREBRO, OSSOS, CORAÇÃÇÃOO

❖

❖ OS GAGS S_{OS GAGS S}ÃÃO PROTEOGLICANOS (O PROTEOGLICANOS (glicoproteglicoproteíínana com com predom

predomíínionio de de carboidrato carboidrato))

MUCOPOLISSACARIDOSES

(5)

M atalon, RK - 1996

❖

❖ OS GAG_{OS GAG}’’S EXERCEM FUNS EXERCEM FUNÇÃÇÃO ESTRUTURAL E/OUO ESTRUTURAL E/OU

LUBRIFICANTE NO TECIDO CONJUNTIVO GARANTINDO A LUBRIFICANTE NO TECIDO CONJUNTIVO GARANTINDO A MOBILIDADE ARTICULAR

MOBILIDADE ARTICULAR

❖

❖ AC_ACÚÚMULO DE GAGS DETERMINA O QUADRO CLMULO DE GAGS DETERMINA O QUADRO CLÍÍNICONICO

❖

❖ DEFICIÊ_DEFICIÊNCIAS DE ENZIMAS LISOSSOMAIS DE DEGRADANCIAS DE ENZIMAS LISOSSOMAIS DE DEGRADAÇÃÇÃOO ESPEC

ESPECÍÍFICAS ESTFICAS ESTÃÃO RELACIONADAS AOS TIPOS DE MPSO RELACIONADAS AOS TIPOS DE MPS

MUCOPOLISSACARIDOSES

(6)

1917

1917 HunterHunter MPS IIMPS II 1919

1919 HurlerHurler MPS I-HMPS I-H 1929

1929 MorquioMorquio MPS IVMPS IV 1962

1962 Scheie Scheie e Hurler-e Hurler-ScheieScheie MPS IS e MPS IHSMPS IS e MPS IHS 1969

1969 Matalon Matalon & & DorfmanDorfman; Muir; Muir ExcreçãoExcreção de de DS e HS

DS e HS

1961

1961 HarrisHarris MPS I-like (MPS III)MPS I-like (MPS III) 1962

1962 SanfilippoSanfilippo MPS IIIMPS III 1961

1961 MarroteauxMarroteaux--LamyLamy MPS VIMPS VI 1973

1973 Sly et alSly et al MPS VIIMPS VII 1996

1996 Natowicz Natowicz et alet al MPS IXMPS IX

HISTÓRICO

Nyhan, W L & O zand, PT - 1998

(7)

APARÊNCIA APARÊNCIA

CONSTITUIÇÃO GENÉTICA

PAI PAI ESPERMATOZÓIDE ESPERMATOZÓIDE 30.000 GENES 30.000 GENES MÃE MÃE ÓVULO ÓVULO 30.000 GENES 30.000 GENES SER HUMANO SER HUMANO 30.000 PARES 30.000 PARES DE GENES DE GENES 10 GENES 10 GENES COM DEFEITO COM DEFEITO

(8)

Ana Maria Martins

HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA

Aa

_Aa

AA

Aa

aa

PAI

MÃE

NORMAL NORMAL AFETADO AFETADO HETEROZIGOTO HETEROZIGOTO GENE NORMAL GENE NORMAL GENE ANORMAL GENE ANORMAL A A a a AA AA Aa Aa aa aa

MPS I - MPS III - MPS IV - MPS VI - MPS VII

(9)

HERANÇA LIGADA AO X

X

XY

XX

XY

X

Y

PAI

MÃE

X X X X NORMAL NORMAL ANORMAL ANORMAL

MPS II

(10)

Neufeld, EF & M uenzer, J - 2001

MPS I

❖

❖ HERAN_HERANÇÇA AUTOSSA AUTOSSÔÔMICA RECESSIVAMICA RECESSIVA

❖

❖ DEFICI_DEFICIÊÊNCIA DA NCIA DA αα-L- IDURONIDASE-L- IDURONIDASE

❖

❖ EXCRE_EXCREÇÃÇÃO URINO URINÁÁRIA EXCESSIVA DE DERMATAN ERIA EXCESSIVA DE DERMATAN E HEPARAN SULFATOS

HEPARAN SULFATOS

❖

❖ MPS IH (Hurler) - QUADRO MAIS GRAVE_{MPS IH (Hurler) - QUADRO MAIS GRAVE}

❖

❖ MPS IH-S (Hurler-_{MPS IH-S (Hurler-}ScheieScheie) - QUADRO INTERMEDI) - QUADRO INTERMEDIÁÁRIORIO

❖

❖ MPS IS (_{MPS IS (}ScheieScheie) - QUADRO MAIS LEVE) - QUADRO MAIS LEVE

(11)

Neufeld, EF & M uenzer, J - 2001*

MPS I H - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

❖

❖ NORMAL AO NASCIMENTO ( NORMAL AO NASCIMENTO (hhéérniarnia inguinal inguinal ou hou héérnia umbelicalrnia umbelical))

❖

❖ DIAGN DIAGNÓÓSTICO ENTRE 4 - 18 STICO ENTRE 4 - 18 mesesmeses

❖

❖ DESACELERA DESACELERAÇÃÇÃO DO CRESCIMENTO ENTRE 6 -18 O DO CRESCIMENTO ENTRE 6 -18 mesesmeses

❖

❖ FFÁÁCIES GROSSEIRA E MACROCRANIACIES GROSSEIRA E MACROCRANIA

❖

❖ OPACIDADE DE C OPACIDADE DE CÓÓRNEA, GLAUCOMA, DISTROFIA DE RETINARNEA, GLAUCOMA, DISTROFIA DE RETINA

❖

❖ MACROGLOSSIA MACROGLOSSIA

❖

❖ HEPATOESPLENOMEGALIA HEPATOESPLENOMEGALIA

❖

(12)

MPS I H - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES II

❖

❖ RETARDO MENTAL RETARDO MENTAL

❖

❖ DOEN DOENÇÇA CARDA CARDÍÍACA E HIPERTENSACA E HIPERTENSÃÃO ARTERIALO ARTERIAL

❖

❖ DEFICI DEFICIÊÊNCIA AUDITIVANCIA AUDITIVA

❖

❖ INFEC INFECÇÕÇÕES RECORRENTES DE V.A.S.ES RECORRENTES DE V.A.S.

❖

❖ OBSTRU OBSTRUÇÃÇÃO DE V.A.S.; APNO DE V.A.S.; APNÉÉIA OBSTRUTIVA DO SONOIA OBSTRUTIVA DO SONO

❖

❖ ALTERA ALTERAÇÕÇÕES ESQUELES ESQUELÉÉTICAS, DEFORMIDADES PROGRESSIVASTICAS, DEFORMIDADES PROGRESSIVAS

❖

❖ LIMITA LIMITAÇÃÇÃO ARTICULAR, SO ARTICULAR, SÍÍNDROME DO TNDROME DO TÚÚNEL DO CARPONEL DO CARPO

❖

❖ HIDROCEFALIA COMUNICANTE HIDROCEFALIA COMUNICANTE

❖

❖ COMPRESS COMPRESSÃÃO MEDULAR BAIXAO MEDULAR BAIXA

(13)

MPS I H/S - QUADRO CLÍNICO

E COMPLICAÇÕES

❖

_{IDADE DE IN}

_Í

_{CIO 3 - 8}

_anos

❖

_F

_Á

_{CIES GROSSEIRA (}

_micrognatia

₎

❖

_{COMPROMETIMENTO INTELECTUAL}

LEVE OU AUSENTE

(14)

MPS I S - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

❖

❖ IDADE DE INÍ_{IDADE DE IN}ÍCIO APCIO APÓÓS OS 5 S OS 5 anosanos

❖

❖ FÁ_FÁCIES GROSSEIRA (leveCIES GROSSEIRA (leve))

❖

❖ LIMITAÇÃ_LIMITAÇÃO ARTICULAR (O ARTICULAR (mãmão emo em ““garragarra””))

❖

❖ DEFORMIDADE DE MÃ DEFORMIDADE DE MÃOS E POS E PÉÉS (S (dordor))

❖

❖ INTELIG_INTELIGÊÊNCIA E ESTATURA NORMAISNCIA E ESTATURA NORMAIS

(15)

MPS II

❖

❖ HERAN_HERANÇÇA LIGADA AO XA LIGADA AO X

❖

❖ DEFICI_DEFICIÊÊNCIA DA IDURONATO SULFATASENCIA DA IDURONATO SULFATASE

❖

❖ EXCRE_EXCREÇÃÇÃO URINO URINÁÁRIA EXCESSIVA DE DERMATAN ERIA EXCESSIVA DE DERMATAN E

HEPARAN SULFATOS HEPARAN SULFATOS

❖

(16)

MPS II / FORMA GRAVE - QUADRO

CLÍNICO E COMPLICAÇÕES

❖

❖ SEMELHANTE SEMELHANTE ÀÀ MPS IH, EVOLU MPS IH, EVOLUÇÃÇÃO MAIS LENTAO MAIS LENTA

❖

❖ IDADE DE IN IDADE DE INÍÍCIO 2 - 4 CIO 2 - 4 anosanos

❖

❖ AUS AUSÊÊNCIA DE OPACIDADE DE CNCIA DE OPACIDADE DE CÓÓRNEARNEA

❖

❖ DEGENERA DEGENERAÇÃÇÃO RETINAO RETINA

❖

❖ HIPERATIVIDADE E COMPORTAMENTO AGRESSIVO(10-15 a)_{HIPERATIVIDADE E COMPORTAMENTO AGRESSIVO(10-15 a)}

❖

❖ PODE TER CONVULS PODE TER CONVULSÕÕES PRECOCES E PTOSEES PRECOCES E PTOSE

(17)

MPS II / FORMA LEVE - QUADRO

CLÍNICO E COMPLICAÇÕES

❖

❖ SEMELHANTE _SEMELHANTEÀÀ MPS IS, EVOLU MPS IS, EVOLUÇÃÇÃO MAIS LENTAO MAIS LENTA

❖

❖ INTELIG_INTELIGÊNCIA NORMALÊNCIA NORMAL

❖

❖ IDADE DE IN_{IDADE DE IN}ÍÍCIO 2 - 6 CIO 2 - 6 anosanos

❖

❖ DISCRETA OPACIDADE DE C_{DISCRETA OPACIDADE DE C}ÓÓRNEA (RNEA (llââmpada mpada de de fendafenda),), DISFUN

(18)

MPS III

❖

❖ DEFICI_DEFICIÊÊNCIA DE: NCIA DE: Heparan Heparan N-N-sulfatase sulfatase (A); (A); N-N-AcetilAcetil- - αα-D-D

glicosaminidaseglicosaminidase (B); (B); Acetil CoA Acetil CoA αα--glicosaminidase acetilglicosaminidase acetil transferase

transferase (C); N- (C); N-Acetil glucosaminaAcetil glucosamina 6- 6- sulfatase sulfatase (D) (D)

❖

❖ FORMAS CL_{FORMAS CL}ÍÍNICAS: GRAVIDADE VARINICAS: GRAVIDADE VARIÁÁVELVEL

❖

❖ EXCRE_EXCREÇÃÇÃO URINO URINÁÁRIA EXCESSIVA DE HEPARANRIA EXCESSIVA DE HEPARAN SULFATO (

SULFATO (freqfreqüüentemente nentemente nãão detectado emo detectado em testes de testes de

triagem urintriagem urinááriaria))

(19)

❖

GRAVE DEGENERA

_{GRAVE DEGENERA}

ÇÃ

O DO SNC (6-10

anos

)

❖

LEVE ENVOLVIMENTO SOM

_{LEVE ENVOLVIMENTO SOM}

Á

TICO (

diagn

ó

stico

dif

í

cil

)

❖

_{IDADE DE IN}

_Í

_{CIO 2 - 6}

_anos

❖

_{HIPERATIVIDADE E COMPORTAMENTO}

AGRESSIVO

❖

ATRASO DO DESENVOLVIMENTO

_{ATRASO DO DESENVOLVIMENTO}

MPS III - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

(20)

Neufeld, EF & Muenzer, J - 2001

❖

DIST

_DIST

Ú

RBIOS DO SONO

❖

CABELOS GROSSOS E HIRSUTISMO

_{CABELOS GROSSOS E HIRSUTISMO}

❖

GRAVE E INEXPLIC

_{GRAVE E INEXPLIC}

Á

VEL DIARR

É

IA

❖

DEFICI

_DEFICI

Ê

NCIA AUDITIVA GRAVE

❖

_CONVULS

_Õ

_ES

❖

PUBERDADE PRECOCE

_{PUBERDADE PRECOCE}

MPS III - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

(21)

MPS IV

❖

❖ DEFICI_DEFICIÊÊNCIA DE: N-NCIA DE: N-Acetilgalactosamina Acetilgalactosamina 6-6-sulfatasesulfatase

((galactosegalactose 6- 6-sulfatasesulfatase) (A) e ) (A) e ββ-galactosidase (B)-galactosidase (B)

❖

❖ EXCRE_EXCREÇÃÇÃO URINO URINÁÁRIA EXCESSIVA DE QUERATANRIA EXCESSIVA DE QUERATAN

SULFATO E CONDROITIN 6-SULFATO (A) E QUERATAN

SULFATO (B)

(22)

❖

❖ _{DISPLASIA ESP}_{DISPLASIA ESP}_Ô_Ô_NDILO-EPIFIS_NDILO-EPIFIS_Á_Á_{RIA (}_{RIA (}_nanismo_nanismo_,_,

troncotronco e e pesco pescoçço curtoso curtos,, genu valgumgenu valgum,, cifose cifose))

❖

❖INTELIG_INTELIGÊÊNCIA NORMALNCIA NORMAL

❖

❖ IDADE DE IN_{IDADE DE IN}ÍÍCIO 1-3CIO 1-3 anos anos

❖

❖ DEP_DEPÓÓSITOS FINOS NA CSITOS FINOS NA CÓÓRNEARNEA

MPS IV - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

(23)

❖

❖ HIPERMOBILIDADE DE PEQUENAS ARTICULA_{HIPERMOBILIDADE DE PEQUENAS ARTICULA}ÇÕÇÕESES

E LIMITA E LIMITAÇÃÇÃO DAS GRANDES ARTICULAO DAS GRANDES ARTICULAÇÕÇÕESES

❖

❖ OCASIONAIS: F_{OCASIONAIS: F}ÁÁCIES GROSSEIRA, PROGNATISMO,CIES GROSSEIRA, PROGNATISMO, MACROSTOMIA; HEPATOMEGALIA

MACROSTOMIA; HEPATOMEGALIA

❖

❖ FORMAS MAIS LEVES (B): _{FORMAS MAIS LEVES (B):}estatura podeestatura pode ser normal ser normal

MPS IV - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

(24)

MPS VI

❖

❖ DEFICI_DEFICIÊÊNCIA DE N-NCIA DE N-Acetilgalactosamine Acetilgalactosamine 4-4-sulfatasesulfatase

((arilsulfatasearilsulfatase B) B)

❖

❖ EXCRE_EXCREÇÃÇÃO URINO URINÁÁRIA EXCESSIVA DE DERMATANRIA EXCESSIVA DE DERMATAN SULFATO

SULFATO

(25)

MPS VI - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

❖

❖ ENVOLVIMENTO SOM_{ENVOLVIMENTO SOM}ÁÁTICO SEMELHANTE TICO SEMELHANTE ÀÀ MPS I H MPS I H

❖

❖ INTELIG_INTELIGÊÊNCIA GERALMENTE NORMALNCIA GERALMENTE NORMAL

❖

(26)

MPS VII

❖

❖ DEFICI_DEFICIÊÊNCIA DE NCIA DE ββ-GLUCURONIDASE-GLUCURONIDASE

❖

❖ EXCRE_EXCREÇÃÇÃO URINO URINÁÁRIA EXCESSIVA DE DERMATAN ERIA EXCESSIVA DE DERMATAN E HEPARAN SULFATOS, CONDROINTIN 4 E 6 SULFATOS

HEPARAN SULFATOS, CONDROINTIN 4 E 6 SULFATOS

(27)

MPS VII - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

❖

❖ FORMA FETAL/ NEONATAL _{FORMA FETAL/ NEONATAL}

Ó

ÓBITO FETALBITO FETAL

HIDROPSIA FETAL

ACHADOS CL

ACHADOS CLÍÍNICOS/PATOLNICOS/PATOLÓÓGICOS DE GICOS DE DOEN

(28)

MPS VII - QUADRO CLÍNICO E

COMPLICAÇÕES

❖

❖ FORMA GRAVE: _{FORMA GRAVE:} SEMELHANTE ÀSEMELHANTE À MPS IH MPS IH