Identificação neurocientífica; Uma relação entre stress oxidativo e Esquizofrenia

Identificação neurocientifica; Uma relação entre estresse oxidativo e

Esquizofrenia.

Johnny Erick Martins Costa 1

Luiz Carlos Panisset Travassos 2

Resumo

Estudos que acompanham doenças neurodegenerativas, têm demonstrado uma atenção peculiar ao estresse oxidativo, visto que seu potencial tóxico possui intrínseca capacidade de induzir deleções em alvos biomoleculares de extrema importância cerebral, bem como proteínas que realizam a síntese de substratos endógenos. Produtos abundantes atmosféricos essenciais para vida (oxigênio e oxido nítrico) são altamente susceptíveis a se tronarem em Espécies reativas (EROs) com alto potencial tóxico como peróxido de hidrogênio, superóxido de hidrogênio e radical oxidrila e etc. A fisiologia endógena é um potencial crítico a fim de reduzir os efeitos causados pelos altos níveis de EROs, bem como extratos dietéticos (vitaminas). Os principais mecanismos envolvidos na regulação oxidativa tais como, glutationa redutase, glutationa reduzida, glutationa peroxidase, glutationa oxidase (GR, GSH, GSH-Px, GSSG) respectivamente, compreendem o ciclo redox presente apenas em mamíferos, destaca-se também superóxido deismutase (SOD) e catalase (CAT). Em linhas de sucessão, estudos relacionados a doenças neurodegenerativas têm buscado correlação a estes fenômenos. A esquizofrenia, psicose que afeta 1% da população mundial de difícil diagnóstico, tem como prevalência indivíduos que adentram a idade adulta e se torna crônica ao longo da vida, apresentando sintomas positivos, negativos e cognição com alto grau de dificuldade na adaptação social e acentuada refratariedade nos tratamentos, tal distúrbio se demonstra com grande dificuldade da adpatação social

1

Johnny Erick Martins Costa, Centro Universitário Metodista Izabela Hendrix, graduando Ciências Biológicas, 6ª período, noite. E-mail: Erick_vipss@hotmail.com.

2

Luiz Carlos Panisset Travassos, Professor mestre. Centro Universitário Metodista Izabela Hendrix. E-mail: Luiz.travassos@izabelahendrix.edu.br.

devido à perda da realidade e do convívio social acompanhando por sintomas característicos ainda pouco elucidados pela ciencia. Segundo estudos recentes, o tratamento é pouco eficaz demonstrando pequena redução sintomática promovendo a reabilitação dos acometidos à sociedade. Entretanto se mostra superior aos demais distúrbios devido ao seu pouco esclarecimento, deste modo, se fazem necessários estudos mais específicos que auxilie os pacientes. Técnicas que estabelecem importantes descobertas em âmbito biológico relacionados à esquizofrenia, consolidam Tomografia por fóton único (SPECT) e de pósitrons (PET), contiguamente, Ressonância magnética funcional (fMRI) e espectroscopia por ressonância magnética (MRS), compreendem fundamentos da medicina nuclear neuroquímicas e neuroimagem. É cada vez mais forte a incidência do estresse oxidativo na esquizofrenia, essas inferências têm como foco, sistemas dopaminérgicos, gabaérgicos e glutamatérgicos envolvendo a sensibilidade de subunidades de receptores do tipo N-acetil-aspartato-glutamato (NMDA) a altos níveis de EROs.

Palavras chave: Estresse oxidativo, Esquizofrenia, ciclo redox, dopamina.

Introdução

Vários estudos têm caracterizado a Esquizofrenia como psicose altamente devastadora atingindo cera de 1% da população mundial. Os acometidos apresentam sintomas que afeta gradualmente o desempenho social, tais como, linguagem, cognição, processamento de pensamentos memória e etc., identificando um tanto superior às outras doenças relacionadas a distúrbios psiquiátricos induzindo enormes gastos com hospitalização e tratamentos ainda ineficazes. O termo psicose se consolida como perda da realidade e do convívio social, os acometidos que apresentam este distúrbio possui grande dificuldade de compreender que sofre de um transtorno ainda desconhecido, para tanto a aparição sintomática apenas modifica o comportamento do paciente, este fato colabora com grande dificuldade no diagnóstico e descreve um isolamento social bastante acentuado. O diagnóstico é de difícil detecção e o tratamento requer uma atenção peculiar dos acometidos e profissionais que estudam seu comportamento (BRESSAN, RA. PILOWSKY, LS. 2000).

Atualmente os trabalhos aplicados na investigação do comportamento esquizofrênico, tem sido realizado por Tomografia de fóton único (SPECT) e pósitrons (PET), bem como, Ressonância magnética funcional (fMRI) e espectroscopia por

ressonância magnética (MRS) caracterizando os métodos de neuroimagem e neuroquímica mais importantes atualmente, podendo ser realizado in vivo (BRESSAN, RA. PILOWSKY, LS. 2000).As técnicas descritas anteriormente baseiam-se na medicina nuclear e, por meio de gama-câmeras e radiotraçadores permitem a avaliação de neurorreceptores e fluxo sanguíneos cerebrais marcados por radioisótopos, onde os receptores com maior afinidade são reproduzidos em formas tridimensionais em um computador (BRESSAN, RA. PILOWSKY, LS. 2000). A técnica SPECT realiza tal avaliação pela marcação do oxigênio representado em tomografia de neuroimagem na cor avermelhada, o sistema PET realiza a avaliação da glicose, sendo representa em imagem funcional na cor amarelada, as demais técnicas se baseiam na avaliação de moléculas biorgânicas e atômicas, bem como imagens funcionais do cérebro. Bressan RA, Pilowsky LS. (2000) realizam um estudo utilizando SPECT e PET para avaliação de receptores de dopamina D2 e observaram importantes modificações, podendo reforçar disfunções dopaminérgicas e novas perspectivas para estudos no âmbito de tratamentos na administração de antipsicóticos.

A esquizofrenia afeta principalmente indivíduos jovens que estão iniciando a fase adulta, ou que já alcançaram o ápice produtivo, descreve grande retraimento social devido à intensidade dos sintomas e a incipiência de estudos no âmbito, os acometidos possuem grande dificuldade na aceitação do transtorno, no qual a percepção paralela criada pelos sintomas da psicose se faz presente na vida do paciente de modo que o mesmo acredita estar vivendo outra vida, provido pela intensificação sintomática produzindo ilusão fora dos padrões sociais, principalmente na sintomatologia positiva. Ainda que, a atividade antipsicótica realize significativa reabilitação social, determinados acometidos se mostram um tanto aquém dos padrões normais. Bressan RA, Pilowsky LS. (2000) elucidaram estas premissas ao acompanhar acometidos em atividades pré-mórbidas, durante e após o tratamento, este estudo possibilitou inferências de que além dos tratamentos antipsicóticos, devem ser feitos trabalhos psicossociais envolvendo terapias grupais e/ou familiares.

Os avanços realizados nos últimos anos têm demonstrado uma forte ligação entre alterações neuroquímicas, neuroanatômicas e neurofisiológicas que incidem o comportamento esquizofrênico, porém ainda falta muito a ser feito na elucidação de um

real diagnóstico que auxilie tratamentos mais eficazes, reabilitação e possivelmente uma prevenção (RICE, DP. 1999) in apud (BRESSAN, PILOWSKY, LS 2001).

O estudo aqui reproduzido, foca atividade oxidativa na possível aparição da esquizofrenia, atribuído á Espécie reativas de oxigênio (EROs), gerados de componentes moleculares abundantes na atmosfera e de vital importância para vida. O oxigênio participa de uma grande parcela na produção de Adenosina trifosfato (ATP) na cadeia transportadora de elétrons, este produto molecular, tem como principal característica a geração de energia para funções homeostáticas. Contudo, os processos concentradores de energia ocorridos nas intermembranas mitocondriais, geram naturalmente EROs que possuem capacidade de interagir com outros compostos celulares, bem como proteínas, enzimas e componentes fosfolipídios dentre outros, produzindo alterações fisiológicas devido ao poder oxidativo de espécies radicalares.

O termo radical livre descrito na literatura tem como definição “espécies que possuem um ou mais elétrons desemparelhados” inicialmente relatados em 1900. Pós-descoberta em 1940 considerou-se um potencial crítico na fisiobiologia, com técnicas de detecção Ressonância de Spin de elétrons (ERS) e a Radólise de Pulso (BERGENDI L, BENES L, DUACKOVÁ, Z, 1999) in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

O O2 é um produto de total importância para estudos biológicos relacionados a doenças neurodegenerativas, visto que sua capacidade de oxidação envolve outros átomos tornando-os também reativos produzindo uma cascata de reações deletérias em condições demasiadas, entretanto em condições normais, realiza sinalizações biológicas entre outras funções (SORG, O 2004).

Outro importante alvo de estudos biológicos, que atento estresse oxidativo, é o óxido nítrico (NO) que em condições favoráveis funciona como vasodilatador dependendo do tecido (HALLIWELL & GUTERIDGE, 1990) in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

O oxigênio tem como principal característica interagir com outras moléculas para reaver sua estabilidade, estas reações podem ocorrer em meios onde foram produzidas, ou tardiamente em outros locais, cita-se como exemplo o hidroxil, espécie altamente instável que pós oxidação reage prioritariamente com moléculas próximas,

desta forma interage com a maioria dos compostos (HALLIWELL & GUTERIDGE, 1990), in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

O peróxido de hidrogênio possui tempo de vida relativamente estável possibilitando-o de transitar na membrana celular e reagir com alvos mais distantes de onde foi produzido (HANCOCK; DESIKAN & NIEL; 2001) e outros compostos como o oxigênio simpleto, que pode reagir com lipídeos de membrana, proteínas, aminoácidos, ácidos nucleicos, carboidratos e tóis (RYTER & TYRREL, 1998) in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

O aumento das concentrações de espécies reativas pode induzir deleções teciduais ou enzimáticas, fator que produz um desequilíbrio no funcionamento fisiológico, e pode resultar em determinadas patologias como alzhemeir (GIASSON et al., 2002; BUTERFFIELD, 2004), Parkinson (CUI et al., 2004), câncer (LOO, 2003) e etc.

O sistema EROs têm como principais sítios de produção, células aeróbias, onde grande parte do oxigênio (cerca de 80% a 85%) é metabolizado na mitocôndria (WANER, 1994) in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

Embora produtos oxidativos realizem inúmeras implicações na vida aeróbia, a fisiologia endógena (proteínas e enzimas) e substratos exógenos dietéticos (vitaminas), possuem determinados mecanismos no controle e regulação dos altos níveis de espécies reativas, bem como reduzir um grau considerável de patologias que possam estar ligados a elevados níveis oxidativos (DENEKE, 1989; NAVARRO et al., 1999) in apud (ROVER JÚNIOR, et al., 2000).

Dentre as principais enzimas relacionadas na redução do estresse oxidativo destacam-se a superóxido dismutase (SOD) (MC CORD & FREDOVICH, 1969), glutationa peroxidase (GSH-Px) (URSINI et al., 1995), glutationa redutase (GR) (URSINI et al., 1995) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000), e catalase (CAT)(NORDEBERG & ARNÉR, 2001).

Diante do exposto, esta revisão objetiva estudar a relação entre estresse oxidativo e esquizofrenia. Objetiva-se também estudar os neurotransmissores ligados

aos sintomas esquizofrênicos (dopaminérgicos, glutamatérgicos, gabaérgicos, e receptores) envolvidos na produção de mecanismos do modo regulatório cerebral com intrínseca capacidade de aprendizagem e memória em regiões límbicas (MULLER N, SCHWARZ MJ, 2008).

Mecanismos reativos

Síntese radicalar e sistema de reação.

Os tecidos celulares, em particular o sistema nervoso central (SNC), estão em constantes oxidações produzidas por EROs, devido à alta necessidade do oxigênio para manutenção metabólica in vivo (WANER, 1994) in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

As espécies reativas de oxigênio possuem tempo de meia vida e tempo de reação, como demonstra a tabela abaixo;

Tabela 1. Caracterização de espécies reativas de oxigênio e vitalidade; Espécies reativas de O₂ Síntese Vitalidade Sítios de formação

Radical superóxido Redução parcial do O₂ por 1 elétron Velocidade aproximada de 5 x 10⁵ M⁻¹ sec. M⁻¹ em pH 7,0. Flavoproteínas e ciclo redox.

Peróxido de hidrogênio Redução parcial do O₂ por 2 elétrons

Decomposição enzimática

Catálise por oxidases e superóxido deismutase.

Radical hidroxil Redução do O₂ por 3 elétrons nas reações de Fenton e Haber-Weiss catalisado por metais

10⁻⁹ segundos Formação de ânion/peróxido de hidrogênio na presença de metais principalmente o ferro; produto de reação de óxido nítrico com radical superóxido

Oxigênio molecular

Simpleto.

Primeiro estado excitado do O₂ com nível de energia de 22 kcal/mol acima do estado fundamental ou oxigêniotripleto ᶾO₂.

10⁻⁵ segundos Sem sítios metabólicos definidos.

Fonte: BERGENIDE et al., (1999); SIES (1985) HALLIWELL; GUTTERIGDE, (1990) in apud (RIBEIRO, S.M.R et al., 2005).

Adaptado

O Superóxido de hidrogênio oriundo da perda de um elétron, é a primeira espécie reativa formada nas reações com vitalidade enzimática de 5 x 10⁵ M⁻¹ sec. M⁻¹ em ph 7,0 e age como oxidante ou redutor (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005) podendo existir em distintas vias metabólicas. Além de participar da formação da hidroxila o superóxido de hidrogênio também pode reagir com o nitrogênio promovendo a origem do peróxido nitrito (ONOO⁻) espécie com alto grau tóxico (CARRERAS, M. C, PARGAMENTE, G, A, CATZ et al., 2004).

A retirada de dois superóxido por conversão enzimática forma o peróxido de hidrogênio (H2O2) (WALLIWELL; GUTERIGD, 1990) in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

O H2O2 possui tempo de vida relativamente estável, este fator confere permeação sobre a membrana celular e reage em sítios mais distantes de onde foi produzido e pode ter seu potencial elevado em 10 mil vezes na presença do ferro (SORG O; 2004).

A eliminação de um Superóxido pela enzima redutora superóxido deismutase SOD na presença do Chumbo e Magnésio em ph fisiológico também confere a síntese do H2O2. O Peroxiossomo como compartimento celular, produz grandes quantidades de H2O2 na síntese de ácidos graxos e aminoácidos das oxidases (CARRERAS, M. C, PARGAMENTE, G, A, CATZ et al., 2004), como conseguinte as flavoprotínas desidrogenasses são reduzidas pelo oxigênio produzindo o peróxido de hidrogênio (NELSON; COX, 2000).

A decomposição do peróxido de hidrogênio com a catalise de metais, principalmente o Ferro, produz a síntese do peróxido de hidroxil, fenômeno de reação de Fenton (SIES, 1985) in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

O peróxido de hidroxil possui tempo de vida menor em relação às demais EROs, compreende um alto nível tóxico devido à prevalência de apenas um elétron para se estabilizar, reage imediatamente após sua oxidação.

Outras reações, com superóxido de hidrogênio, também estão envolvidas na formação desta espécie, junto ao fenômeno conhecido como Deismutação, na presença da SOD, cita-se o ciclo Haber Weiss com redução do ferro (HALLIELL, B; GUTERIGD, 1990) in apud (RIBEIRO, S.M.R QUEIROZ, J.H PELÚZIO, M,C,G, COSTA N.M.B, 2005).

Mecanismos oxirredutores

Regulação oxidativa e ciclo da glutationa.

A fisiologia endógena é altamente eficaz na redução de EROs, considerando plena condições de ação (NAVARRO et al., 1999) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000).

As enzimas responsáveis em tais reações listadas GR, GSH-pX e GSSG, compreendem o Ciclo redox envolvidos na regulação de altos níveis de estresse oxidativo, bem como a CAT, embora esta não participe do ciclo redox age igualmente a GSH-Px na redução de H2O2 impedindo a formação do radical hidroxila (MCDONAGH, M et al., 1997) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000),

descrito nas literaturas como a espécie que possui maior potencial reativo devido ao seu curto tempo de vida de 10⁻⁹ segundos, e que inexiste sistema enzimático capaz de reduzir sua reatividade (MCDONAGH, M et al., 1997) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000).

O tripeptídeo Ɣ-L-glutamil-L-cisteinil-glicina compreende a formação da glutationa, presente no organismo de mamíferos em duas formas, GSH e GSSG com importantes papéis da síntese de proteínas, metabolismo e defesas celulares especificamente a oxidação.

Pesquisas de longa data relacionadas ao metabolismo redox, inclui alterações fisiológicas a baixos níveis de glutationa no plasma e hemácias, observado em doenças como vírus de imunodeficiência (HIV-1) (ROEDERER, M et al., 1990) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000), correlacionado com a Síndrome da imunodeficiência adquirida (ADIS), segundo os autores que descreveram essas hipóteses, observaram uma diminuição considerável nos níveis de glutationa no emprego de medicamentos oxidativos como o N–acetil-L-cisteína (NAC) (ROEDERER, M et al., 1990) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000), dentre essas premissas também destacavam inferências neoplásicas acometidas a baixos níveis do ciclo redox (MUNTHE E, et al., 1981) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000), compreendendo a capacidade de reduzir EROs, que induz deleções no DNA e alterações na síntese de estruturas tridimensionais proteicas.

Dentre os produtos que realizam a síntese da glutationa, destaca-se um importante componente in vivo (FORSTROM. J et al., 1978) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000),. A cisteína presente na enzima possui uma ligação covalente com um substrato essencial para vida, o selênio, descrito em 1973 juntamente a forma em que se insere na enzima, tardiamente evidenciado em 1978 em tecido hepático de ratos caracterizado como selênocisteína. Contudo, importante descoberta está profundamente ligada à eficiência da GSH-Px, visto que a deficiência de selênio compromete o funcionamento do ciclo redox (FORSTROM. J et al., 1978)in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000), Estudos de cromatografia líquida (PLECKO T et al., 1999) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI

FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000), obteve trivial contribuição na quantificação de 0,5 a 10 mmol L⁻¹ de selênio no plasma de mamíferos normais, essa técnica permitiu evidenciar uma maior quantidade de selênio agregada a cisteína presente na GSH-Px (FORSTROM. J et al., 1978) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000).

Diferente da ação redutora da GSH-Px a GR não age diretamente na redução de espécies radicalares, esta enzima tem a capacidade de regenerar a GSH-Px na presença de uma molécula redutora, Nicotinamida adenina dinucléotideo fosfato (NADPH) (Fig. 5), este processo impede que o ciclo redox pare de funcionar (MEISTER et al., 1983) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000), desta forma muitos trabalhos tem focado células teciduais e plasma sanguíneo com intuito de verificar e correlacionar alterações fisiológicas a altos níveis de estresse oxidativo.

Figura 5. Atividade do Ciclo Redox.

Fonte:MAISTER, A. et al., (1983)in apud (ROVER JÚNIOR, et al., 2000).

Dentre os tipos de glutationa elucidadas, a Hidro peroxido glutationa peroxidase (PHGSH-Px), também confere a capacidade de oxirredução de hidroperóxidos lipídicos, como o colesterol, ainda que os peróxidos de hidrogênio estejam presentes na membrana celular (LEHMANN, C et al., 1988) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000).

Apesar da alta eficiência redox em níveis normais (NAVARRO et al., 1999) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000), este potente ciclo redutor, apresenta pontos interessantes a pesquisadores que atentam estudar seu comportamento, em especial a GSH, os altos níveis de reatividade promove a liberação da GSSG dissulfeto que também confere poder tóxico, contudo a reabilitação da GSSG depende da manutenção do ciclo com a participação da GR in apud (ROVER JÚNIOR, et al., 2000), que possui importante papel na maquinaria redox. Diante exposto, este agente redutor é alvo crítico no que se refere a alterações fisiológicas oxidativas (ROVER JÚNIOR, et al., 2000).

Existe ainda, extratos dietéticos que auxiliam processos oxirredutores como as Vitaminas E (α - tocoferol), C (ácido L-ascórbico) e a pró-vitamina A (β - caroteno) produto abundante responsável pela cor característica da cenoura, (MEISTER et al., 1983) in apud (ROVER JÚNIOR, NELCI FENALTI, ADRIANA PAULA, 2000),

Hipótese oxidativa na Esquizofrenia

Breve considerações entre sistemas de neurotransmissão e EROs.

É cada vez mais comum os estudos que levantam hipóteses que caracterizam a esquizofrenia como comprometimento provocada pelos altos níveis de EROs, e a deficiência de mecanismos oxirredutores in vivo. Young, LT, Warsh, J, J, Kish (1994) realizaram um estudo em que não foram identificadas alterações nos mecanismos endógenos redutores em afetados, no entanto, não obtiveram uma amostra significativa que pudessem chegar ao um ponto conclusivo, devido as limitações oriundas de vasta introdução de antipsicóticos á pequena população estudada (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005).

Em contra partida, cerca de 180 trabalhos produzidos nos últimos anos, demonstraram baixos níveis do ciclo redox em acometidos da doença, ou diminuição de enzimas isoladas, porém é necessário cautela para caracterizar atividades reativas aos baixos níveis de oxirredução produzindo o aparecimento de tal comprometimento. Ainda neste aspecto, diversos achados temáticos têm fomentado interações de sistemas glutamatérgicos e dopaminérgicos envolvidos, em especial o dopaminérgico,

apesar de seu papel neurológico ainda não ser totalmente fundamentado (CARDIN JA et al., 2009; BEHRENS MM, et al., 2008)

Sabe-se que os sistemas neurotransmissores possuem intrínseca capacidade de coordenar as faculdades metais e que alterações discrepantes no seu funcionamento podem resultar em patologias neurofisiológicas (TRAUB RD, PAIS I et al., 2003).

As incidências que fomentam o aparecimento da esquizofrenia em fundamentos biológicos, estudam atividade dopaminérgica no SNC que na ausência de mediadores agem de forma desordenada também no sistema límbico, inicialmente estudos anatômicos com caracterização da região límbica (Limbo=margem) se desenvolveram a partir de observações em pacientes acometidos por comportamentos mentais, descrevendo-o como um anel situado em regiões corticais na face medial e inferiores do cérebro, entretanto, um estudo realizado por Papez (1937) em sua obra Um mecanismo proposto de emoções caracterizou como um circuito ligado entre si incluindo o córtex cingulado, hipocampo, hipotálamo e núcleos anteriores do tálamo, ambos os estudos relacionam os componentes anatômicos á organizações emocionais (DROR O.E 2001; GAZZANIGA MS, 2006), (COSENZA RM, 1990) in apud (ESPERIDIÃO-ANTONIO, V. et al., 2008)

Adiante, o sistema límbico passou á ser descrito como o circuito principal de respostas emocionais e motivacionais. Não obstante, tematizações descritas por distintos pesquisadores, não são totalmente fundamentadas nas neurociências, estudiosos do ramo neurocientífico e neuroanatômico realizam referências entres outras estruturas, incluindo amígdala, núcleos da base, cerebelo, área pré-frontal, lobo temporal e septo, tendo como componentes principais dos sistemas emocionais alternado no aparecimento de desordens mentais, bem como esquizofrenia (DROR O.E 2001). Este fenômeno correlaciona-se na aparição psicótica, devido à organização de regiões cerebrais nos processos homeostáticos das faculdades mentais modelados por neuromediadores nos processos de aprendizado e memória, com principal relevância na região límbica.

O inicio do processo neurofisiológico, ocorre com a descarboxilação do principal neutransamissor excitatório do SNC. O glutamato sintetizado em grandes quantidades á partir do ácido-glutâmico na presença de moléculas glicose está presente em várias

regiões cerebrais liberados em fendas sinápaticas e com funções triviais no aprendizado e memória. A ligação glutamatérgia nos receptores metabotrópicos (mGluR) em subunidades específicas de proteínas heteroméricas N-acetil-aspatato-glutamato (NMDA) (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005), promovem a ativação da proteína G produzindo uma corrente pós-sináptica lenta sustentando distintas funções, de total relevância aqui reportadas, a síntese de Acido-Gama-Aminobutírico (GABA), um importante mediador dopaminérgico, glutamatérgico dentre outros sistemas aminobiológicos (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005), no entanto, subunidades dos receptores NMDA e altamente sensível aos altos níveis de EROs. Está sensibilidade é provocada pela oxidação de átomos desemparelhados para reaver estabilidade retirando elétrons das proteínas NMDAs, este fenômeno desestabiliza a estrutura tridimensional protéica, alterando sua forma induzindo possivelmente hiperfunção.

Adiante está alteração prejudica a síntese de GABA dificultando a modulação dopaminérgica no sistema límbico provocando sintomas característicos (DO KQ, CABUNGCAL JH, FRANK A, STELEULLET P, CUENOD M. 2010)

O sistema gabaérgico é um potencial crítico na modulação de aminas e parece estar envolvido também no Transtorno Bipolar em pacientes eutímicos. Ainda neste aspecto, os baixos níveis de agentes redutores, a alta prevalência de EROs e a sensibilidade de receptores NMDA envolvidos na síntese de neuromediadores, somados, levantam fortes indícios da real prevalência da esquizofrenia (CARDIN JÁ. CARLEN M, MELETIS K, et al., 2009); (YOUNG L.T, WARSH, J,J. KISH, 1994) in apud (MACHADO-VIEIRA, R.; BRESSAN, R.A.; FREY, B.; SOARES J.C. et al., 2005), (DO KQ, CABUNGCAL JH, FRANK A, STELEULLET P, CUENOD M. 2010)

Tratamento

Pacientes refratários e vias metabólicas

A adesão ao tratamento é uma das maiores complicações enfrentadas pelos

Atualmente, um fundamentado diagnóstico clínico que permita a introdução antipsicótica, observa-se parcelas acentuas dos sintomas listados no aparecimento da psicose, dentre eles destacam-se positivos (alucinações, delírios, desorganização do pensamento), negativos (isolamento social, empobrecimento do pensamento, diminuição de vontade) e cognição (linguagem, abstração, dificuldade de atenção e concentração) podendo ainda prevalecer dificuldades de afetividade (LOUZÃ NETO MR, et al., 1999) in apud (DURÃO AMS, SOUZA MCBM, MIASSO AI. 2007).

A observação sintomática descrita requer uma duração mínima de seis meses com atividades muito aquém das desenvolvidas antes do comprometimento. A introdução de fármacos para otimização dos déficits causados pelo enfermo, datam da década de 70, e até o presente momento, tem sido aplicados com prescrição de medicamentos descritos típicos e atípicos, constituindo classes diversificadas ora positivas outrora negativas. A exemplo desta premissa, um estudo realizado na Finlândia em meados de 1975, identificou o aparecimento de Agranulocitose em pacientes tratados com fármacos atípicos, contatou-se nesta observação, dezesseis casos comprovados, resultando em oito óbitos, frente a esta questão, os tratamentos medicamentosos se tornaram mais rigorosos perante as leis de aplicação (TAYLOR CM. et al., 1992) in apud (DURÃO AMS, SOUZA MCBM, MIASSO AI. 2007)

De certo modo, atribuiu novas pesquisas para desenvolvimentos de tratamentos mais eficazes, visando à ausência de enfermos inesperados e sintomas extrapiramidais. Apesar da introdução de fármacos na reabilitação do acometido, estudos recentes reforçam importantes contribuições socioeducativas e pisco pedagógicas, compreendendo a magnitude da psicose e incipiência do seu esclarecimento (DURÃO AMS, SOUZA MCBM, MIASSO AI. 2007)

Durão MAS e colaboradores (2007) desenvolveram um estudo acompanhado 11 (onze) portadores com esquizofrenia, atribuindo medidas psicossociais na reintrodução de cotidianos convencionais, junto à aplicação de fármacos mais indicados nos tratamentos, e obteve importantes relatos positivos dos pacientes. Esta dupla combinação pode ser aplicada com dois grandes ramos (Psicoterápicos e Operacionais).

ensino-aprendizagem, comunitários e institucionais, os psicoterápicos caracterizam as finalidades cognitivas, sistêmicas, comportamental e psicoanalíticas favorecendo prioritariamente á aquisição de insigth (ZIMMERMAN DE, Osório LC. et al., 1999), ambas podem ser realizadas em grupos paciente-paciente, paciente-familiares ou individual.

Entretanto, os pesquisadores ressaltam colaboração acentuada da atividade grupal/individual, bem como aceitação extrapopulacional, seguido à finalidade de informações e conscientização da magnitude do problema, reforçam ainda, que este sistema só terá validade populacional em sua totalidade, compreendo importância do distúrbio (RUIZ VR, LIMA AR, MACHADO AL. 2004).

Segundo Kaplan e colaboradores (2003) o conceito antipsicótico se baseia em detrimento no tratamento de enfermos psicóticos, bem como esquizofrenia, constituem-se em clasconstituem-ses de fármacos heterogênicos típicos e atípicos (Anexo I) e tem como principal características, dentre outras funções, o bloqueio de receptores dopaminérgicos D2 (SILVA, 2006). A principal via metabólica aplicada no tratamento do enfermo se atrela hiperatividade dopaminérgica. Bressan RA, Pilowsky LS, (2000) elaborou um estudo utilizando radiotraçadores para receptores dopaminérgicos D2 do tipo [I]-IBZM (SPECT) e [C]-raclopride (PET) e atribuíram importantes revelações dos fármacos aplicados, desenvolvendo os seguintes métodos; 1 - Introdução de anfetamina para liberação de noraepinefrina, serotonina e dopamina na fenda sináptica buscando induzir quadros psicóticos, 2 - sistema de bloqueio dos receptores D2 [os receptores D2 acoplados a proteína G realizam a inibição da enzima Adenilato ciclase (AMPc)] produzidos pela introdução de fármacos. Com aplicação desta prática pode-se observar, que a anfetamina não induz sintomas negativos, para tanto, a aplicação dos antipsicótico, denota melhora nos sintomas positivos visto que os radiotraçadores se reproduziam nos receptores dopaminérgicos, onde constataram a ação do fármaco, podendo ainda, descrever que a hiperfunção dopaminérgica induz sintomas mais positivos do que negativos (BRESSAN RA, PILOWSKY, LS. 2000).

Outro estudo, avaliou a atividade da dopa-descarbilixase na produção de dopamina á partir da fofsforilação do aminoácido tirosina produzindo L-dopa, precusor obrigatório para síntese dopaminérgica. Utilizando [F]-fluorodopa ou [C]-dopa

(ABI-DARGHAM A, RODENHISER J, PRINZ D, et al., 2000), os radiotraçadores demostraram maior atividade da enzima, reforçando a hiperatividade do sistema dopaminérgico (BRESSAN RA, PILOWSKY, LS. 2000).

Os resultados clínicos nos diferentes estudos, além de reforçar a atividade dopaminérgica, ressaltam uma administração medicamentosa de ambos os fármacos (típicos e atípicos) na tentativa de reduzir os déficits causados pelo enfermo. Uma resposta clínica observada nos estudos terapêuticos demonstrou que a ocupação dos receptores tende a ultrapassar cerca de 70% a 89%. Um estudo de PET e [C] - raclopride denotou atividade positiva em relação à introdução de medicamentos típicos, em atividades terapêuticas administrada em doses habituais, entretanto um estudo realizado por Kapur S, Seeman P et al., (2001), demonstrou que a administração de haloperidol (típico), quando ultrapassado ocupação receptora >78%, há imensa possibilidades de desenvolver sintomas extrapiramidais. Ainda neste aspecto, a introdução de medicamentos atípicos realiza ocupação inferior a medicamento típico, atingindo no máximo 75%, no entanto são mais indicados no tratamento da esquizofrenia, devido a ausência de sintomas extrapiramidais, ainda que não apresente resposta clínica adequada (BRESSAN RA, PILOWSKY LS. 2000), de certa forma, reforça hipóteses de que outros sistemas estão envolvidos no aparecimento do comprometimento.

Outras tentativas no bloqueio dos sintomas causados pelo enfermo atentam a inibição de subunidades dos receptores NMDA metabotrópicos, especificamente nas vias do glutamato, entretanto esta prática não pode ser realiza nas clínicas atuais, visto que o glutamato pode resultas em graves problemas de memória e neurotoxidade, bem como lesões cerebrais convulsões (HERESCO-LEVY U. 2000).

Outra possibilidade de estudo que auxilia estratégias de tratamentos, são as vias glicinérgicas, denotam componente importante por não serem sensíveis a estriquininas (HERESCO-LEVY U. 2000). A glicina é um importante componente no funcionamento das unidades NMDAs, atuam como co-fatores obrigatórios, para tanto, além dos sistemas NMDAs não funcionarem sem elas, as mesmas por si só não ativam sozinhas. Experimentos já reproduzidos neste âmbito demonstraram efeitos antagonistas nos receptores NMDAs na introdução de agentes glicinérgicos (HERESCO-LEVY U.

2000). Além da grandeza estudiosa na tentativa de reduzir os difíceis causados pelo comprometimento esquizofrênico, os resultados ainda se mostram ineficazes com relativa melhora nos sintomas positivos, bem como os trabalhos psicossociais de fundamental contribuição na reintrodução social.

Alguns acometidos possuem enorme dificuldade de aceitação do distúrbio, isso torna cada vez mais difícil tanto seu tratamento quanto sua identificação. Quando introduzido os trabalhos de reabilitação (medicação e acompanhamento social), os pacientes demonstram melhora significativa do transtorno, porém, por apresentar esta fase de convivência com a psicose, muitos pacientes abandonam a medição acreditando estar curados, identificando uma refratariedade acentuada do tratamento, para tanto, o convívio psicossocial e de fundamental importância do tratamento e aceitação (DURÃO MAS, SOUZA MCBM, MIASSO AI, 2007) (BRESSAN RA, PILOWSKY, LS 2000).

Discussão

Estudos e pesquisas randomizadas no nível das neurociências têm feito enormes descobertas no aparecimento de enfermos e distúrbios até então nunca identificados in vivo. Importantes trabalhos realizados por Bressan RA, Pilowsky LS, (2000), e colaboradores tem identificado novas formas (PET, SPECT, fMRI, MRS) baseados na medicina molecular, para pesquisar distúrbios psicóticos entre outros transtornos, que abrangem a grande maioria populacional e que demonstra dificuldades das mais variadas atividades convencionais e motoras. A exemplo desta descoberta identifica-se um distúrbio comum atingindo cerca de 1% da população, apresentando em indivíduos jovens e adultos indiferenciada em gêneros, raramente observada em crianças descrito Esquizofrenia, cuja patologia ainda está para ser esclarecida. Variados trabalhos vem sendo realizados para favorecer um real diagnóstico.

Uma hipótese amplamente discutida na disfunção neuronal é oriunda de neurotransmissores que possuem intrínseca capacidade nos processos de aprendizagem e memória. Entretanto, ainda não se sabe quais são os reais motivos que resultam nas disfunções neuronais que provocam os sintomas característicos da

psicose. Representados aqui, a relação estresse oxidativo e esquizofrenia possui determinados argumentos para auxiliar o fundamento do comprometimento, bem como, ressaltar a participação de mecanismos endógenos oxirredutores.

O cérebro consome cerca de 20% do oxigênio inspirado, partindo desta premissa, Ribeiro, S.M.R, Queiroz, J,H Pelúzio, M,CG, (2005) e colaboradores demonstraram, a intrínseca capacidade do oxigênio na formação de EROs, bem como nas reações com NO na síntese de ONOO⁻ com habilidades de induzir deleções enzimáticas e teciduais em determinadas regiões corporais. As demais EROs possuem alto poder tóxico devida a presença de um único elétron livre em sua ultima camada, essa modificação sistemática comporta a necessidade de EROs oxidar outras moléculas para reaver sua estabilidade, resultando em determinas patologias. Apesar deste comprovado fenômeno prejudicial in vivo, a fisiologia endógena e altamente eficaz em regulação e redução oxidativa, trabalhos triviais realizados por Meister, A, Anderson, M, (1983) e colaboradores descreveram importantes agentes enzimáticos com funções de sínteses e defesas celulares, identificando-se GSH, compreendendo o ciclo redox, formado por enzimas principais GSH-Px,GR,GSSG na redução e controle de EROs. Para tanto, muitos trabalhos que focam atividades oxidativas buscam uma relação entre esses discrepantes níveis associativos. Young, L.T, Warsh, J,J, Kish, S,J (1994) ratificaram um estudo em que não identificaram redução significativas das enzimas a respeito de oxidação, trabalhos recentes reproduzidos por Behrens MM, Ali SS, Dugan LL. (2008), e colaboradores demonstram redução significativa destes mecanismos ou enzimas isoladas.

Acerca do desconhecimento do comprometimento Bressan, RA, Pilowsky LS, (2000), Traub RD, Pais I, (2003) e colaboradores reforçam em muitos trabalhos a hipótese dopaminérgica e glutamatérgia nas vias de aprendizado e memória também no sistema límbico. Segundo Young, L.T, Warsh, J,J, Kish, S,J (1994), o glutamato é o principal neurotransmissor excita tório do SNC, e possui triviais papeis no quesito memória e aprendizado, adiante Machado-Vieira, R. Bressan, R.A Frey, B, Soares J.C (2005) atentam a fisiologia dopaminérgica e glutamatérgica. A atividade do glutamato ligado a sofisticados receptores NMDA metabotrópicos, que em uma condição celular específica, ira desencadear a síntese de um segundo neurotransmissor GABA com

importantes papeis na mediação de aminas biológicas, dentre elas a dopamina.

Segundo Do KQ, Cabungcal JH e colaboradores (2010) esta atividade gabaérgica parece estar prejudicada no comprometimento fisiológico devido aos altos níveis de EROs, oxidando sensíveis receptores metabotrópicos em subunidades de NMDA. Abordando uma fundamento de tratamentos Bressan, RA, Pilowsky LS, (2000) e colaboradores ressaltaram importantes descobertas fazendo uso de radiotracadores com técnicas de PET e SPET, explorando mecanismos e vias metabólicas na introdução de fármacos. Identificaram atividade inibitória dopaminérgica (receptores D2) com introdução de antipsicóticos típicos e atípicos, após a aplicação de anfetamina na reprodução de quadros psicóticos, observaram a prevalência de sintomas positivos não induzidos pela anfetamina, e reforçaram a hipótese dopaminérgica ligada a sintomas positivos. Este mesmo estudo possibilitou inferir que a aplicação de medicamentos atípicos realiza maior menção no tratamento, apesar de ocupar unidades menores do que 75% e não produzir resposta clínica adequada. Adiante não apresenta sintomas extrapiramidais, sendo os mais apropriados para tratamento. Um estudo realizado por Kapur S, Seeman P (2001), denotou aparição de sintomas extrapiramidais na aplicação de doses superiores á 78% com antipsicóticos típicos, reforçando administração adequada de antipsicóticos atípicos.

Outros trabalhos realizados por Heresco-Levy (2000), busca uma inibição de NMDAs em vias glicinérgicas, na qual a existência do co-fator essencial na ativação de NMDA, o trabalho ainda parece estar sendo concluído. Segundo Durão AMS, Souza MCBM, Miasso Al (2007) uma intervenção psicossocial e de total relevância no tratamento do enfermo, provido da dificuldade de aceitação do paciente bem como do preconceito extrapopulação, objetiva melhorar o difíceis causados pelo enfermo em terapias grupais ou individuas em suas variadas formas, bem como a reversão da refratariedade produzida por alusão de cura do comprometimento devido ao abandono da medicação.

Considerações Finais

Em linhas gerais, sabe se que a esquizofrenia é uma psicose com alta prevalência populacional é de difícil diagnóstico, entretanto os avanços que atentam estudar seu comportamento têm crescido muito nos últimos anos, com técnicas de PET, SPET, fMRI, MRS podendo ainda ser aplicadas in vivo.

Apesar de existir exaustivos estudos que atentam resultar em completo diagnóstico, ainda não se tem um fundamento objetivo das variadas formas de aparições sintomáticas. As disfunções dopaminérgicas e glutamatérgicas são amplamente discutidas e se consolidam como a principal causa da patologia.

Entretanto, estudos travessais buscam uma relação para explicar quais os fatores que podem influenciar nos desorganizados sistemas dopaminérgicos, glutamatérgicos e gabaérgicos. Dentre estes, surge uma possibilidade de oxidação oriunda de compostos gasosos essenciais à vida, que vem sendo muito explorada nos últimos anos e que necessita de real atenção, bem como mecanismos responsáveis pela redução oxidativa.

Adiante os déficits causados pelo comprometimento se apresentam em larga escala e com grandes dificuldades na adaptação social. Trabalhos que buscam agregar tratamentos medicamentosos e psicossociais tem demonstrado significativa reintrodução social bem como na refratariedade de determinados pacientes.

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Anexo I. Classificação antipsicóticos típicos e atípicos;

Típicos ou clássicos

Atípicos

Clopromazina Clozapina Haloperidol Risperidona Flufenazina Quetiapina Tioridazina Flupentixol Clopentixol Trifluorperazina