ISSN 1810-0791 Vol. 3, Nº 10 Brasília, setembro de 2006
Uso racional de medicamentos:
temas selecionados
10
DHDA: correto diagnóstico para real indicação de psicoestimulantes
Lenita Wannmacher*
Resumo
O diagnóstico de distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (DHDA) precisa ser feito a partir de critérios bem definidos, bem como o de co-morbidade coexistente, já que há respostas terapêuticas diferentes em uma e outra condição. O tratamento específico por curto prazo com metilfenidato em crianças e ado- lescentes com DHDA parece controlar os sintomas centrais da doença, às custas de alguns efeitos adversos que comprometem o desenvolvimento estaturoponderal dos pacientes. Sugere-se haver benefício com abordagem conjunta de medicamentos e terapia psicológica e comportamental. A eficácia em adultos é menos evi- dente, e riscos de longo prazo não foram devidamente investigados
em qualquer faixa etária. Pelas evidências consideradas, a terapia psicoestimulante nesta condição tem indicação estrita e restrita nas situações investigadas. Não constitui panacéia para controle de algumas manifestações clínicas (hiperatividade, desatenção) que podem ocorrer inclusive em crianças normais.
Tampouco pode ser feita por longo tempo sem monitorizar eventuais riscos.
*Lenita Wannmacher é professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e atualmente da Universidade de Passo Fundo, RS.
Atua como consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro do Comitê de
Introdução
O
distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (DHDA) é padrão persistente de desatenção, hiperatividade e impulsividade que é mais freqüente e grave do que é tipicamente observado em pessoas de comparável nível de desenvolvimento (APA, DSM-IV)1. Os sintomas devem estar presentes pelo menos por 6 meses, geralmente antes de 7 anos de idade, com perturbações observadas sobre funcionamento social, escolar e ocupacional, sem outras doenças psiquiátri- cas que os expliquem. No entanto, outras condições podem ocorrer concomitantemente (comportamentodesafiador, distúrbio de conduta, distúrbio de ansie- dade e distúrbio depressivo). As causas da doença são desconhecidas. O diagnóstico é clínico, não havendo medidas objetivas que o confirmem2. Isto representa grave problema na caracterização de DHDA, acreditan- do-se que os diagnósticos sejam superestimados, com conseqüente excesso de prescrição de medicamentos específicos, particularmente metilfenidato. Outro as- pecto a considerar é que o uso de estimulantes, com eventual resposta positiva, não confirma o diagnóstico de DHDA. Esses medicamentos alteram o equilíbrio de
Metilfenidato melhora os sintomas centrais e o desem- penho escolar de crianças quando usado isoladamente ou associado a tratamento psicológico ou comportamen- tal. A combinação parece ser superior ao tratamento comportamental isolado no controle dos mesmos desfechos. Apesar de haver dados provenientes de en- neurotransmissores no cérebro e modificam sintomas,
mas não fazem o diagnóstico. De fato, considera-se que crianças consideradas “normais” demonstraram melhora em desempenho cognitivo e comportamental sob uso de estimulantes, o que não justifica seu uso com tal fi- nalidade sem um diagnóstico preciso3. A concomitância de outras manifestações além dos sintomas centrais aumenta a dificuldade diagnóstica. Estudos realizados em crianças sem co-morbidade são raros.
Também por isso as estimativas de prevalência da doença variam muito, de 1,7% to 16,0%. Em revisão sistemá- tica4, estudos epidemiológicos apontaram prevalência de 3% a 5% na população de escolares nos Estados Unidos. A proporção de DHDA em meninos e meninas varia de 3:1 a 4:1. Mais de 70% das crianças hiperativas conservam as características de DHDA na adolescência, e até 65% dos adolescentes continuam com o problema na idade adulta5.
Dúvidas têm sido expressas na literatura sobre a real ocorrência de DHDA. Adler6 comenta sobre a dificuldade de diagnosticar uma doença com base em sintomas que apresentam um continuum e dependem de julgamentos subjetivos. Como tomar decisões com base em “a criança parece não ouvir quando se fala di- retamente com ela” ou “a criança fala excessivamente”?
A generalização diagnóstica pode levar à prescrição excessiva. Ainda aponta dados australianos, mostrando que a prescrição de dextro-anfetamina aumentou 8 vezes de 1990-1994 e o uso de metilfenidato triplicou no mesmo período. Segundo ele, é como se houvesse uma “epidemia” da doença na Austrália. A explicação para esse aumento súbito de prescrição seria uma ampla publicidade na mídia.
Revisão sistemática5 comenta os resultados de 6 estudos em que intervenções não-farmacológicas foram compa- radas a medicamentos, mostrando consistentemente que estimulantes, particularmente metilfenidato, são mais eficazes do que as primeiras. Diferentes trata- mentos medicamentosos foram propostos para DHDA:
metilfenidato, dextro-anfetamina, pemolina, nicotina, fenilalanina, clonidina e antidepressivos tricíclicos. Os estimulantes não diferiram significativamente entre si (23 estudos). Em adultos com DHDA, 12 estudos avaliaram a eficácia dos medicamentos: não se evidenciou benefício com pemolina, nicotina ou fenilalanina comparativamen- te a placebo. Em adultos, a comparação de metilfenidato com placebo mostrou resultados contraditórios. Em crianças, metilfenidato reduziu distúrbios de compor- tamento durante o curso de terapia.
Benefício
provável Metilfenidato Metilfenidato/
tratamento psicológico ou comportamental
Sulfato de dextro-anfetamina Atomoxetina
Eficácia
desconhecida Clonidina
Tratamento psicológico ou comportamental
Categorização clínica dos tratamentos de DHDA
As evidências contemporâneas relacionam-se a crianças com 5 ou mais anos de idade, havendo pouca avaliação de eficácia e segurança em pré-escolares. Desconhe- ce-se a eficácia de longo prazo dos medicamentos em DHDA2. Considerando que 70% das crianças mostram resposta clínica aos tratamentos e que nos estudos a res- posta ao placebo é de 35-40%, talvez sejam necessários critérios mais estritos antes de considerar medicação de longo prazo, cujos efeitos nos processos cognitivos ainda não são totalmente conhecidos e cujos efeitos adversos, embora haja aparente boa tolerabilidade a curto prazo, podem ter repercussão, principalmente em adolescentes6.
O foco da presente revisão será avaliar, segundo evi- dências contemporâneas, quanto de benefício pode ser gerado pela indicação correta de metilfenidato em indivíduos com definido diagnóstico de DHDA.
Categorização dos tratamentos medicamentosos em DHDA
No Clinical Evidence2, encontra-se a categorização de benefício clínico vista no quadro que segue.
saios clínicos randomizados, a maioria desses contêm amostras pequenas, sendo controlados por placebo e com seguimento de curto prazo. Os dados referentes a adultos são mais parcos, com estudos de qualidade metodológica inferior. Dexanfetamina e atomoxetina po- dem reduzir os sintomas, mas causam efeitos adversos.
Com atomoxetina descreveu-se rara, mas grave, lesão hepática, além de aumento em freqüência cardíaca e peso em tratamento continuado por 8 meses7. Clonidina melhorou os sintomas em comparação a placebo, mas se desconhece a relevância clínica da diferença, já que também causa efeitos adversos, como bradicardia.
Geralmente os indicadores de benefício dos tratamentos são escores de escalas que medem comportamento. Pode haver uma redução real diferente da desejada por pais respondentes. Estudo, contendo a avaliação de 45 pais de crianças e adolescentes com DHDA, comparou as respostas que mediam a eficácia global de tratamento com psicoestimulantes. Segundo essa avaliação, a melhora em escalas de comportamento variou de 25% a mais de 50%.
O desejo de melhora esteve sempre acima de 50%, todos tendo o mesmo nível de expectativa, o que não influenciou sua avaliação quanto às respostas a tratamento8.
Metilfenidato em
crianças e adolescentes
Aproximadamente metade das crianças medicadas para DHDA continua na adolescência com distúrbios que exigem continuação de tratamento. Só pequeno número de pessoas requer tratamento pela primeira vez na adolescência. As demandas sociais e acadêmicas da adolescência podem pôr à mostra problemas de atenção, e os adolescentes têm mais atividades à noite que exigem habilidades de concentração e atenção. Medicamentos estimulantes ou não-estimulantes são tão eficazes em crianças como em adolescentes, desde que haja adesão para mantê-los por longo tempo. Os medicamentos de liberação prolongada são preferíveis porque dão melhor cobertura nas 24 horas. A decisão sobre cessação de tratamento deve ser partilhada por médico e paciente.
Deve ser negociado um tempo sem tratamento, segui- do de avaliação dos sintomas do pacientes, para evitar suspensão prematura do tratamento9.
Comparações com placebo
Revisão de 9 ensaios clínicos controlados por placebo (691 crianças de 6 a 12 anos) e estudos cruzados e
randomizados comparou os efeitos de metilfenidato (5 a 90 mg/dia; 0,15-0,8 mg/kg, 2 a 3 vezes ao dia) sobre sintomas de DHDA em curto prazo (desfechos medidos depois de 1 a 4 semanas), médio prazo (duração de 16 semanas a 6 meses) ou longo prazo (seguimento superior a 1 ano). Os desfechos evidenciados foram: 1) redução significativa de distúrbios de atenção, impulsividade e atenção, individualmente medidos (5 estudos); 2) bene- fício sobre desempenho escolar (6 estudos); 3) melhora significativa da relação mãe-filho; 4) efeitos positivos sobre os sintomas cardinais, medidos pelas professoras (P < 0,01 a P < 0,005; 3 estudos); 5) significativa me- lhora na habilidade de aprender, mas não de memória (1 estudo). Efeitos adversos foram referidos em 6 ensaios, os mais comuns sendo diminuição do apetite, insônia, epigastralgia e cefaléia. As taxas de ocorrência variaram de 15 a 37% com baixas doses e de 10 a 40% com altas doses de metilfenidato. Dois estudos de longa duração referiram supressão do crescimento. Análise de cus- to-utilidade mostrou ser o tratamento de curto prazo (semanas a meses) custo-efetivo10.
Metanálise11 de 62 estudos – em sua maioria (83,9%) com desenho cruzado – comparou eficácia e seguran- ça de metilfenidato em relação ao placebo em 2.897 participantes (idade média de 8,7 anos) com DHDA. A duração média das intervenções foi de 3,3 semanas (2 dias a 28 semanas). Os resultados, avaliados por pais e professores dessas crianças, demonstraram significa- tivo efeito de metilfenidato. Os tamanhos de efeitos relatados por professores e pais foram 0,78 (IC 95%:
0,64-0,91) e 0,54 (IC 95%: 0,40-0,67), respectivamen- te. Esses valores variaram quando análise de qualidade identificou estudos de baixa e alta qualidade. Todos os efeitos permaneceram estatisticamente significantes.
Os efeitos adversos relatados incluíram diminuição do apetite, insônia, dor de estômago (NND=9), sonolência (NND=10) e tonturas (NND=11). Os resultados da metanálise confirmaram um efeito de metilfenidato de curto prazo, necessitando-se nova investigação para confirmar a extensão do efeito além de 4 semanas. Os efeitos adversos precisam ser monitorados e balancea- dos com os benefícios. A evidência refere-se a indivíduos de sexo masculino com definição restrita de DHDA, não podendo ser generalizada a outras populações.
Ensaio clínico brasileiro, randomizado, em paralelo e duplo-cego12 alocou 36 crianças e adolescentes com DHDA para receber metilfenidado (n=19) ou placebo (n=17) por 4 dias. Os participantes do grupo inter- venção diminuíram significativamente os escores da
Conners Abbreviated Rating Scale (ABRS) e aumentaram também os escores na Children’s Global Assessment Scale em relação ao grupo placebo (P < 0,01). O grupo do metilfenidato mostrou maior proporção de pacientes com robusta melhora (ao menos 50%) em relação aos valores prévios à intervenção, detectada na escala ABRS, do que o grupo placebo (P < 0,01). O tamanho do efeito na ABRS foi de 1,05 (IC 95%: 0,73-1,37).
Para avaliar a eficácia de metilfenidato em 95 crianças (6-12 anos) com DHDA isolada ou superajuntada a distúrbios de aprendizagem, realizou-se ensaio clínico cruzado, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo durante 2 semanas. A proporção de crianças com co-morbidade que responderam a metilfenidato (55%) foi significativamente menor do que a proporção (75%) daquelas com DHDA isolada adequadamente responsiva a metilfenidato (P = 0,034). A resposta mais pobre foi evidenciada em crianças com dificuldades matemáticas, o que não se observou nas que tinham dificuldades de leitura13.
Em estudo14 realizado em 183 crianças (3 a 5 anos de idade), metilfenidato foi administrado em doses que variaram de 14,1 mg/dia a 20,5 mg/dia e comparado a placebo. Efeitos adversos moderados e severos ocor- reram durante todo o estudo, segundo relato de 30%
dos pais, incluindo crises emocionais, dificuldade para conciliar o sono, pensamentos e comportamentos repe- titivos, diminuição do apetite e irritabilidade. Elevações transitórias de freqüência cardíaca e pressão arterial foram relatadas em 5 crianças. Suspensão de tratamento atribuída a efeitos adversos intoleráveis ocorreu em 21 crianças (11%).
Coorte15 de 5 anos avaliou os efeitos de longo prazo de psicoestimulantes sobre altura e peso de 79 crianças (6 a 12 anos) com DHDA. Controlando para o tempo desde o início do tratamento, a dose diária dos medicamentos associou-se negativamente com escores de peso e altura (P < 0,01 para ambos). Estimativas baseadas em modelo estatístico sugeriram que as crianças que recebiam 1,5 mg/kg/dia ou mais de metilfenidato diminuíram o ganho de peso em um ano. Nas que receberam 2,5 mg/kg/dia ou mais houve diminuição na altura depois de 4 anos.
Comparações com outros fármacos
Em ensaio clínico em paralelo e mono-cego16, 45 par- ticipantes com DHDA e moderado retardo mental receberam metilfenidato ou risperidona durante 4 se- manas. Ambos os grupos tiveram redução de sintomas.
Em análise de variância para medidas repetidas, houve interação entre tempo e grupo nos escores totais de escala específica, sugerindo maior efeito de risperidona em reduzir sintomas durante o estudo. Houve signifi- cativa redução de peso com metilfenidato e ganho de peso com risperidona.
Para determinar se metilfenidato e sais mistos de anfe- tamina tinham diferentes efeitos sobre o crescimento de crianças com DHDA quando tratados por pelo menos 1 ano, uma regressão linear foi feita, mostrando que a terapia estimulante não alterou o padrão de altura, sendo muito pequena a mudança quando se considerou a dose cumulativa. Esse comportamento se verificou também em crianças que receberam os fármacos continuamente por 3 anos. Por meio da variância para medidas repeti- das, verificou-se que sais mistos de anfetamina diminu- íram mais a altura e o índice de massa corporal do que metilfenidato. Logo, os dois medicamentos não diferiram entre si na altura. A anfetamina teve maior efeito sobre peso que metilfenidato, porém de modesta magnitude e com limitada significância clínica17.
Comparações com outras alternativas
DHDA também tem sido tratada com variedade de intervenções psicossociais e psicoeducacionais dirigidas a pais e crianças. Algumas vezes, essas abordagens se adicionam à terapia medicamentosa. No entanto, cerca de 10-13% dos pacientes preferem não usar medica- mentos. Terapia de família tem sido abordagem que objetiva melhorar o manejo da criança e ajudar a família a suportar a presença da doença. Revisão Cochrane18 de dois estudos comparou a eficácia de terapia de família sem medicamentos a não-tratamento ou tratamento me- dicamentoso sobre os sintomas centrais de DHDA. Em um deles não foi detectada diferença entre as diferentes abordagens. No outro, o medicamento foi superior ao placebo. Os revisores concluíram ser necessária nova investigação para determinar o real benefício da terapia familiar no manejo de crianças com DHDA.
Metilfenidato em adultos
De 1 a 2 terços de crianças com diagnóstico de DHDA na infância continuam a manifestar sintomas de DHDA na idade adulta19. Os estudos que investigam os efeitos de metilfenidato em adultos mostram resultados dúbios, inclusive porque não há uniformidade na avaliação feita por escalas em adultos.
Comparações com placebo
Ensaio clínico randomizado, em paralelo e controlado por placebo20, avaliou a eficácia de metilfenidato (1,1 mg/kg/dia, por via oral, durante 3 semanas) em 146 adultos com DHDA. A respostsa terapêutica com a intervenção excedeu a do placebo (76% vs. 19%). O tratamento foi bem tolerado.
Comparações com outros fármacos
Revisão sistemática21 de 13 ensaios clínicos, cruzados (8), em paralelo (3) e aberto (1) e revisão retrospectiva (1) objetivou avaliar a eficácia de metilfenidato, dextroanfe-
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tamina, sais mistos de anfetamina e pemolina em adultos com DHDA. Todos os estudos foram considerados como de baixa qualidade metodológica. Os resultados de seis estudos controlados referentes a metilfenidato foram conflitantes. Anfetaminas se mostraram eficazes, mas o número de participantes em 4 estudos controlados e um não controlado foi pequeno. Pemolina se mostrou mais eficaz que placebo em um estudo com 27 pacientes.
Na revisão retrospectiva (n= 40), a taxa de resposta foi de 70%. Os efeitos adversos só foram registrados em um estudo. Há necessidade de mais investigação para determinar a eficácia a longo prazo de estimulantes em adultos com DHDA.
As evidências sobre o tratamento de DHDA com metilfenidato são maiores em crianças e adolescentes que em adultos, em indivíduos que têm a doença isolada em comparação aos que apresentam co-morbidades, em seguimentos de curto prazo em relação aos de longo prazo, em comparações com placebo em vez de com outros fármacos. Os estudos geradores de evidências têm metodologia pobre, em geral, e baixa capacidade de generalização. Frente a alguns riscos comprovados, é necessário fazer um balanço entre benefício e risco antes de prescrever o medicamento, principalmente quando se estima ser o tratamento requerido por longo tempo.
Conclusão
Vol. 3, Nº 11 - Vitamina C:
seis problemas em busca de uma solução
Este Boletim é direcionado aos profissionais de saúde, com linguagem simplificada, de fácil compreensão. Represen- ta a opinião de quem capta a informação em sólidas e éticas pesquisas disponíveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevância clínica no contexto nacional. Tal opinião se guia pela hierarquia da evidência, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos de muito bom padrão metodológico são mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinião de especialistas (consensos, diretrizes, séries e relatos de casos). É pela validade metodológica das publicações que se fazem diferentes graus de recomendação de condutas.
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Coordenação da publicação:
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Lenita Wannmacher (UPF-RS/Membro Efetivo do Comitê de Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS). Revisão de Texto: Adriana Maria Parreiras Marques (OPAS/OMS). Consultor de Comunicação: Carlos Wilson de Andrade Filho (OPAS/OMS). Normalização: Centro de Documentação – CEDOC (OPAS/OMS). Conselho Editorial: Adriana Mitsue Ivama (ANVISA);
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