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1. RESUMO EXECUTIVO

S

UMáRIO

2. VANISTO

3. DISPOSITIVO ELLIPTA

5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

4. PROGRAMA DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO

04

04

06

06

06

07

07

07

07

10

08

11

09

13

15

10

1.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC)

2.1 INDICAÇÃO

2.2 APRESENTAÇÃO QUÍMICA E FARMACOLÓGICA

3.1 MODO DE USAR

3.2 PREPARO DA DOSE

3.3 INALAÇÃO DO MEDICAMENTO

3.4 ERROS CRÍTICOS E PREFERÊNCIA

3.5 OUTROS DADOS CLÍNICOS

4.1 VANISTO VERSUS PLACEBO

4.2 VANISTO VERSUS TIOTRÓPIO

4.3 VANISTO VERSUS GLICOPIRRÔNIO

1. RESUMO EXECUTIVO

1.1 DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA

(DPOC)

A DPOC é uma doença comum, passível de prevenção

e tratável que se caracteriza pela presença de

sinto-mas respiratórios persistentes e pela limitação do

flu-xo de ar devido a anormalidades alveolares e/ou de

vias aéreas usualmente causadas pela exposição a

partículas e gases nocivos.

É a maior causa de mortalidade e morbidade crônica,

fazendo com que muitos pacientes convivam por anos

com a doença e venham a óbito por sua causa ou por

suas complicações.

A DPOC é atualmente a quarta causa de óbito no

mun-do, e 6 milhões de pessoas morreram em razão da

doença até 2012, totalizando 6% de todos os óbitos.

A DPOC é uma doença crônica que atinge

principal-mente as pessoas idosas, portanto, os pacientes que

têm essa condição apresentam um número alto de

comorbidades.

A procura por atendimento médico se dá,

normalmen-te, não por sintomas nem por complicações da DPOC,

e sim em razão das condições associadas, como as

doenças cardiovasculares. Nesses casos, os

pacien-tes acabam por receber tratamento dos sintomas da

DPOC de forma indireta.

Entretanto, embora as doenças isquêmicas sejam hoje a

maior causa de hospitalização, estima-se que em cinco

anos as internações por DPOC ultrapassem essa marca.

Além disso, o número de dias de hospitalização

tam-bém tende a aumentar. Em 2010 os pacientes com

DPOC ficavam, em média, 2,4 dias extras por

pacien-te/ano no hospital. Espera-se um aumento de 182%

de dias extras até 2030.

Os pacientes que procuram o ambiente hospitalar por

complicações da DPOC normalmente o fazem devido

a uma exacerbação. Tem-se discutido atualmente até

que ponto o uso correto de inaladores pode impactar

o número de exacerbações e, consequentemente, de

hospitalizações.

Em estudo recentemente publicado, observou-se que

os pacientes que cometiam erros críticos, ou seja,

er-ros capazes de resultar em inalação significativamente

reduzida, mínima ou nenhuma inalação da medicação,

apresentavam, aproximadamente, o dobro de chances

de internação por exacerbações da DPOC.

Quando se analisam todas essas situações de

manei-ra conjunta, pode-se observar o impacto nos custos

da doença.

Em um período de dez anos, os custos gerais da

DPOC aumentaram 1,85 vezes. Na avaliação desses

valores por pessoa, chegou-se a um aumento de 39%

de 2004 a 2013.

Apesar de ter grande representatividade no número

de óbitos por doenças crônicas, a DPOC ainda sofre

com o subdiagnóstico e o diagnóstico errôneo.

Em estudo realizado em cinco cidades da América Latina,

inclusive em São Paulo, 88,7% dos pacientes com

obstru-ção confirmada por espirometria (volume expiratório

for-çado no primeiro segundo/capacidade vital forçada [VEF

/

CVF] <0,7 pós-broncodilatador) não tinham recebido

diag-nóstico de DPOC anteriormente (subdiagdiag-nóstico).

Na análise dos pacientes que tinham diagnóstico

mé-dico prévio de enfisema, bronquite crônica, asma ou

DPOC (n=237), 63,7% apresentavam VEF

/CVF >0,7, e

isso descaracteriza o diagnóstico de DPOC. Dentre

es-ses 237 pacientes com diagnóstico de DPOC, apenas

34% haviam sido submetidos a espirometria antes do

início do estudo.

_{(Figura 1)}

Na avaliação das projeções futuras da DPOC, o

nú-mero total de casos e o ônus dos cuidados

hospitala-res deverão aumentar nos próximos 15 anos.

Diagrama de Venn mostra as relações entre

diagnósti-co prévio (bronquite crônica, enfisema, asma ou DPOC)

e estudo de diagnóstico (VEF

/CVF<70%) no estudo

PLATINO

Figura 1 - Adaptada a partir da referência 5.

Diagnóstico de DPOC com espirometria durante o estudo (n=758) Diagnóstico médico prévio de DPOC (n=237) Diagnóstico errôneo/ valores normais de espirometria Subdiagnóstico Diagnóstico correto n=672 n=86 n=151

Total de pacientes com informações completas (n=5.303)

Esse aumento está diretamente ligado à influência das

mudanças demográficas relativas ao ônus da doença,

especialmente, o envelhecimento populacional.

Embora a previsão da taxa de crescimento total da

população seja menor que 25% até 2030, o número

total de pacientes com diagnóstico de DPOC deverá

aumentar 155%.

Prevê-se que, até 2030, o ônus dos cuidados

hospita-lares cresça 182%, enquanto as hospitalizações por

DPOC se elevem 210%.

Por essas razões, prevê-se que a DPOC seja a

tercei-ra causa de óbito no mundo todo até 2020.

2. VANISTO

2.1 INDICAÇÃO

Vanisto (brometo de umeclidínio

[UMEC]) é indicado no

tratamen-to de manutenção da

broncodi-latação para alívio dos sintomas

associados à doença pulmonar

obstrutiva crônica (DPOC).

• Para obter mais informações, consulte a bula

completa do produto no final do material.

2.2 APRESENTAÇÃO QUÍMICA E FARMACOLÓGICA

A estrutura química do brometo de umeclidínio se

en-contra na figura 2.

O brometo de umeclidínio pertence à classe dos

anta-gonistas dos receptores muscarínicos de ação

prolon-gada, que por sua vez são ativados pela acetilcolina.

Quando a acetilcolina se liga ao receptor M

, o

com-plexo da proteína G

é ativado, o que aumenta a

ati-vidade da fosfolipase C (PLC). Essa enzima catalisa

a produção de mensageiros secundários (inositol

1,4,5-trifosfato [IP3] e diacilglicerol [DAG]) a partir

da hidrólise do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP

).

O DAG ativa a proteína quinase C (PKC), enquanto o IP3

mobiliza íons de cálcio (Ca

_{) das vesículas intracelulares}

para o citoplasma por interação com receptores

especí-ficos do retículo endoplasmático.

Ambos os eventos facilitam a interação actina-miosina,

com a consequente contração da musculatura lisa das

vias aéreas.

Na ligação ao receptor muscarínico, o brometo de

ume-clidínio inibe essa via, impedindo a broncoconstrição.

(Figura 3)

Estrutura química de GSK573719

GSK573719, ou 4-[hidroxi (difenil)metil]-1-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano, foi preparado como o sal de bromo cristalino.

Figura 2 - Adaptada a partir da referência 7.

O N

OH +

Br

Vias centrais na contração da musculatura lisa das vias aéreas mediada pelo receptor muscarínico

Figura 3 - Adaptado a partir da referência 9.

3.1 MODO DE USAR

O inalador Ellipta está disponível em uma bandeja com

tampa laminada que contém dessecante.

A bandeja é necessária para proteção contra a umidade

e só deve ser aberta quando o dispositivo for utilizado.

Após a abertura, a bandeja e o dessecante devem

ser descartados. Não há necessidade de verificar

o funcionamento do dispositivo nem de prepará-lo

para o uso.

A tampa do inalador Ellipta só deve ser aberta quando o

paciente estiver pronto para administrar a dose.

Caso a tampa seja aberta sem que haja inalação, esta

será perdida. A dose será mantida no inalador, mas não

estará mais disponível.

O dispositivo Ellipta não permite a administração de

dose extra (acidental) do medicamento em uma só

inalação.

3.2 PREPARO DA DOSE

1. Quando for retirado da caixa, o inalador Ellipta

esta-rá fechado.

2. A tampa somente deverá ser aberta quando o

pa-ciente estiver pronto para inalar a dose. O

inala-dor não deve ser agitado.

3. O paciente deve deslizar a tampa para baixo até

ou-vir um clique.

_{(Figura 4)}

4. O medicamento estará pronto para ser inalado e o

contador de dose mostrará um número a menos para

confirmação.

Se o contador de dose não mostrar a contagem

regres-siva ao som do clique, o inalador Ellipta não liberará o

medicamento.

3.3 INALAÇÃO DO MEDICAMENTO

5. O paciente deve sentar-se ou permanecer em

posi-ção confortável.

6. Segurando o inalador Ellipta longe da boca, deve

sol-tar o ar lentamente, sem expirar sobre o inalador.

7. O paciente deve colocar o bocal entre os lábios e

fecha-los firmemente em redor dele. Deve ter

cui-dado para não bloquear a entrada de ar com os

de-dos.

_{(Figura 5)}

8. O paciente deve inspirar longa, constante e

profun-damente, retendo o ar por pelo menos 3 a 4

segun-dos, retirar o inalador da boca e expirar lenta e

cui-dadosamente.

_{(Figura 6)}

O paciente talvez não sinta o gosto nem perceba a

en-trada do medicamento mesmo quando usar

correta-mente o inalador Ellipta.

3. DISPOSITIVO ELLIPTA

Figura 4 - Adaptado a partir da referência 6.

TAMPA Durante a abertura, uma dose do medicamento é preparada BOCAL CONTADOR DE DOSES

- Indica quantas doses do medicamento restam no inalador. - A cada abertura da tampa, uma dose é descontada. - O lado esquerdo do contador fica vermelho quando há menos de

dez doses no dispositivo.

ENTRADA DE AR

9. Para fechar o inalador, deslize a tampa para cima.

Caso o paciente queira limpar o bocal antes do

fechamento, deve utilizar um pano seco.

• Para obter mais informações, consulte a bula

completa do produto no final do material.

3.4 ERROS CRÍTICOS E PREFERÊNCIA

• A randomised open-label crossover study of inhaler

errors, preference and time to achieve correct inhaler

use in patients with COPD or asthma: comparison of

ELLIPTA with other inhaler devices.

Estudo aberto, cruzado e randomizado sobre os erros

no uso do inalador, as preferências e o tempo até o uso

correto em pacientes com DPOC ou asma: comparação

de Ellipta com outros dispositivos de inalação.

• Job van der Palen, Mike Thomas, Henry Chrystyn, Raj

K Sharma, Paul DLPM van der Valk, Martijn Goosens,

Tom Wilkinson, Carol Stonham, Anoop J Chauhan,

Varsha Imber, Chang-Qing Zhu, Henrik Svedsater

and Neil C Barnes.

Delineamento do estudo

Estudo multicêntrico, randomizado, cruzado, controlado

com placebo, aberto e de consulta única cujo objetivo foi

avaliar os erros críticos (definidos como capazes de

re-sultar em redução significativa da inalação, em nenhuma

ou em inalação mínima) cometidos na utilização de

dis-positivos inalatórios.

No caso dos pacientes com asma, foram avaliados os

dispositivos Ellipta, Diskus, Turbuhaler

_{e MDI; no caso}

dos pacientes com DPOC, além dos já citados, foram

in-cluídos HandiHaler

_{e Breezhaler}

_.

Investigadores treinados avaliaram a técnica de

ina-lação dos pacientes e, caso estes cometessem algum

erro após a leitura do folheto de informações,

demons-travam a forma correta de uso.

• Nesta monografia, apenas os resultados

relati-vos à DPOC serão apresentados.

Resultados

Erros críticos

Após a análise dos resultados, observou-se que um

nú-mero significativamente menor de pacientes com DPOC

cometeu erros críticos com Ellipta em comparação aos

outros inaladores.

_{(Figura 7)}

Preferência

Além dos erros críticos, a preferência pelo dispositivo

Ellipta em relação aos outros inaladores também foi

avaliada.

_{(Figura 8)}

Observou-se que o inalador Ellipta foi o preferido dos

pacientes, além de demandar menos tempo de

utiliza-ção correta do paciente e de instruutiliza-ção de uso por parte

do profissional de saúde.

Figura 6 - Adaptado a partir da referência 6. Figura 5 - Adaptado a partir da referência 6.

3.5 OUTROS DADOS CLÍNICOS

• O Ellipta foi desenvolvido para melhorar o

padrão dos dispositivos atuais disponíveis no

mercado, pois se trata de um inalador pronto e

fácil de usar.

• Promove a liberação consistente do

medica-mento nos pulmões independentemente da

gravidade da doença.

• Um total de 94% dos pacientes preferiu o Ellipta

em comparação ao Breezhaler

_(n=98).

• Entre 98% e 99% dos pacientes com DPOC

avaliaram o Ellipta como “fácil ou muito fácil

de usar” (n=655).

• Um total de 98% dos pacientes com DPOC usou

o Ellipta corretamente na primeira vez, após

uma única demonstração (n=655).

• Em relação ao contador de dose, 99% dos

pacientes com DPOC o avaliaram como “fácil

ou muito fácil de ler” (n=655).

Preferência global pelo dispositivo, conforme relatos

de pacientes com DPOC

Figura 8 - Adaptado a partir da referência 10.

100 90 80 -70 60 50 40 30 20 10 0 -Participantes (%) Ellipta Ellipta vs. Diskus (n=171) Ellipta vs. MDI (n=80) Ellipta vs. Turbuhaler® (n=100) Ellipta vs. HandiHaler® (n=118) Ellipta vs. Breezhaler® (n=98) Comparador p<0,001 em todas as comparações Sem preferência

Porcentagem de pacientes com DPOC que cometeram

pelo menos um erro crítico após leitura da bula

Figura 7 - Adaptado a partir da referência 10.

Ellipta Comparador p<0,001 em todas as comparações 70 60 50 40 30 20 10 0 -Ellipta vs. Diskus (n=171)

Pacientes com DPOC que

cometeram pelo menos um erro

crítico após ler a bula (%)

Ellipta vs. MDI (n=80) Ellipta vs. Turbuhaler® (n=100) Ellipta vs. HandiHaler® (n=118) Ellipta vs. Breezhaler® (n=98)

4.1 VANISTO VERSUS PLACEBO

• Umeclidinium in patients with COPD: a randomised,

placebo-controlled study.

Uso de umeclidínio em pacientes com DPOC: estudo

ran-domizado e controlado com placebo.

• Roopa Trivedi, Nathalie Richard, Rashmi Mehta and

Alison Church.

Objetivo

Comparar a eficácia e a segurança de UMEC 62,5 mcg e

de UMEC 125 mcg*, uma vez ao dia, com placebo durante

12 semanas em pacientes com DPOC de moderada a muito

grave.

* A dose licenciada de Vanisto é de 62,5 mcg.

Delineamento do estudo

Estudo de 12 semanas, randomizado, duplo-cego,

contro-lado com placebo, de grupos paralelos. Após a triagem e

um período de cinco a nove dias de run-in para avaliação

da estabilidade da doença, os pacientes foram

randomi-zados na proporção de 1:1:1 para receber, por 12

sema-nas, UMEC 62,5 mcg, UMEC 125 mcg ou placebo, uma vez

ao dia, em dispositivos inalatórios idênticos.

Os pacientes elegíveis deveriam ter pelo menos 40 anos

de idade, histórico clínico de DPOC, ser fumantes atuais,

com histórico de ≥10 maços-ano, ou prévios (≥6 meses de

cessação), apresentar razão do volume expiratório forçado

no primeiro segundo (VEF

)/capacidade vital forçada (CVF)

<0,70 e VEF

<70% do previsto, pós-salbutamol, e escore ≥2

no Modified Medical Research Council (mMRC) na visita 1.

Desfechos de eficácia

• Desfecho primário

VEF

pré-dose no dia 85 (definido como a média dos

valo-res de VEF

pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 do dia 84).

• Desfechos secundários

Média do VEF

seriado de 0 a 6 horas pós-dose nos dias

1, 28 e 84 e nas horas 1, 3, 6, 23 e 24 pós-dose dos dias 1

e 84; escore Transition Dyspnoea Index (TDI); proporção

de respondedores com base no escore TDI (melhora ≥1

unidade); CVF pré-dose; CVF seriada; tempo de início de

ação (aumento ≥100 mL do VEF

em relação ao valor

ba-sal); e uso de resgate com salbutamol (porcentagem de

dias livres de resgate e número médio de inalações por

dia). A qualidade de vida foi avaliada pelo Saint George

Respiratory Questionnaire (SGRQ).

Resultados

Um total de 206 pacientes foi randomizado (população ITT

[Intent to Treat]), e 168 deles completaram o estudo. Dentre

estes, 69 receberam UMEC 62,5 mcg, 69 receberam UMEC

125 mcg e 68 receberam placebo.

_{(Tabela 1)}

4. PROGRAMA DE

DESENVOLVIMENTO CLÍNICO

Tabela 1 - Características demográficas e de referência

Idade (anos), média ± DP Sexo

Masculino, n (%) Feminino, n (%)

Tabagismo, maços-ano, média ± DP % prevista VEF₁ pós-salbutamol, média ± DP VEF₁/CVF pós-salbutamol, média ± DP DP: desvio padrão. Placebo (n=68) 62,5 ± 8,72 42 (62) 26 (38) 52,3 ± 30,2 47,0 ± 13,05 46,02 ± 10,66 UMEC 62,5 mcg (n=69) 62,3 ± 9,50 44 (64) 25 (36) 45,2 ± 21,2 44,5 ± 13,99 47,97 ± 11,48 UMEC 125 mcg (n=69) 64,6 ± 7,96 42 (61) 27 (39) 47,5 ± 18,6 47,9 ± 14,42 48,37 ± 10,58

No dia 85, observou-se melhora estatisticamente

sig-nificativa (p<0,001) da alteração média em relação ao

valor basal do VEF

pré-dose com UMEC 62,5 mcg (127

mL; IC de 95%: 52-202 mL) e com UMEC 125 mcg (152

mL; IC de 95%: 76-229 mL) em comparação com

place-bo.

_{(Figura 9)}

Segurança

De modo geral, a incidência de eventos adversos (EAs)

foi similar entre os grupos de tratamento (UMEC 62,5 mcg,

39%; UMEC 125 mcg, 41%; e placebo, 35%). O uso de UMEC

62,5 mcg e de UMEC 125 mcg foi bem tolerado durante as

12 semanas de tratamento, e não houve nenhuma

diferen-ça notável entre as doses.

Conclusão

O tratamento com UMEC 62,5 ou 125 mcg, uma vez ao dia,

promoveu melhora significativa da função pulmonar, da

dispneia e da qualidade de vida ao longo das 12 semanas

do estudo. Além disso, ambas as doses desse ativo foram

bem toleradas.

4.2 VANISTO VERSUS TIOTRÓPIO

• A randomized, blinded study to evaluate the efficacy

and safety of umeclidinium 62,5 mcg compared with

tiotropium 18 mcg in patients with COPD.

Estudo randomizado e cego para avaliar a eficácia e a

segurança do umeclidínio 62,5 mcg, em comparação com

tiotrópio 18 mcg, em pacientes com DPOC.

• Gregory Feldman, François Maltais, Sanjeev Khindri,

Mitra Vahdati-Bolouri, Alison Church, William A.

Fahy, Roopa Trivedi.

Objetivo

Demonstrar a não inferioridade, através de

avalia-ção da eficácia e da segurança, do tratamento com

UMEC 62,5 mcg uma vez ao dia versus tiotrópio (TIO)

18 mcg em pacientes sintomáticos com DPOC de

mo-derada a grave.

Delineamento do estudo

Estudo de 12 semanas, multicêntrico, randomizado,

cego, double-dummy, de grupos paralelos. Os

pacientes completaram um período de run-in de

sete a 14 dias e foram randomizados na proporção

de 1:1 para receber UMEC 62,5 mcg uma vez ao

dia, administrado via Ellipta, e placebo (PBO), via

HandiHaler

_{, ou TIO 18 mcg uma vez ao dia, via}

HandiHaler

_{, e PBO, via Ellipta.}

Os pacientes elegíveis deveriam ter pelo menos 40

anos de idade, com diagnóstico de DPOC de acordo

com as definições da American Thoracic Society/

European Respiratory Society, serem fumantes atuais

ou prévios com histórico de ≥10 maços-ano, razão

VEF

/CVF <0,70 pré e pós-broncodilatador e VEF

pós-broncodilatador de 30%, ou 70% do valor previsto.

Os pacientes também deveriam apresentar mMRC ≥2

na visita 1.

Desfechos de eficácia

• Desfecho primário

VEF

pré-dose no dia 85 (definido como a média dos

valo-res de VEF

pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 do dia 84)

na população por protocolo* (PP).

• Outros desfechos de função pulmonar

VEF

pré-dose no dia 85 na população por intenção de

tratar** (ITT); VEF

pré-dose nos dias 2, 28, 56 e 84

pulação ITT); CVF pré-dose nos dias 2, 28, 56 e 85

(po-pulação ITT); média ponderada de VEF

de 0 a 12 horas,

de 12 a 24 horas e de 0 a 24 horas pós-dose nos dias 1

e 84; e VEF

seriado nos dias 1 e 84.

Vanisto melhorou a função pulmonar em comparação

ao placebo

Figura 9 - Adaptado a partir da referência 14.

-7

120

Alteração média em relação ao valor

inicial VEF

1

(mL)

0

• Desfechos reportados pelo paciente

Escore TDI e proporção de respondedores (definidos

como melhora ≥1 unidade) nos dias 28, 56 e 84; pontuação

no SGRQ e proporção de respondedores (definidos como

redução ≥4 unidades) nos dias 28 e 84; e pontuação no

COPD Assessment Test (CAT) e proporção de

respondedo-res (definidos como redução ≥2 unidades) nos dias 28 e 84.

O uso de medicação de resgate também foi avaliado pelo

número médio de inalações-dia e pela porcentagem de

dias livres de resgate durante o estudo (1-12 semanas).

* População por protocolo: todos os pacientes da

população por intenção de tratar (ITT), incluindo

aqueles que não completaram o estudo, que não

cometeram nenhuma violação do protocolo.

** População por intenção de tratar: todos os pacientes

que foram randomizados e receberam pelo menos uma

dose da medicação do estudo.

Resultados

Mil e dezessete pacientes foram randomizados para

rece-ber o tratamento e integraram a população ITT, dos quais

941 completaram o estudo. A população PP era formada

por 976 pacientes (UMEC=489, TIO=487).

_{(Tabela 2)}

A alteração média em relação ao valor basal do VEF

pré--dose foi maior com UMEC 62,5 mcg do que com TIO 18

mcg no dia 85 na população PP (diferença de 59 mL; IC de

95%: 29-88; p<0,001).

_{(Figura 10)}

Com esse resultado, foi possível demonstrar não apenas

a não inferioridade (margem de não inferioridade: -50 mL)

como também a superioridade do UMEC versus TIO devido

à análise estatística (diferença >0 mL).

Resultados similares foram observados na análise do VEF

pré-dose no dia 85 da população ITT (diferença de 53 mL;

IC de 95%: 25-81; p<0,001).

No dia 1, a diferença do VEF

em relação ao valor basal

de todos os grupos de tratamento foi similar em todas as

medições feitas durante as 24 horas pós-dose.

Entretanto, no dia 84, a diferença entre UMEC 62,5 mcg

e TIO 18 mcg favoreceu UMEC em todas as medições

durante as 24 horas pós-dose, com diferenças

estatisti-camente significativas no pré-dose (p=0,005), nas 21

ho-ras seguintes (21 hoho-ras pós-dose: 76 mL; IC de 95%:

11-141; p=0,022; e nas 24 horas pós-dose: 67 mL; IC de 95%:

8-126; p=0,026). Resultados similares foram observados

nos escores TDI, SGRQ e CAT e no uso de medicação de

resgate com UMEC e com TIO.

Segurança

A incidência global de eventos adversos (EAs) foi similar

en-tre os grupos de tratamento (32% no grupo de UMEC e 30%

no grupo de TIO), assim como a de eventos adversos de

in-teresse especial. Os EAs mais comuns nos dois tratamentos

foram cefaleia (6%) e nasofaringite (5%).

_{(Tabela 3)}

Conclusão

Os dados obtidos desse estudo apontam a eficácia

supe-rior do tratamento com UMEC versus TIO na avaliação do

VEF

pré-dose no dia 85.

Ambos os tratamentos promoveram melhora clinicamente

significativa nos resultados dos questionários aplicados

aos pacientes.

Alteração da média dos mínimos quadrados no VEF

em relação ao valor basal (mL) (população PP)

Figura 10 - Adaptado a partir da referência 15.

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -2

Alteração da média dos mínimos quadrados (IC de 95%) em relação

ao valor basal (mL)

28 56

UMEC 62,5 mcg TIO 18 mcg

Dias 84 85

Tabela 2 - Características demográficas e de referência

Idade (anos), média ± DP Sexo

Feminino, n (%) Masculino, n(%)

Tabagismo maços-ano, média ± DP VEF₁ pós-salbutamol, média ± DP VEF₁/CVF pós-salbutamol, média ± DP DP: desvio padrão. UMEC 62,5 mcg (n=509) 64,4 ± 8,1 145 (28) 364 (72) 41,2 ± 21,4 1,49 ± 0,41 48,9 ± 10,1 TIO 18 mcg (n=508) 64,1 ± 8,3 137 (27) 371 (73) 41,9 ± 21,9 1,51 ± 0,44 48,2 ± 10,1

Além disso, houve similaridade de perfis de

tolerabilida-de e segurança.

4.3 VANISTO VERSUS GLICOPIRRÔNIO

• A randomised, open-label study of umeclidinium

versus glycopyrronium in patients with COPD.

Estudo randomizado e aberto sobre o uso de

umeclidí-nio versus glicopirrôumeclidí-nio em pacientes com DPOC.

• Tara Rheault, Sanjeev Khindri, Mitra

Vahdati-Bolouri, Alison Church and William A. Fahy.

Objetivo

Comparar a eficácia e a segurança de UMEC 62,5 mcg

uma vez ao dia com a de glicopirrônio (GLYCO) 50 mcg uma

vez ao dia em pacientes com DPOC de moderada a grave.

Delineamento do estudo

Estudo multicêntrico, randomizado, aberto, com dois

braços, de grupos paralelos, desenvolvido para

de-monstrar a não inferioridade de UMEC versus GLYCO.

Os pacientes completaram um período de run-in de 7 a

14 dias antes de ser randomizados, na proporção de 1:1,

para receber os seguintes tratamentos: UMEC 62,5 mcg,

via Ellipta, ou GLYCO 50 mcg, via Breezhaler

_.

Os pacientes elegíveis tinham pelo menos 40 anos de

ida-de, com diagnóstico de DPOC de acordo com as

defini-ções da American Thoracic Society/European Respiratory

Society, razão VEF

/CVF <0,70 e VEF

pós-broncodilatador

de ≥30% e ≤70% do valor previsto na visita 1, eram

fuman-tes atuais ou prévios, com histórico de ≥10 maços-ano, e

apresentavam mMRC ≥2 na visita 1.

Desfechos de eficácia

• Desfecho primário

VEF

pré-dose no dia 85 (definido como a média dos

va-lores de VEF

pós-dose obtidos nas horas 23 e 24 após a

última dose do estudo) da população por protocolo (PP).

• Outros desfechos de função pulmonar

VEF

pré-dose nos dias 2, 28, 56, 84 e 85 (população ITT) e

CVF pré-dose nos dias 2, 28, 56, 84 e 85 (população ITT).

• Desfechos reportados pelo paciente

Escore TDI e proporção de respondedores (definidos como

melhora ≥1 unidade) nos dias 28, 56 e 84; escore SGRQ e

proporção de respondedores (definidos como redução ≥4

unidades); escore CAT e proporção de respondedores

(de-finidos como redução ≥2 unidades). Uso de medicação de

resgate (número médio de inalações-dia e porcentagem

de dias livres de resgate) durante o estudo.

Resultados

Mil e trinta e sete pacientes foram randomizados para

re-ceber os tratamentos. A população ITT compreendia 1.034

pacientes, enquanto a população PP tinha 986 pacientes

(UMEC 62,5 mcg, n=494; GLYCO 50 mcg, n=492).

_{(Tabela 4)}

Tabela 3 - Resumo dos resultados de segurança

(população ITT)

Medições de segurança

Qualquer EA pela análise durante o tratamento, n (%) Os EAs mais comuns pela análise durante o tratamento relatados por ≥3% dos pacientes em cada grupo de tratamento, n (%) Cefaleia Nasofaringite

Quaisquer EAGs não fatais pela análise durante o tratamento, n (%) Quaisquer EAGs fatais pela análise durante o tratamento, n (%)

Quaisquer EAGs relacionados à droga pela análise durante o tratamento, n (%) Número de pacientes com

exacerbação da DPOC, n (%) UMEC 62,5 mcg (n=509) 165 (32) 30 (6) 27 (5) 17 (3) 0 17 (3) 58 (11)

Abreviações: ITT: intenção de tratar; EA: evento adverso;

EAG: evento adverso grave.

TIO 18 mcg (n=508) 153 (30) 32 (6) 23 (5) 14 (3) 2 (<1) 8 (2) 48 (9)

Adaptado a partir da referência 15.

Tabela 4 - Características demográficas e de referência

Idade (anos), média ± DP Sexo

Masculino, n (%) Feminino, n (%)

Tabagismo maços-ano, média ± DP VEF₁ pós-salbutamol, média ± DP VEF₁/CVF pós-salbutamol, média ± DP % prevista do VEF₁ DP: desvio padrão. UMEC 62,5 mcg (n=516) 64,1 ± 8,4 355 (69) 161 (31) 41,5 ± 24,1 1,49 ± 0,462 48,9 ± 9,7 50,4 ± 10,6 GLYCO 50 mcg (n=518) 64,0 ± 8,3 350 (68) 168 (32) 42,0 ± 23,4 1,49 ± 0,450 48,1 ± 10,1 50,6 ± 10,5 Adaptado a partir da referência 16.

Em relação ao desfecho primário de VEF

pré-dose

me-dido no dia 85 na população PP, o uso de UMEC 62,5 mcg

atingiu o critério de não inferioridade porque o limite

in-ferior do intervalo de confiança de 95% apresentou

va-lor acima da margem de não inferioridade (-50 mL), com

diferença de UMEC 62,5 mcg versus GLYCO 50 mcg de

24 mL e IC de 95% de -5 a 54. (Figura 11) Quando o VEF

pré-dose foi analisado na população ITT,

observaram--se resultados similares.

Os ganhos nos escores TDI obtidos com UMEC 62,5 mcg

e GLYCO 50 mcg em cada medição foram similares (todos

com p>0,05). Além disso, observou-se melhora similar nos

escores SGRQ e CAT com ambos os tratamentos (p>0,05).

Em relação à medicação de resgate, os resultados foram

semelhantes nos dois grupos.

Segurança

A incidência de eventos adversos foi similar com

umeclidí-nio (37%) e glicopirrôumeclidí-nio (36%).

_{(Tabela 5)}

Conclusão

Em resumo, o tratamento com UMEC 62,5 mcg mostrou

não inferioridade em relação ao tratamento com GLYCO

50 mcg em pacientes com DPOC de moderada a grave.

Com relação aos resultados dos questionários aplicados

aos pacientes e ao perfil de segurança, houve similaridade

entre os ativos.

Tabela 5 - Eventos adversos

Pacientes (n)

Categoria do evento adverso

Qualquer EA

Qualquer EA relacionado ao medicamento*

Qualquer EAG não fatal*

Qualquer EAG não fatal relacionado ao medicamento

Qualquer EAG fatal

EA reportado por ≥3% dos pacientes de qualquer grupo (por termo preferido)

Cefaleia Nasofaringite

EAG não fatal reportado por ≥2 pacientes (por termo preferido)

DPOC** Pneumonia Fibrilação atrial

EA de interesse especial (por termo preferido)

Eventos cardiovasculares Pneumonia

Infecções do trato respiratório inferior (exceto pneumonia)

Os dados são apresentados como n (%), a menos que se determine de outra forma.

* Os eventos adversos (EAs) ou os eventos adversos graves (EAGs) relacionados aos medicamentos foram definidos pelo investigador do estudo; ** a DPOC foi listada como EA pelo investigador participante e provavelmente deveu-se à piora das condições subjacentes. UMEC: umeclidínio; GLYCO: glicopirrônio.

UMEC 516 193 (37) 17 (3) 15 (3) 1 (<1) 2 (<1) 42 (8) 42 (8) 7 (1) 2 (<1) 1 (<1) 12 (2) 4 (<1) 5 (<1) GLYCO 518 188 (36) 18 (3) 13 (3) 0 2 (<1) 51 (10) 39 (8) 5 (<1) 0 1 (<1) 11 (2) 4 (<1) 6 (1)

Adaptado a partir da referência 16.

Alteração no VEF

pré-dose em relação ao valor basal

Figura 11 - Adaptado a partir da referência 16.

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -2 Alteração no VEF 1 pré-dose

em relação ao valor basal (mL)

28 56

Tratamento: UMEC 62,5 mcg GLYCO 50 mcg

5. REFERÊNCIAS

BIBLIOGRÁFICAS

1. GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2017 Report. Disponível em: <http://goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/>. Acesso em: 05 Jun 2017.

2. KIM, J. The economic burden of chronic obstructive pulmonary disease from 2004 to 2013. J Med Econ, 19(2): 113-20, 2016.

3. KHAKBAN, A. et al. The projected epidemic of chronic obstructive pulmonary disease hospitalizations over the next 15 years. A population-based perspective. Am J Resp Crit Care, 195(3): 287-91, 2017.

4. MOLIMARD, M. et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation and inhaler device handling: real-life assessment of 2935 patients. Eur Resp J, 49: 1601794, 2017.

5. TALAMO, C. et al. Diagnostic labeling of COPD in five Latin American cities. Chest. 131(1): 60-7, 2007.

6. VANISTO (Brometo de umeclidínio). Bula do produto.

7. SALMON, M. et al. Pharmacological characterization of GSK573719 (umeclidinium): a novel, long-acting, inhaled antagonist of the muscarinic cholinergic receptors for treatment of pulmonary diseases. J Pharmacol Exp Ther, 345(2): 260-70, 2013.

8. MONTUSCHI, P. et al. Bronchodilating drugs for chronic obstructive pulmonary disease: current status and future trends. J Med Chem, 58(10): 4131-64, 2015.

9. GOSENS, R. et al. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD. Respir Res, 7(73): 1-15, 2006.

10. VAN DER PALEN, J. et al. A randomised open-label cross-over study of inhaler errors, preference and time to achieve correct inhaler use in patients with COPD or asthma: comparison of ELLIPTA with other inhaler devices. NPJ Prim Care Respir Med, 26: 160709, 2016.

11. SVEDSATER, H. et al. Ease of Use of the ELLIPTA Dry Powder Inhaler: data from three randomised controlled trials in patients with asthma. NPJ Prim Care Respir Med, 24: 14019, 2014.

12. PRIME, D. et al. Comparison of inhalation profiles through a novel dry powder inhaler (nDPI) and lung function measurements for healthy subjects, asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Am J Respir Crit Care Med, 185: A2941, 2012.

13. RILEY, J. et al. Use of a new dry powder inhaler to deliver umeclidinium/vilanterol in the treatment of COPD. Eur Resp Journal, 42: P4145, 2013.

14. TRIVEDI, R. et al. Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo-controlled study. Eur Respir J; 43(1): 72–81, 2014.

15. FELDMAN, T. et al. A randomized, blinded study to evaluate the efficacy and safety of umeclidinium 62.5 µg compared with tiotropium 18 µg in patients with COPD. International Journal of COPD, 11(1):719-30, 2016.

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO Vanisto®

brometo de umeclidínio

APRESENTAÇÃO

Vanisto® _{é um pó para inalação por via oral de brometo de umeclidínio acondicionado em um dispositivo plástico (Ellipta}®_{) que contém}

7 ou 30 doses. O dispositivo Ellipta® _{é embalado em uma bandeja com tampa laminada.}

Vanisto® _{62,5 microgramas:}

Cada inalação de Vanisto® _{fornece uma dose de 55 mcg, isto corresponde a uma dose teórica de 62,5 mcg de umeclidínio.}

USO INALATÓRIO POR VIA ORAL USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada dose de Vanisto® _{62,5 mcg contém:}

umeclidínio ... 62,5 mcg (equivalente a 74,2 mcg de brometo de umeclidínio)

Excipiente: lactose monoidratada, estearato de magnésio q.s.p. ... 1 dose

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES

Vanisto® _{é indicado no tratamento de manutenção da broncodilatação para alívio dos sintomas associados à doença pulmonar obstrutiva}

crônica (DPOC).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

A segurança e a eficácia de Vanisto® _{administrado uma vez ao dia foram avaliadas em dois estudos clínicos controlados com placebo}

em pacientes adultos com diagnóstico clínico de DPOC, um com 12 semanas de duração (AC4115408) e o outro com 24 semanas (DB2113373).

A análise combinada dos estudos de eficácia de fase 3 incluiu 2 estudos de 24 semanas controlados com placebo (DB2113373 e DB2113361), 1 estudo de 12 semanas (AC4115408) e 1 estudo de 24 semanas com comparador ativo (DB2113374).

Nos três estudos de eficácia primários combinados (DB2113361, DB2113373, DB2113374), 46% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II, 43% estavam em estágio GOLD III, e 11% estavam em estágio GOLD IV. Nenhum paciente em estágio GOLD I foi incluído. As classificações por estágio GOLD e grau GOLD foram similares dentre os grupos de tratamento. Com base no histórico de sintomas (pontuação mMRC) e de exacerbação, 88% dos indivíduos se enquadraram na categoria GOLD B e 12% na categoria GOLD D. 31% dos indivíduos apresentaram reversibilidade ao salbutamol, tal como definido por VEF1 ≥12% e ≥200 mL acima da linha de base

pós-broncodilatação. Isso representa 35% dos pacientes com DPOC em estágio GOLD II e 28% dos pacientes em estágio GOLD III/IV. Características de reversibilidade foram semelhantes entre os grupos de tratamento.

O estudo de segurança em longo prazo (DB2113359) foi em geral semelhante em dados demográficos e características de base aos estudos de eficácia primários, embora nenhum paciente em estágio GOLD IV tenha sido inscrito, uma vez que havia preocupação quanto à segurança dos pacientes com DPOC muito grave, que possivelmente receberiam tratamento com placebo durante 52 semanas. 60% dos indivíduos estavam em estágio GOLD II e 39% estavam em estágio GOLD III.

A definição de grupos GOLD A-D não estava disponível no momento em que as análises dos estudos de eficácia primários individuais de Vanisto® _{foram planejadas. Portanto, as análises de subgrupo foram baseadas em estágios GOLD (1-4). Análises adicionais foram}

realizadas em subgrupos pré-definidos com base na limitação do fluxo respiratório (GOLD 1-2 e GOLD 3-4).

Estudos controlados com placebo

No estudo de 12 semanas, Vanisto® _{demonstrou melhoras significativas, tanto do ponto de vista clínico como do estatístico, nas}

medidas de função pulmonar (conforme definido pela mudança do VEF1 pré-dose na semana 12 com relação ao início do estudo, sendo

essa mudança o endpoint primário de eficácia), em comparação a placebo (ver Tabela 1). O efeito broncodilatador de Vanisto®_{, em}

comparação a placebo, foi evidente após o primeiro dia de tratamento e se manteve durante o período de tratamento de 12 semanas.

Vanisto® _{demonstrou melhora estatisticamente significativa na semana 12, em relação ao início do estudo, da média ponderada de VEF}

1

durante 0 a 6 horas pós-dose, em comparação ao placebo (0,17 L [p<0,001]).

Entre os pacientes que recebiam Vanisto®_{, a porcentagem dos que responderam com mínima diferença clinicamente importante}

(MCID) ≥1 unidade no escore focal do Índice Transicional de Dispneia (TDI) na semana 12 foi de 38% (24/64), em comparação a 15% (8/53) com placebo. As chances de ser respondedor TDI versus não respondedor foram significativamente superiores do ponto de vista estatístico com Vanisto® _{em comparação a placebo, na semana 12 (razão de chances: 3,4 [IC de 95%: 1,3-8,4], p=0,009).}

Na variação do escore total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), que avalia a qualidade de vida, Vanisto® _demonstrou

melhoras estatisticamente significativas, em comparação a placebo, na semana 12 com relação ao início do estudo (-7,90 unidades) (p<0,001). A porcentagem de pacientes que recebiam Vanisto® _{e responderam com redução ≥4 unidades (MCID) no escore total do}

SGRQ na semana 12 foi de 44% (28/63), em comparação a 26% (14/54) com placebo. As chances de ser respondedor SGRQ versus não respondedor foram estatisticamente superiores com Vanisto®_{, em comparação a placebo, na semana 12 (razão de chances: 2,44}

[IC de 95%: 1,08-5,50], p=0,032).

Vanisto

Além disso, os pacientes tratados com Vanisto® _{necessitaram de menos medicação de resgate durante o período de tratamento de}

12 semanas do que os tratados com placebo (redução média de 0,7 nebulização por dia, sendo a diferença com relação a placebo estatisticamente significativa [p=0,025]).

No estudo de 24 semanas, DB2113373, Vanisto® _{demonstrou melhora estatisticamente significativa na função pulmonar (conforme}

definido pela mudança do VEF₁ pré-dose na semana 24 com relação ao início do estudo, sendo essa mudança o endpoint primário), em comparação a placebo (ver Tabela 2). Os efeitos broncodilatadores de umeclidínio, em comparação a placebo, foram evidentes depois do primeiro dia de tratamento e se mantiveram durante o período de tratamento de 24 semanas.

Vanisto® _{demonstrou melhora estatisticamente significativa na semana 24, em relação ao início do estudo, da média ponderada de VEF}

1

durante 0 a 6 horas depois da dose, em comparação ao placebo (0,15 L [p<0,001]).

Também se demonstrou melhora estatisticamente significativa com Vanisto®_{, em relação ao placebo, no escore focal do TDI na semana}

24 (1,0 unidade) (p<0,001). Entre os pacientes que recebiam Vanisto®_{, a porcentagem dos que responderam com mínima diferença}

clinicamente importante (MCID) ≥1 unidade no escore focal do TDI na semana 24 foi de 53% (207/394), em comparação a 41% (106/260) com placebo. As chances de ser respondedor TDI versus não respondedor foram estatisticamente superiores com Vanisto®_,

em comparação ao placebo, na semana 24 (razão de chances: 1,6 [IC de 95%: 1,2-2,3], p=0,002).

Na variação do escore total do Questionário Respiratório de Saint George (SGRQ), que avalia o estado de saúde, também se demonstrou melhora estatisticamente significativa com Vanisto® _{em comparação a placebo na semana 24, com relação ao início do estudo (-4,69}

unidades) (p≤0,001). Entre os pacientes que recebiam Vanisto®_{, a porcentagem dos que responderam com redução ≥4 unidades}

(MCID) no escore total do SGRQ na semana 24 foi de 44% (172/388), em comparação a 34% (86/254) com placebo. As chances de ser respondedor SGRQ versus não respondedor foram significativamente superiores com Vanisto® _{em comparação a placebo, na semana}

24 (razão de chances: 1,6 [IC de 95%: 1,2-2,3], p=0,003).

O tratamento com Vanisto® _{reduziu o risco de exacerbação da DPOC em comparação ao placebo (análise do tempo até a primeira}

exacerbação; razão de riscos [hazard ratio]: 0,6 p=0,035, redução de risco de 40%).

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O umeclidínio é um antagonista de receptor muscarínico de ação prolongada (também chamado de anticolinérgico). Deriva da quinuclidina, um antagonista do receptor muscarínico com atividade em vários subtipos de receptores colinérgicos. O umeclidínio exerce sua atividade broncodilatadora inibindo competitivamente a ligação da acetilcolina com os receptores muscarínicos no músculo liso das

Tabela 1. Endpoint primário de eficácia na semana 12 (estudo AC4115408)

VEF1 pré-dose (L)

Início do estudo (DP)

Diferença com relação ao placebo Mudança com relação ao

início do estudo (EP) Diferença de tratamento (IC de 95%) valor de p Vanisto® 62,5 mcg 1x/dia (n=69) Placebo (n=68) 1,26 (0,57) 1,21 (0,43) 0,12 (0,03) -0,01 (0,03) 0,13 (0,05- 0,20) <0,001 -Estudo AC4115408

Abreviações: IC = intervalo de confiança; VEF1 = volume expiratório forçado no primeiro segundo; L = litros; mcg = microgramas; n = número randomizado para tratamento; 1x/dia = uma vez por dia; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.

Tabela 2. Endpoint primário de eficácia na semana 24 (Estudo DB2113373)

VEF1 pré-dose (L)

Início do estudo (DP)

Diferença com relação ao placebo Mudança com relação ao

início do estudo (EP) Diferença de tratamento (IC de 95%) valor de p Vanisto® 62,5 mcg 1x/dia (n = 418) Placebo (n = 280) 1,20 (0,49) 1,20 (0,47) 0,12 (0,01) 0,00 (0,02) 0,12 (0,08- 0,16) <0,001 -Estudo DB2113373

Abreviações: IC = intervalo de confiança; VEF1 = volume expiratório forçado em 1 segundo; L = litros; mcg = microgramas; n = número randomizado para tratamento; 1x/dia = uma vez por dia; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.

vias aéreas. Demonstrou reversibilidade lenta in vitro no subtipo de receptor muscarínico humano M3 e ação prolongada in vivo quando administrado diretamente nos pulmões em modelos pré-clínicos.

Efeitos farmacodinâmicos

Em um estudo de eficácia clínica de 24 semanas controlado com placebo, a administração de Vanisto® _{aumentou o volume expiratório}

forçado no primeiro segundo (VEF₁) depois da primeira dose no dia 1, com melhora de 0,07 L aos 15 minutos, em comparação ao placebo (p<0,001).

O aumento do VEF₁ de pico nas primeiras 6 horas pós-dose no dia 1, com relação ao início do estudo, foi de 0,23 L com Vanisto®_{, em}

comparação a 0,11 L com placebo. O aumento do VEF₁ de pico nas primeiras 6 horas pós-dose na semana 24, com relação ao início do estudo, foi de 0,23 L com 62,5 de Vanisto®_{, em comparação a 0,10 L com placebo.}

Efeitos cardiovasculares

O efeito de 500 mcg de umeclidínio sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo clínico controlado com placebo e moxifloxacino com 103 voluntários saudáveis. Depois de doses repetidas de 500 mcg de umeclidínio uma vez por dia durante dez dias, não se observou prolongamento clinicamente relevante do intervalo QT (corrigido pelo método de Fridericia).

Farmacocinética Absorção

Depois da administração inalatória de umeclidínio em voluntários saudáveis, a Cmáx ocorreu em 5 a 15 minutos. A biodisponibilidade

absoluta do umeclidínio inalatório foi, em média, de 13% da dose, com contribuição insignificante de absorção oral. Depois da repetição de doses de umeclidínio inalatório, o estado de equilíbrio foi atingido em 7 a 10 dias, com acúmulo de 1,5 a 2 vezes. A exposição sistêmica ao umeclidínio depois da inalação foi proporcional à dose.

Distribuição

Após a administração intravenosa em indivíduos saudáveis, o volume médio de distribuição foi de 86 L. In vitro, a ligação às proteínas plasmáticas em plasma humano foi, em média, de 89%.

Metabolismo

Os estudos in vitro mostraram que umeclidínio é metabolizado principalmente pela enzima P450 CYP2D6 e constitui um substrato do transportador da glicoproteína P (Pg-p). As vias metabólicas primárias do umeclidínio são oxidativas (hidroxilação, O-desalquilação), seguidas de conjugação (glucuronidação etc.), o que resulta em uma gama de metabólitos com atividade farmacológica reduzida ou para os quais não se estabeleceu a atividade farmacológica. A exposição sistêmica aos metabólitos é baixa.

Interações medicamentosas

O umeclidínio é um substrato do transportador da Pg-p e de CYP2D6. O efeito do verapamil (240 mg uma vez por dia), inibidor do transportador da Pg-p, sobre a farmacocinética do umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis. Não se observou efeito do verapamil sobre a C_máx do umeclidínio. Constatou-se aumento de aproximadamente 1,4 vez da ASC do umeclidínio. O efeito de um genótipo metabolizador CYP2D6 fraco sobre a farmacocinética do umeclidínio em estado de equilíbrio foi avaliado em voluntários saudáveis (metabolizadores CYP2D6 normais e metabolizadores CYP2D6 fracos). Não se observou nenhuma diferença clinicamente significativa de exposição sistêmica a umeclidínio (500 mcg), depois de doses inalatórias repetidas diariamente, em indivíduos com metabolizadores CYP2D6 normais e fracos.

Eliminação

A depuração (clearance) plasmática após administração intravenosa foi de 151 L/h. Após administração intravenosa, aproximadamente 58% da dose radiomarcada administrada (ou 73% da radioatividade recuperada) foi excretada nas fezes 192 horas depois da dose. A eliminação urinária respondeu por 22% da dose radiomarcada administrada por 168 horas (27% da radioatividade recuperada). A excreção do material relacionado à droga nas fezes após administração intravenosa indicou secreção para a bile. Na administração oral a indivíduos saudáveis do sexo masculino, a radioatividade total foi excretada essencialmente nas fezes (92% da dose radiomarcada administrada ou 99% da radioatividade recuperada) em 168 horas pós-dose. Menos de 1% da dose administrada por via oral (1% de radioatividade recuperada) foi excretada na urina, o que sugere absorção insignificante depois de administração oral. A meia-vida plasmática do umeclidínio após doses inalatórias administradas por 10 dias alcançou em média 19 horas, sendo uma proporção de 3% a 4% do fármaco em estado de equilíbrio excretada de forma inalterada na urina.

Populações de pacientes especiais Idosos

A análise farmacocinética da população mostrou que a farmacocinética de Vanisto® _{é similar entre pacientes com DPOC de 65 anos de}

idade ou mais e nos que têm menos de 65 anos.

Insuficiência renal

Não se evidenciou aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio (C_máx e ASC) em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min). Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência renal grave e voluntários saudáveis.

Insuficiência hepática

Não se demonstrou evidência de aumento de exposição sistêmica ao umeclidínio (C_máx e ASC) em indivíduos com insuficiência hepática moderada (classe B de Child-Pugh). Também não houve evidência de alteração na ligação a proteínas entre indivíduos com insuficiência hepática moderada e voluntários saudáveis. O uso de umeclidínio em indivíduos com insuficiência hepática grave não foi avaliado.

Vanisto

Outras populações

Uma análise farmacocinética da população demonstrou que não é necessário nenhum ajuste de dosagem de umeclidínio com base nos efeitos relacionados à idade, raça, sexo, uso de corticosteroides inalatórios ou peso. Um estudo sobre os metabolizadores fracos de CYP2D6 não apresentou evidências de efeito clinicamente significativo de polimorfismo genético de CYP2D6 na exposição sistêmica ao umeclidínio.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Vanisto® _{é contraindicado a pacientes com alergia grave à proteína do leite que tenham demonstrado hipersensibilidade ao brometo de}

umeclidínio ou a qualquer componente da fórmula (ver o item Composição). Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Vanisto® _{destina-se ao tratamento de manutenção da DPOC. Não deve ser usado para alívio de sintomas agudos, ou seja, como terapia}

de resgate para tratamento de episódios agudos de broncoespasmo.

Os sintomas agudos devem ser tratados com um broncodilatador inalatório de curta ação. O aumento do uso de broncodilatadores de curta duração para aliviar sintomas indica a deterioração do controle e os pacientes devem ser examinados novamente por um médico. Como ocorre com outras terapias inalatórias, a administração de Vanisto® _{pode produzir broncoespasmo paradoxal, que por sua vez}

pode trazer risco à vida. Deve-se descontinuar o tratamento com Vanisto® _{se ocorrer broncoespasmo paradoxal, instituindo-se, se}

necessário, tratamento alternativo.

Efeitos cardiovasculares tais como arritmia cardíaca, fibrilação atrial e taquicardia, podem ser observados após a administração de antagonistas de receptores muscarínicos, entre eles Vanisto®_{. Portanto, Vanisto}® _{deve ser usado com cautela em pacientes com}

distúrbios cardiovasculares graves, em especial arritmias cardíacas.

Devido à sua atividade antimuscarínica, Vanisto® _{deve ser usado com cautela em pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou}

retenção urinária.

Gravidez e lactação Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de Vanisto® _{sobre a fertilidade humana. Os estudos com animais não demonstram efeitos desse}

produto sobre a fertilidade.

Gravidez

Os dados sobre o uso de Vanisto® _{em mulheres grávidas são limitados. Estudos em animais não demonstraram efeitos nocivos diretos}

nem indiretos relativos à toxicidade reprodutiva.

Vanisto® _{somente deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado para a mãe justificar o risco potencial para o feto.}

Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Lactação

Não se tem conhecimento se o umeclidínio é excretado no leite humano. Não se pode, portanto, excluir o risco da exposição dos recém-nascidos ou dos bebês durante a amamentação.

Deve-se avaliar a descontinuação da amamentação ou da terapia com Vanisto® _{levando-se em consideração o benefício da amamentação}

para a criança e do tratamento para a mulher.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não existem estudos que tenham investigado o efeito de Vanisto® _{sobre a capacidade de realizar tarefas que requeiram julgamento,}

habilidades motoras ou cognitivas.

Este medicamento contém LACTOSE. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos não clínicos com umeclidínio, os achados foram aqueles tipicamente associados à farmacologia primária dos antagonistas de receptores muscarínicos e/ou à irritação local.

Carcinogênese/mutagênese

O umeclidínio não foi genotóxico em uma série padrão de estudos e não foi carcinogênico em estudos de inalação por toda a vida de camundongos ou ratos. Com base na ASC, nos camundongos, as exposições a 62,5 mcg de umeclidínio foram ≥26 vezes a exposição clínica humana; nos ratos, ≥22 vezes.

Toxicologia reprodutiva

O umeclidínio não causou nenhum evento adverso sobre a fertilidade masculina ou feminina em ratos.

O umeclidínio não foi teratogênico em ratos nem em coelhos. Em um estudo pré e pós-natal, a administração subcutânea de umeclidínio em ratos resultou em menor ganho de peso pela mãe, bem como em menor consumo de alimentos e peso corporal ligeiramente menor

nos filhotes confinados antes do desmame, com a dose de 180 mcg/kg/dia (aproximadamente 80 vezes a exposição clínica humana a 62,5 mcg de umeclidínio, com base na ASC).

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os dados clínicos disponíveis não revelaram interações medicamentosas clinicamente relevantes. Medicamentos que podem interagir com Vanisto®_:

- Outros medicamentos que contém um antagonista muscarínico de curta ou longa duração (por exemplo, ipratrópio, tiotrópio, glicopirrônio). Consulte seu médico ou farmacêutico se algum medicamento que você utiliza contém um antagonista muscarínico.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO Cuidados de armazenamento

O produto deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Aspectos físicos/características organolépticas

O inalador plástico Ellipta® _{é um dispositivo cinza, um bocal com tampa protetora verde-claro e um contador de doses, acondicionado}

em uma bandeja de alumínio que contém um dessecante. A bandeja é vedada com tampa metálica destacável. O inalador contém um mecanismo de strip com blister duplo com 7 ou 30 doses distribuídos de maneira regular, cada um contendo um pó branco.

Após aberto, válido por 6 semanas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Vanisto® _{destina-se exclusivamente à inalação por via oral. Vanisto}® _{deve ser administrado uma vez por dia e no mesmo horário}

Adultos

A dose recomendada de Vanisto® _{é de uma inalação uma vez por dia.}

Crianças

O uso em pacientes com idade inferior a 18 anos não é relevante, considerando-se a indicação deste produto.

Idosos

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos.

Insuficiência renal

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Não é necessário nenhum ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. O uso de Vanisto® _{não foi estudado em pacientes com}

insuficiência hepática grave.

Modo de uso

Quando utilizar o inalador Ellipta® _{pela primeira vez, não é necessário verificar}

se esse dispositivo está funcionando corretamente e não é preciso prepará-lo especialmente para uso. Deve-se apenas seguir as instruções, passo a passo, abaixo.

O inalador é fornecido em uma bandeja que contém um dessecante, cuja função é reduzir a umidade. Deve-se descartar esse dessecante. Não se deve ingerir nem inalar esse material.

Quando o inalador é retirado da bandeja selada, estará na posição “fechado”. Não abra até que esteja pronto para inalar uma dose do medicamento.

As instruções apresentadas a seguir para o inalador Ellipta® _{com 30 doses também}

se aplicam ao dispositivo com 7 doses.

a) Ler antes de iniciar a inalação.

Se a tampa for aberta e fechada sem que o medicamento seja inalado, a dose será perdida.

A dose perdida será mantida com segurança dentro do inalador, porém não estará mais disponível para uso.

Vanisto

Modelo de texto de bula profissional de saúde

Tampa Cada vez que você abrir essa tampa, você prepara uma dose de medicamento. Contador de doses

Esse visor mostra quantas doses de medicamento existem no inalador. Antes do inalador ser usado, ele mostra exatamente 30 doses.

É indicada uma contagem regressiva por 1 cada vez que você abre a tampa.

Quando houver menos do que 10 doses metade do contador aparece em vermelho.

Após você ter usado a última dose, metade do contador de doses aparece em vermelho e o número 0 é exibido.

Seu inalador agora está vazio.

Se você tampa depois disso o contador de doses mudará de metade vermelho para

Não é possível em uma mesma inalação ocorrer o uso de dose dupla ou dose extra.

b) Preparar uma dose

A tampa só deve ser aberta quando você estiver pronto para inalar a dose. Não agite o inalador.

• Deslize a tampa completamente para baixo até você ouvir um clique.

O medicamento está pronto para ser inalado. Para confirmar isso, o contador de doses mostrará que há uma dose a menos.

• Se o contador de doses não realizar a contagem regressiva quando você ouvir o clique, o inalador não fornecerá o medicamento.

Leve o inalador para o farmacêutico para aconselhamento. Não agite o inalador em momento nenhum.

Como inalar o medicamento:

• Segurando o inalador longe da boca, expire confortavelmente o máximo que puder. Não expire dentro do inalador.

• Coloque o bocal entre os lábios e feche-os firmemente ao redor do bocal. Não bloqueie a ventilação com os dedos.

• Faça uma inspiração longa, constante e profunda pela boca. Segure essa inspiração por pelo menos 3 ou 4 segundos.

• Remova o inalador Ellipta® _{da boca.}

• Expire lenta e suavemente.

O paciente poderá não sentir o gosto ou perceber o uso do medicamento, mesmo quando usar o inalador Ellipta® _{corretamente.}

Feche o inalador:

• Caso deseje limpar o bocal, use um pano seco ANTES de fechar a tampa. • Deslize a tampa para cima até fechar o bocal.

Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as taxas de reações adversas observadas em estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas de estudos clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Nos 8 estudos clínicos conduzidos para suportar o registro de Vanisto®_,

um total de 1.663 indivíduos com DPOC (média de idade: 62,7 anos; 89% brancos; 65% homens em todos os grupos de tratamento, incluindo placebo) receberam pelo menos uma dose inalatória de umeclidínio nas doses de 62,5 ou 125 mcg.

Nos 4 estudos clínicos de eficácia randomizados, duplo-cego, placebo ou ativo-controlados, 1.185 indivíduos receberam umeclidínio por até 24 semanas, dos quais 487 indivíduos receberam a dose recomendada de umeclidínio 62,5 mcg.

Em um estudo de segurança de longo prazo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, 227 indivíduos receberam umeclidínio 125 mcg por até 52 semanas. A incidência de reações adversas associadas com Vanisto® _{na Tabela 1 baseia-se}

em 2 estudos de eficácia placebo-controlado, um de 12 semanas e outro de 24 semanas.

Outras reações adversas com Vanisto® _{observadas com uma incidência menor}

que 1% mas mais comum que o placebo incluíram fibrilação atrial.

Em um estudo de segurança de longo prazo, 336 indivíduos (n=227 umeclidínio 125 mcg, n=109 placebo) foram tratados por até 52 semanas com umeclidínio 125 mcg ou placebo.

As características de linha de base e demográficas do estudo de segurança de longo prazo foram similares às dos estudos de eficácia descritos anteriormente.

As reações adversas que ocorreram com uma frequência maior ou igual a 1% em indivíduos recebendo umeclidínio 125 mcg que excederam à do placebo neste estudo foram: nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, infecção urinária, faringite, pneumonia, infecção do trato respiratório inferior, rinite, taquicardia supraventricular, extrassístole supraventricular, taquicardia sinusal, ritmo idioventricular, cefaleia, tontura, cefaleia sinusal, tosse, dor nas costas, artralgia, dor nas extremidades, dor no pescoço, mialgia, náusea, dispepsia, diarreia, exantema, depressão e vertigem.

Seus lábios se ajustam sobre o formato arredondado do bocal para inalação

Vanisto

Modelo de texto de bula profissional de saúde

Dados pós-comercialização

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

- disgeusia

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Não há dados disponíveis de estudos clínicos relacionados à superdosagem de Vanisto®

Sinais e sintomas

É provável que a superdosagem de Vanisto® _{produza sinais e sintomas relacionados com os efeitos adversos conhecidos dos antagonistas}

muscarínicos inalatórios (como boca seca, perturbações da acomodação visual e taquicardia).

Tratamento

Em caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado com medidas de suporte e monitoramento adequado quando necessário. Deve-se instituir controle complementar quando houver indicação clínica ou quando recomendado pelo centro nacional de intoxicações local, quando disponível.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações. III - DIZERES LEGAIS

MS: 1.0107.0323

Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por: Glaxo Operations UK Limited.

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Inglaterra Registrado e Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8464, Rio de Janeiro, RJ

CNPJ: 33.247.743/0001-10

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Vanisto_poinalacao_GDS06.IPI07_L0881

Tabela 1: Reações adversas com Vanisto® _{com incidência ≥1% e mais comuns que placebo em indivíduos com DPOC}

Reação Adversa Nasofaringite

Infecção do trato respiratório superior Faringite

Infecção viral do trato respiratório superior Tosse

Artralgia Mialgia Dor abdominal superior

Dor de dente Contusão Taquicardia Vanisto® _{(n=487) %} 8% 5% 1% 1% 3% 2% 1% 1% 1% 1% 1% Placebo (n=348) % 7% 4% <1% <1% 2% 1% <1% <1% <1% <1% <1%