Relato de caso: Glomerulosclerose segmentar e focal familiar
Familial focal segmental glomerulosclerosis
Patrícia Ferreira Abreu, Gianna Mastroianni Kirsztajn e Aparecido Bernardo Pereira
Escola PEscola P Escola P Escola P
Escola Paulista de Medicina, Unifesp. São Paulista de Medicina, Unifesp. São Paulista de Medicina, Unifesp. São Paulista de Medicina, Unifesp. São Paulo,SPaulista de Medicina, Unifesp. São Paulo,SPaulo,SPaulo,SPaulo,SP, Brasil, Brasil, Brasil, Brasil, Brasil
Glomerulosclerose seg-mentar e focal. Familiar. Herança autossômica. Es-tudo genético.
Focal segmental glomeru-losclerosis. Familial. Auto-somal inheritance. Geneti-cal study.
Resumo
A ocorrência familiar de glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) vem sendo relatada na literatura e atualmente é a lesão histopatológica mais freqüente entre pacientes com síndrome nefrótica familiar. Tanto a herança autossômica dominante quanto a herança autossômica recessiva já foram descritas. A doença caracteriza-se por pobre resposta ao tratamento com corticóide, evolução variável para insuficiência renal crônica (IRC) e ausência de recorrência no transplante renal. Os autores fazem uma revisão dos aspectos clínicos da GESF familiar e chamam a atenção para a importância deste diagnóstico. Vinte e nove membros de uma família brasileira (três gerações) com GESF familiar foram investigados e o estudo genético encontrou associação com o gene NPHS2 localizado no cromossomo 1q25-31.
Abstract
The occurrence of familial focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) has been reported and is nowadays the most frequent pathological lesion among patients with familial nephrotic syndrome. Autosomal dominant as well as autosomal recessive patterns of inheritance have already been described. The disease is characterized by poor responsiveness to steroid therapy, variable progression to chronic renal failure (CRF) and absence of recurrence in renal transplantation. A review of the clinical aspects of the familial FSGS is presented and it is emphasized the importance of this diagnosis. Twenty-nine members of a Brazilian family (three generations) with familial FSGS were investigated and the genetic study revealed an association with NPHS2 gene, located on chromosome 1q25-31.
I n t r o d u ç ã o
A ocorrência familiar de GESF vem sendo documen-tada nos últimos anos e, atualmente, é a lesão histo-patológica mais comum entre pacientes com síndrome nefrótica familiar.1,2 Tanto a herança autossômica do-minante quanto a herança recessiva são descritas e os genes responsáveis por estes fenótipos, bem como os
seus produtos gênicos, vêm sendo descobertos. Visando chamar a atenção para o diagnóstico da forma familiar de GESF, foram descritos os achados clí-nicos de 29 membros de três gerações de uma família brasileira portadora desta patologia. Recentemente, esta família fez parte de um estudo multicêntrico internacio-nal, envolvendo seis famílias, em que se realizou a ca-racterização genética dos indivíduos envolvidos.3
M é t o d o s
Definições Operacionais
GESF familiar: caso índice e, no mínimo, outro membro da família afetada.
a) caso índice: um indivíduo com GESF diagnosticada por biópsia renal representativa (acima de quatro glomérulos) e investigação negativa para etiologia secundária.
b) caso afetado: GESF diagnosticada por biópsia re-nal ou presença de proteinúria acima de 300 mg/ 24h ou IRC ou transplante renal por nefropatia não-diagnosticada.
Pacientes
Foram colhidas amostras de urina e sangue perifé-rico de 28 membros de uma família portadora de GESF familiar. O sangue foi enviado para o laboratório do Dr. Martin R. Pollak (Renal Division and Department of Medicine, Brigham and Womens Hospital and Har-vard Medical School, Boston, Massachusetts) para a realização dos estudos genéticos.
Nas urinas, foram determinadas proteinúria e mi-croalbuminúria, sendo estas análises realizadas em múltiplas ocasiões.
Relato dos casos
Estudo clínico: todos os pacientes acometidos es-tavam na geração ll, sendo poupados aqueles das ge-rações l e lll (Figura 1).
Caso índice
Indíviduo 1: Mulher de 36 anos de idade que se apresentava com proteinúria de 4,3 g/24h, creatinina sérica de 2,2 mg/dl, depuração de creatinina de 28 ml/ min/173m2 e pressão arterial normal. A audiometria
foi normal e a biópsia renal revelou cinco glomérulos, sendo quatro totalmente esclerosados e um com lesão esclerosante segmentar. Observaram-se áreas de atro-fia tubular e fibrose intersticial com espessamento dos vasos arteriais. Não respondeu ao tratamento com imu-nossupressor evoluindo para IRC.
Membros afetados
Indivíduo 2: Mulher de 35 anos de idade que, em 1995, apresentou diagnóstico de IRC com necessidade de hemodiálise, não sendo, portanto, realizados bióp-sia renal ou imunossupressão. Em dezembro de 1996, foi submetida à transplante renal de doador cadáver, evoluindo sem recidiva no enxerto.
Indivíduo 3: Mulher de 33 anos de idade que, em 1986, desenvolveu síndrome nefrótica cuja biópsia re-nal não foi representativa. A paciente abandonou o seguimento e, após 10 anos, foram diagnosticados hi-pertensão arterial sistêmica (HAS) e uremia necessi-tando de hemodiálise. Posteriormente, foi submetida à transplante renal de doador cadáver, também sem recidiva.
Indivíduo 5: Mulher de 29 anos de idade, normo-tensa, apresentava função renal normal e proteinúria ao redor de 1,0 g/24h.
Indivíduo 6: Homem de 27 anos de idade, normo-tenso, apresentava função renal normal e proteinúria ao redor de 1,5 g/24h.
Indivíduo 8: Homem de 20 anos de idade, normo-tenso, assintomático com função renal normal e pro-teinúria de 3,5 g/24h. A biópsia renal revelou GESF sendo submetido a seis meses de corticóide sem res-posta ao tratamento (Figura 2).
Figura 2 - Microcospia óptica de um glomérulo com esclerose segmentar do indivíduo 8.
Indivíduo 9: Mulher de 18 anos, normotensa, apre-sentava função renal normal e proteinúria ao redor de 1,0 g/24h.
A idade média de apresentação da doença nos membros desta família foi de 24 anos e as característi-cas observadas sugerem tratar-se de um padrão de herança autossômica recessiva.
Membros não-afetados
O pai de 70 anos era portador de HASe a mãe de 56 anos era diabética; ela apresentava microalbumi-núria (54 mg/g creatinina) e função renal normal. Os indivíduos 4, 7 e 10 evoluem com função renal normal e sem proteinúria.
Também foram avaliados 17 filhos dos membros da segunda geração, com idades variando entre um e 18 anos. Para tal fim, foi coletada urina de 12h noturnas para a quantificação de microalbuminúria. Seis crianças apresentaram valores acima de 20 µg/min. Entretanto, o valor máximo encontrado foi de 36 µg/min.
Estudo genético
Este estudo, realizado em colaboração com Dr. Martin R. Pollack, mapeou um locus localizado no cro-mossomo 1q25-31.3 Nesta região, encontra-se o gene NPHS2, que é o responsável pela codificação da po-docina; proteína de membrana que se relaciona com outras proteínas do diafragma da fenda entre os pro-cessos podocitários. Posteriormente, foram identifica-das duas mutações para este gene: R229Q e R291W. Observou-se que os membros afetados desta família foram todos heterozigotos para as duas mutações.4,5
D i s c u s s ã o
Graças à interação entre o clínico e o geneticista, tem-se demonstrado que várias doenças, inclusive as renais, são secundárias a distúrbios genéticos. A
famí-lia aqui descrita apresenta um padrão sugestivo de herança autossômica recessiva, com idade média de apresentação da doença de 24 anos. Entre os indiví-duos submetidos à imunossupressão, não se obser-vou qualquer resposta e, em dois casos, não houve recorrência da doença após o transplante renal.
A identificação de pacientes portadores de GESF familiar, avaliando apenas os dados epidemiológicos e clínicos, é muito difícil devido à heterogeneidade genética que envolve esta patologia.
Recentemente, Conlon et al6 (1999) descreveram as características epidemiológicas e clínicas de 190 pacien-tes identificados a partir de 60 famílias. Em 26 famílias, os indivíduos eram afetados em mais de uma geração (multi-geração). Os dados são vistos na Tabela 1.
Nos dois grupos, 93 indivíduos (49%) desenvolve-ram IRC terminal em tempo médio de 30 anos. As vari-áveis que se associaram com o pior prognóstico foram a menor idade de apresentação, acometimento da do-ença em somente uma geração, aumento inicial da cre-atinina, taxa de proteinúria e raça negra.
Winn et al7 (1999) analisaram cinco famílias com padrão autossômico dominante com 16 indivíduos afe-tados. A idade média de apresentação da doença foi de 33 anos (variação entre 17 a 80 anos), a proteinúria foi geralmente nefrótica e a creatinina esteve ao redor de 3 mg/dl. Vários pacientes foram diagnosticados como afetados por volta dos 60 anos.
Observa-se que a GESF familiar pode ocorrer em qualquer idade, em qualquer raça e pode acometer ambos os sexos. Na época do diagnóstico, pode-se encontrar indivíduos com função renal normal e ou-tros com disfunção grave, já necessitando de diáli-se. O mesmo ocorre com a proteinúria, a síndrome nefrótica é um achado freqüente, mas encontram-se indivíduos portadores deste distúrbio apenas com microalbuminúria. Assim, de fundamental importân-cia, é o histórico familiar, no qual um interrogatório completo deve ser feito, especialmente
questionan-Multi-geração (N=125) Uma geração (n=65) P
Raça branca 10% 52% 0,001 Sexo masculino 44% 43% 0,5 Idade anos 32±15 20±12 0,0001 Creatinina mg/dl 4,1±5,7 3,0±3,7 0,2 Proteinúria g/24hs 3,8±3,4 7,0±5,6 0,002 Hipertensão 60% 82% 0,01 Tabela 1
do sobre parentes mais afastados, como primos. Na herança autossômica dominante, a idade de apresentação da doença é variável e embora pareça ser resistente ao tratamento, os indivíduos afetados nem sempre evoluem para IRC. Têm sido descritas mutações no cromossomo 11q21-22 cujo gene ainda não foi identificado e no gene ACTN4, que está lo-calizado no cromossomo 19q13. Este gene é o res-ponsável pela produção da a-actinina-4, proteína im-portante na adesão entre podócito e membrana basal glomerular. Este gene é amplamente expresso nos tecidos, porém estudos de imunohistoquímica em cortes renais verificaram que a a-actinina-4 se loca-liza apenas nos podócitos. O efeito desta mutação na estrutura e função renal ainda não é conhecido, mas como há outras proteínas que interagem com a a-actinina-4, pode ser que alterações em uma ou mais destas interações sejam críticas para a patogênese dessa doença.8-10
A forma recessiva tem sido descrita em crianças e em adultos jovens e se caracteriza pela pobre respos-ta a corticóide, progressão para IRC e ausência de recorrência no transplante renal. A mutação foi loca-lizada no gene NPHS2 localizado no cromossomo 1q25-31. Este gene é responsável pela codificação da podocina, uma proteína de membrana que está rela-cionada com outras moléculas do diafragma, como a nefrina e a proteína associada ao CD2 (CD2AP). Até o momento, 10 diferentes mutações para o gene NPHS2
foram identificadas e a mutação R138Q foi a mais encontrada.3,4,11-13 Os padrões de herança identifica-dos até o momento são vistos na Tabela 2.
Apesar dos poucos trabalhos existentes na litera-tura sobre tratamento de indivíduos portadores de GESF familiar, observa-se que em quase todos a res-posta foi insatisfatória; entretanto, a progressão para IRC foi extremamente variável.
No que se refere ao transplante renal, Conlon et al (1999) estudaram 41 pacientes portadores de GESF familiar que haviam sido submetidos ao transplante. Em 10 anos, 62% dos enxertos estavam funcionando e somente um paciente evoluiu com recorrência da doença, diferente do que ocorre com a GESF não-fa-miliar em que a recorrência está presente em 30% a 50% dos casos.6,14
Assim, as três características clínicas que podem diferenciar a forma familiar da não-familiar no momento são: história familiar, pobre resposta ao tratamento e ausência de recorrência no transplante renal.
Na prática, estes dados são de grande importância e ressaltam a necessidade de uma boa anamnese. Re-alçam também a importância que o mapeamento gené-tico poderá ter no futuro próximo na identificação da-queles indivíduos que não se beneficiarão com o tratamento atualmente utilizado. Além disso, o diag-nóstico de GESF familiar poderá contra-indicar a utili-zação de doadores vivos relacionados quando for ne-cessário o transplante renal.
Tabela 2
Padrões de Herança identificados na GESF Familiar
Herança Cromossomo Gene Proteína
Recessiva 1q25-31 NPHS2 Podocina
Dominante 19q13 ACTN4 α-actinina-4
Dominante 11q21-22 ? ?
R e f e r ê n c i a s
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04023-061 São Paulo, SPaulo, SPaulo, SPaulo, SP, Brasilaulo, SP, Brasil, Brasil, Brasil, Brasil Recebido em 26/10/2001. Aprovado em 5/3/2002.
