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1. Introdução
Este Relatório Analítico tem como base o Relatório Descritivo da consulta estruturada realizada no âmbito da Agenda Tecnológica Setorial (ATS) de Biofármacos e apresenta, portanto, uma análise técnica dos resultados descritos no referido relatório.
Esta ATS focou em tecnologias voltadas para a produção de proteínas recombinantes utilizadas na área da saúde humana. Embora o nome da ATS foque em proteínas recombinantes de uso terapêutico – em geral denominadas de biofármacos –, usadas como princípios ativos de medicamentos biológicos, foram avaliadas também tecnologias aplicáveis a proteínas recombinantes de uso profilático, usadas como princípios ativos de vacinas.
A indústria biofarmacêutica, no mundo, tem cerca de 35 anos de existência. O primeiro produto a ser produzido industrialmente foi a insulina humana recombinante, aprovada para comercialização em 1982. Mesmo tendo mais de três décadas de existência, ainda é uma indústria em constante transformação no mundo, visto que é altamente dependente de constantes inovações tecnológicas.
No Brasil, ainda não há a produção industrial de nenhuma proteína recombinante utilizada como princípio ativo de medicamentos biológicos. Alguns biofármacos são comercializados por empresas brasileiras, contudo em todos eles pelo menos o princípio ativo ainda é importado. Entretanto, devido a esforços e incentivos capitaneados pelo Ministério da Saúde, BNDES e outras agências governamentais nos últimos anos, motivados pelos altos custos de importação de biofármacos e seu significativo impacto no elevado déficit da balança comercial brasileira na área do complexo industrial da saúde, empresas farmacêuticas nacionais passaram a investir em biofármacos e empresas biofarmacêuticas foram criadas, o que levou à construção de plantas industriais no País, algumas já finalizadas ou prestes a finalizar (ex. Eurofarma, Cristália, Biomanguinhos/Fiocruz e Libbs) e outras em andamento (ex. Bionovis e Orygen). O primeiro princípio ativo recombinante a ser manufaturado no País deverá ser a filgrastima biossimilar da Eurofarma, produzida em bactérias, que já recebeu registro da ANVISA.
Estas décadas de experiência industrial que separam o setor biofarmacêutico brasileiro daquele dos países desenvolvidos justificam porque algumas tecnologias já consolidadas em outros países do mundo ainda são incipientes no Brasil. Se, no mundo, a indústria biofarmacêutica ainda é um setor em constante transformação, no País a mesma pode ser considerada uma indústria em construção, o que implica em elevado grau de incerteza, podendo ter efeitos ao longo do tempo sobre a classificação das tecnologias emergentes. A consulta estruturada consistiu em apresentar aos respondentes a lista de 113 tecnologias emergentes elaborada pelo Comitê Técnico de Biofármacos, criado no âmbito da ATS, para que os mesmos opinassem sobre as tecnologias em relação a:
- sua factibilidade: factibilidade técnica no mundo em 15 anos; - sua viabilidade: viabilidade de uso comercial no mundo em 15 anos;
3 As tecnologias consideradas factíveis e viáveis, ou seja, que os respondentes consideraram ter viabilidade de uso comercial no mundo em 15 anos, mas que foram consideradas sem potencial de difusão no Brasil, foram classificadas como “não relevantes/não atrativas” e passaram a formar um “banco de tecnologias”, o qual pode ser revisitado e reavaliado em função da dinâmica do setor nos próximos anos. Esta reavaliação é importante, dado que, como comentado anteriormente, o setor biofarmacêutico é uma indústria em constante transformação no mundo e, no Brasil especificamente, uma indústria ainda em seu nascedouro.
Já as tecnologias factíveis e viáveis que foram consideradas como tendo potencial de difusão no Brasil nos próximos 5-15 anos foram classificadas como “relevantes/atrativas”. Estas foram, subsequentemente, classificadas como prioritárias ou críticas, conforme a seguinte definição: - uma tecnologia relevante prioritária é aquela que a maioria dos respondentes considerou ter perspectiva de base industrial produtiva no País no horizonte de até 15 anos;
- uma tecnologia relevante crítica é aquela que a maioria dos respondentes considerou ter baixo potencial de produção no Brasil em até 15 anos, devido à ausência de competências e/ou estrutura consolidadas no País.
Tecnologias relevantes críticas requerem, portanto, forte incentivo das indústrias e das agências governamentais para que possam avançar rumo à implementação industrial no Brasil no horizonte de 15 anos.
No âmbito da ATS de Biofármacos, a lista de tecnologias emergentes foi enviada a 128 especialistas, tendo-se recebido retorno de 56 destes (taxa de resposta de 43,7%). Dos 56 respondentes, 33 eram da indústria e 36 possuíam doutorado (sendo 16 dos respondentes doutores oriundos da indústria). As respostas foram apenas consideradas quando os respondentes se declaravam conhecedores ou especialistas em relação à tecnologia em questão. Em média, para cada tecnologia foram consideradas 27 respostas (de 56 respondentes possíveis).
A classificação final das tecnologias, na qual se baseia o presente texto, foi definida a partir dos resultados da consulta estruturada e da subsequente avaliação crítica destes em uma reunião de beta teste II, à qual estiveram presentes os membros do Comitê Técnico de Biofármacos e representantes da indústria biofarmacêutica brasileira, tanto do setor público quanto privado. A Tabela 1 a seguir apresenta um resumo da classificação final das 113 tecnologias avaliadas na consulta estruturada, subdivididas em 9 grupos que refletem a etapa de aplicação das mesmas no processo de desenvolvimento de um produto biofarmacêutico. Subsequentemente, é apresentada uma análise das tecnologias que foram consideradas relevantes (prioritárias ou críticas) segundo os critérios metodológicos das ATS, as quais se encontram marcadas com fundo sombreado na Tabela 1.
Tabela 1 – Resumo dos grupos em que as tecnologias emergentes da ATS de biofármacos foram subdivididas e visão geral da classificação das mesmas após a consulta estruturada aos
4 respondentes e validação por parte do comitê técnico de biofármacos e de membros da
indústria em reunião de beta teste II. Classificação das Tecnologias
emergentes analisadas segundo os critérios metodológicos da ATS
Não Factível Não Viável Não Relevante (Não Atrativa) Relevante Prioritária Relevante Crítica Total 1. Descoberta, identificação e
validação de novos alvos 0 0 2 0 4 6
2. Desenvolvimento de novas
moléculas 0 2 12 0 3 17
3. Plataforma de produção de proteínas recombinantes de uso humano 0 2 1 2 0 5 4. Desenvolvimento de linhagens ou organismos produtores de proteínas recombinantes 0 5 5 2 7 19
5. Etapa de produção da proteína
recombinante 0 2 1 10 4 17
6. Etapas de separação de células e purificação da proteína recombinante 0 1 3 14 7 25 7. Ferramentas analíticas e de caracterização da proteína recombinante 0 0 0 3 2 5 8. Formulação e administração da proteína recombinante 0 0 5 0 3 8 9. Desenvolvimento não-clínico e clínico 0 0 1 4 6 11 Total 0 12 30 35 36 113
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2. Análise dos resultados da consulta
2.1. Tecnologias relacionadas à descoberta, identificação e validação de
novos alvos
Todas as 4 tecnologias (de 6) que foram consideradas relevantes no grupo 1, referente à descoberta, identificação e validação de novos alvos, foram classificadas como críticas (Tabela 2), indicando a carência de competência no Brasil nas primeiras etapas necessárias para o desenvolvimento de produtos biofarmacêuticos inovadores.
Tabela 2: Tecnologias relacionadas à descoberta, identificação e validação de novos alvos consideradas relevantes e sua classificação.
Tecnologia Classificação
Uso de ferramentas “ômicas” (genômica, proteômica etc.), aplicadas à identificação de alvos, antígenos e outras moléculas, visando à prevenção e ao tratamento de doenças.
Relevante crítica
Uso de biobancos (ex. bancos de tumores e de órgãos e tecidos doentes) como fonte de material de pesquisa para ferramentas “ômicas”, aplicados à
identificação de novos alvos, visando à prevenção e ao tratamento de doenças.
Relevante crítica
Uso de ferramentas de alta capacidade (high throughput), aplicadas à
identificação de alvos, antígenos e outras moléculas, visando à prevenção e ao tratamento de doenças.
Relevante crítica
Uso de tecnologias baseadas em bibliotecas aleatórias de moléculas (ex. phage
display de Fab ou peptídeos, yeast display, ribosome display etc.), aplicadas na
identificação de pares receptor-ligante, visando à descoberta de novos alvos.
Relevante crítica
A carência de expertise no Brasil nestes aspectos, indicada pelos respondentes, pode estar relacionada a uma deficiência na conexão entre ciência básica e pesquisa aplicada. Muitos dos investimentos realizados em instituições de ciência e tecnologia (ICTs) no Brasil nos últimos anos viabilizaram a aquisição de equipamentos sofisticados para análises genômicas e proteômicas. A expertise no uso destes equipamentos foi construída no País, porém o resultado da consulta indica que os respondentes não acreditam que esta expertise venha a ser amplamente utilizada, nos próximos 15 anos, para a descoberta, identificação e validação de novos alvos, que é um pré-requisito para o desenvolvimento de produtos biofarmacêuticos inovadores.
Da mesma forma, existe no País capacitação na área de phage display de anticorpos, que poderia ser ampliada para yeast display e ribosome display, porém este conhecimento vem muito raramente sendo aplicado à descoberta de novos alvos que possam viabilizar o desenvolvimento de novos produtos biofarmacêuticos.
No que diz respeito a biobancos de tecidos doentes, que seriam um material de análise precioso para aplicação das ferramentas “ômicas”, faz-se necessário que tais bancos sejam montados, de forma organizada, e suas amostras disponibilizadas para grupos de pesquisa em
6 todo o País. Faz-se igualmente necessária a conexão com a pesquisa aplicada, para que estes biobancos sejam usados não apenas para pesquisa básica – que é altamente relevante e também tem grande impacto indireto no desenvolvimento de novas moléculas –, mas também especificamente para a busca de novos alvos terapêuticos que possam levar a novos produtos. Alguns poucos laboratórios, geralmente em ICTs, possuem equipamentos que permitem a análise de amostras em high throughput. Esta disponibilidade de equipamentos e a expertise associada aos mesmos necessitam, contudo, ser ampliadas, para que amostras possam ser analisadas com alta velocidade e elevada capacidade de processamento, visando à rápida identificação de novos alvos, antígenos e outras moléculas a partir de grandes quantidades de amostras.
De uma forma geral, para este grupo de tecnologias, ressalta-se que políticas de fomento são necessárias tanto para aumentar a difusão destas tecnologias no Brasil quanto para sintonizar o uso das mesmas aos requerimentos também de pesquisa aplicada, visto que avanços nesta área permitirão que o País passe a ser capaz de desenvolver novos produtos biológicos, passíveis de proteção intelectual e, portanto, de mais alto valor agregado do que aqueles com patente expirada. Isto é importante para que se evite repetir o que ocorreu na área de fármacos sintéticos (“pequenas moléculas” ou “small molecules”), em que o Brasil se fortaleceu exclusivamente na área de genéricos, porém sem desenvolver novas moléculas e geralmente sem sequer produzir o princípio ativo dos genéricos no País.
Por fim, é importante garantir que equipamentos e expertises que venham a se consolidar no País estejam disponíveis, de forma transparente, organizada e profissional, para oferecer serviços a grupos de pesquisa em todo o País. Muitos dos equipamentos de grande porte, multiusuário, instalados no Brasil no passado recente deixaram a desejar nestes quesitos, razão pela qual o investimento nos mesmos poderia ter sido melhor aproveitado.
2.2. Tecnologias relacionadas ao desenvolvimento de novas moléculas
Dentre as 17 tecnologias emergentes propostas neste grupo 2, apenas 3 foram consideradas relevantes, sendo todas estas consideradas críticas (Tabela 3), o que evidencia a carência de base produtiva e/ou infraestrutura de pesquisa nesta área.Estas 3 tecnologias consideradas relevantes críticas são destinadas ao desenvolvimento de novos anticorpos monoclonais, novas proteínas de fusão e novos imunoconjugados (antibody-drug conjugates, ADCs). Os anticorpos monoclonais representam atualmente a principal classe de biofármacos em termos de mercado e quantidade produzida, enquanto imunoconjugados e proteínas de fusão (muitas destas contendo porções de anticorpos fusionadas a outras proteínas) são classes de produtos com indicadores promissores a nível mundial, apresentando perspectivas de aprovações de vários novos produtos nos próximos anos.
7 Isto demonstra a necessidade de aplicação de políticas que propiciem avanços nestas áreas no Brasil, para que se possa avançar na difusão das mesmas no Brasil. Assim como no grupo anterior, há grupos com expertise nestes aspectos, porém em muitos casos falta a conexão entre pesquisa básica e pesquisa aplicada. Alguns laboratórios de ICTs no Brasil, por exemplo na UnB e na PUC-RS, já combinam a expertise nestas tecnologias com o foco em pesquisa aplicada, e os mesmos poderiam servir de ponto focal para formar mais recursos humanos e nuclear atividades de P&D&I nesta área em outras ICTs e nos futuros setores de P&D das empresas biofarmacêuticas brasileiras.
A carência de expertise no Brasil para o desenvolvimento de moléculas inovadoras foi evidenciada de forma ainda mais significativa com o resultado referente às tecnologias deste grupo. Das 17 tecnologias emergentes aplicáveis ao desenvolvimento de novas moléculas, 12 (ou 70,6%), embora consideradas com viabilidade de uso comercial no mundo nos próximos 15 anos, foram indicadas como não tendo potencial de difusão no Brasil neste horizonte de tempo. Estão incluídas, nestas 12, tecnologias destinadas ao desenvolvimento de novos anticorpos monoclonais engenheirados e/ou totalmente humanos e/ou com interações moleculares aperfeiçoadas, assim como moléculas relacionadas a anticorpos (tais como nanobodies e anticorpos biespecíficos), que representam classes de produtos em franco desenvolvimento no mundo.
Assim, da mesma forma como discutido no item anterior (referente a novos alvos), sugere-se que, para que o Brasil não repita, no caso de biofármacos, o que ocorreu no caso dos fármacos sintéticos/genéricos, a lista de tecnologias não relevantes seja revisitada anualmente e mecanismos sejam criados para que se possa avançar no desenvolvimento de expertise nesta área no Brasil, para que as mesmas possam passar a ter potencial de difusão no Brasil, já que apresentam viabilidade de uso comercial no mundo nos próximos 15 anos e um dos grandes objetivos a ser perseguido por todos é reduzir ao máximo o gap que separa, nesta área, o Brasil dos países desenvolvidos.
Tabela 3: Tecnologias relacionadas ao desenvolvimento de novas moléculas consideradas relevantes e sua classificação.
Tecnologia Classificação
Uso de tecnologias baseadas em bibliotecas aleatórias de moléculas (ex. phage
display de Fab ou peptídeos, yeast display, ribosome display, etc.), aplicadas na
identificação de pares receptor-ligante, visando ao desenvolvimento de novos anticorpos com especificidade desejada.
Relevante crítica
Uso de técnicas de conjugação química de pequenas moléculas a anticorpos, aplicadas no desenvolvimento de anticorpos conjugados a drogas
(antibody-drug conjugates, ADCs), visando à obtenção de moléculas que direcionem as
drogas (ex. radioisótopos) às células alvo.
Relevante crítica
Uso de técnicas de fusão de proteínas, aplicadas no desenvolvimento de proteínas formadas por sequências resultantes de dois ou mais componentes proteicos combinados, visando à obtenção de proteínas de fusão não nativas com propriedades melhoradas e/ou diferenciadas.
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2.3. Tecnologias relacionadas à plataforma de produção de proteínas
recombinantes de uso humano
Dentre as 5 tecnologias relacionadas à plataforma a ser utilizada para a produção de proteínas recombinantes de uso humano (grupo 3), duas (uso de animais transgênicos e de plantas transgênicas como sistema de expressão) foram eliminadas por não serem consideradas viáveis em termos de uso comercial no mundo em 15 anos. O uso de células vegetais cultivadas in vitro, por exemplo em biorreatores, foi considerada viável no mundo, porém não relevante, ou seja, sem potencial de difusão no contexto brasileiro. Mesmo considerando o cenário mundial, observa-se na Figura 1 que o uso de células vegetais representa uma fração muito pequena dos biofármacos em comercialização, tanto em termos de vendas anuais como de massa de ingrediente ativo produzida anualmente.
As duas tecnologias consideradas relevantes, relativas ao uso de células animais e de microrganismos como sistema de expressão, foram classificadas como prioritárias, ou seja, com perspectiva de base industrial no Brasil nos próximos 15 anos (Tabela 4).
Tabela 4: Tecnologias relacionadas às plataformas de produção de proteínas recombinantes de uso humano consideradas relevantes e sua classificação.
Tecnologia Classificação
Uso de plataforma baseada em microrganismos como sistema de expressão, aplicada na produção de proteínas recombinantes, visando à obtenção de produtos com as propriedades necessárias e/ou aumento de produtividade e/ou redução de custos.
Relevante prioritária
Uso de plataforma baseada em células animais como sistema de expressão, aplicada na produção de proteínas recombinantes, visando à obtenção de produtos com as propriedades necessárias e/ou ao aumento de produtividade e/ou à redução de custos.
Relevante prioritária
De fato, o resultado da consulta estruturada reflete o fato de que a nascente indústria biofarmacêutica brasileira está baseando suas plantas industriais, recentemente construídas ou em construção, em microrganismos e células animais como sistemas de expressão, o que garante a difusão destas tecnologias no Brasil nos próximos 15 anos. Pode-se citar, como exemplos:
- Empresa Eurofarma: planta para sistema bacteriano para produção do primeiro biossimilar totalmente desenvolvido e fabricado no País (filgrastima), o qual obteve em outubro de 2015 o registro junto à ANVISA e cuja previsão de início de comercialização é para este ano de 2016 (http://source.gbipharma.com/Brazil/detail_brazil_rawnews.asp?comid=2304813);
- Laboratório Cristália: planta baseada em sistema microbiano anaeróbico (não recombinante) que iniciou recentemente a produção comercial da enzima colagenase e planta baseada em células animais recombinantes recentemente construída para a iminente produção comercial de produtos biossimilares (trastuzumabe e etanercept), que estão atualmente em testes
9 clínicos no Brasil (http://www.abifina.org.br/revista_facto_materia.php?id=541; http://www.cristalia.com.br);
- Biomanguinhos/Fiocruz: plantas para sistema microbiano e para células animais em fase de finalização/validação (http://www.faperj.br/?id=3199.2.8);
- Laboratório Libbs: planta baseada em sistema de expressão em células animais em fase final de construção/validação, que deverá iniciar sua operação comercial em 2017, com a produção do anticorpo monoclonal rituximabe biossimilar (www.bio.fiocruz.br/index.php/noticias/1052-biologicos-mais-tecnologia-a-um-custo-menor; www.libbs.com.br/noticias/libbs-tera-primeira-planta-de-anticorpos-monoclonais-em-escala-industrial-do-brasil/);
- Empresas Bionovis e Orygen: plantas baseadas em sistemas de expressão em células animais, atualmente em construção em Valinhos (SP) e São Carlos (SP), respectivamente (http://exame.abril.com.br/negocios/noticias/bndes-aprova-r-401-milhoes-para-bionovis-e-orygen; http://bionovis.com.br/ped/estrutura/).
Considerando que a maioria dos produtos biofarmacêuticos de desenvolvimento mais recente consiste de proteínas complexas, acredita-se, tanto a nível mundial como no âmbito brasileiro, que as células animais continuarão predominando sobre os demais sistemas de expressão, dada a capacidade das mesmas de expressar na forma correta moléculas grandes, complexas e glicosiladas, como por exemplo os anticorpos monoclonais.
Embora algumas proteínas pequenas e sem requerimento de glicosilação para sua atividade biológica (por exemplo, insulina, filgrastima e hormônio do crescimento humano), assim como alguns produtos baseados em fragmentos de anticorpos e/ou alguns produtos conjugados à porção Fc de anticorpo, nos quais a porção Fc não precisa se ligar ao receptor FcRn, tenham sido desenvolvidos em sistemas microbianos, observa-se na Figura 1 que suas vendas anuais e sua escala de produção são consideravelmente menores. Caso os produtos baseados em insulina, que representam cerca de 50% em vendas e >90% em quantidade, sejam excluídos da contabilização, um total de apenas cerca de 950 kg de proteínas recombinantes e produtos baseados em anticorpos são manufaturados em sistemas microbianos, portanto uma quantidade total bem inferior aos cerca de 8300 kg de produtos biofarmacêuticos produzidos no mundo em 2013 em células de mamíferos (Figura 1).
10 Figura 1: Vendas de produtos biofarmacêuticos por tipo de produto. OBS: dentre as proteínas
recombinantes produzidas em microrganismos, a insulina humana recombinante representa aproximadamente 50% das vendas e >90% da quantidade de material produzido nesta
categoria (adaptado de Ecker et al., 2015).
Se, por um lado, linhagens microbianas geneticamente modificadas para terem as enzimas que participam das vias de glicosilação vêm sendo desenvolvidas (Fisher et al., 2011; Lizak et al., 2011; Nett et al., 2011) para viabilizar a “humanização” das mesmas, passando a permitir que produzam glicoproteínas com padrão de glicosilação complexo, típico de proteínas humanas, por outro lado enormes avanços vêm sendo alcançados nas tecnologias de cultivo de células animais, tornando os processos de produção por parte destas mais eficientes e de menor custo. Isto, somado ao fato de que as células animais em geral secretam para o meio extracelular as proteínas recombinantes, facilitando e barateando os processos de purificação, possivelmente justificará a continuidade do predomínio de células animais como sistema de expressão de proteínas recombinantes usadas na saúde humana.
2.4. Tecnologias relacionadas ao desenvolvimento de linhagens ou
organismos produtores de proteínas recombinantes
Dentre as 19 tecnologias relacionadas ao desenvolvimento de linhagens ou organismos produtores de proteínas recombinantes (grupo 4), 10 foram consideradas não viáveis ou não relevantes. Dentre as 9 consideradas relevantes, duas foram classificadas como prioritárias, ou
Proteínas recombinantes produzidas em células de mamíferos (133 kg produzidos em 2013)
Anticorpos monoclonais de cadeia completa produzidos em células de mamíferos (8182 kg produzidos em 2013) Imunoconjugados, fragmentos de anticorpos e proteínas de fusão produzidos em células de mamíferos (1677 kg em 2013) Proteínas recombinantes produzidas em microrganismos (8497 kg produzidos em 2013) Produtos baseados em anticorpos monoclonais produzidos em microrganismos (102 kg produzidos em 2013) Todos os produtos produzidos em cultura de células vegetais (189 g em 2013) Ve nd as (b ilh õe s de U SD )
11 seja, com perspectiva de base industrial produtiva no País no horizonte de até 15 anos, e 7 como críticas (Tabela 5).
A predominância de tecnologias relevantes críticas indica que a maioria dos respondentes considerou baixo o potencial de uso no Brasil em até 15 anos, devido à ausência de competências consolidadas e/ou estrutura no País. Dado que a linhagem celular produtora da proteína recombinante é um passo inicial e fundamental para o estabelecimento da manufatura de um produto biofarmacêutico, este tópico parece merecer especial atenção por parte das indústrias e das agências de financiamento, para que incentivos possam alavancar o seu desenvolvimento e implementação no Brasil no horizonte de 15 anos.
Tabela 5: Tecnologias relacionadas ao desenvolvimento de linhagens ou organismos produtores de proteínas recombinantes consideradas relevantes e sua classificação.
Tecnologia Classificação
Uso de linhagens de hibridomas, aplicados na produção de anticorpos monoclonais murinos, visando à obtenção de anticorpos com especificidade desejada.
Relevante crítica
Uso de novos vetores de expressão e/ou seus elementos, aplicados na modificação genética de células microbianas, animais ou vegetais, visando à obtenção de linhagens celulares produtoras com alto nível de expressão da proteína de interesse.
Relevante crítica
Uso de algoritmos já disponíveis para otimização de sequências de nucleotídeos, aplicados na obtenção de genes com sequência otimizada, visando ao aumento de níveis de expressão de proteínas recombinantes.
Relevante prioritária Uso de síntese química de DNA e seus derivados, aplicada na obtenção das
sequências codificadoras de proteínas recombinantes, visando à construção dos vetores recombinantes de expressão para produção de proteínas recombinantes.
Relevante prioritária
Uso de técnicas de modificação genética para obtenção de linhagens celulares microbianas recombinantes, aplicadas na produção de proteínas
recombinantes, visando à obtenção de linhagem microbiana com expressão elevada da proteína recombinante.
Relevante crítica
Uso de técnicas de modificação genética para obtenção de linhagens celulares animais recombinantes, aplicadas na produção de proteínas recombinantes, visando à obtenção de linhagem de célula animal com expressão elevada e estável da proteína recombinante.
Relevante crítica
Uso de tecnologias de alto desempenho (high throughput) para isolamento e seleção (screening) de clones de células recombinantes, aplicadas na produção de proteínas recombinantes visando à identificação rápida e eficiente de clones celulares com elevada produtividade específica e estabilidade de expressão gênica.
Relevante crítica
Uso de técnicas moleculares e analíticas, aplicadas na avaliação de clones celulares recombinantes, visando à validação da clonalidade e estabilidade da linhagem clonal selecionada.
Relevante crítica
Uso de técnicas para preparação de bancos celulares sob condições de Boas Práticas de Fabricação (BPF), aplicadas na expansão das células em
conformidade com as agências regulatórias, visando à obtenção dos bancos celulares mestre e de trabalho.
12 As duas tecnologias consideradas prioritárias se referem à otimização de códons para maximização da expressão gênica e à síntese das sequências otimizadas, em substituição às técnicas tradicionais, baseadas por exemplo em amplificacação por técnica de PCR (reação em cadeia da polimerase) de sequências nativas.
Já há, no Brasil, empresas sintetizando oligonucleotídeos (por exemplo, a empresa Exxtend, de Campinas/SP; a empresa DNA Express, de Guarulhos/SP; e a filial brasileira da empresa Life Technologies, localizada em São Paulo/SP). Este pode ser o embrião para o estabelecimento de empresas que forneçam serviço eficiente, rápido e confiável de otimização e síntese de genes no Brasil, o que aceleraria muito o trabalho de desenvolvimento de novas linhagens celulares recombinantes.
Dentre as tecnologias relevantes críticas, que merecem especial atenção e incentivos para que se difundam no Brasil nos próximos 15 anos, pode-se agrupá-las como tecnologias relacionadas a:
- desenvolvimento propriamente dito de linhagens microbianas e de células animais, envolvendo o uso de vetores (e seus elementos), técnicas de clonagem molecular e técnicas de transformação/transfecção para obtenção de células modificadas geneticamente com o gene codificante do produto biofarmacêutico;
- obtenção de células produtoras de anticorpos de especificidade desejada por meio do uso da tecnologia de hibridomas;
- isolamento e seleção de linhagens clonais (por exemplo, por meio do emprego de técnicas de alta capacidade de processamento, ou high-throughput, para permitir a avaliação rápida e eficiente de centenas a milhares de clones), assim como validação de clonalidade e avaliação de estabilidade das células, requeridas para o dossiê regulatório;
- preparação e certificação (por exemplo, testes de confirmação genética e de ausência de contaminantes microbianos e virais) de bancos mestre e de trabalho, sob condições de Boas Práticas condizentes com os requisitos regulatórios vigentes.
Em relação aos dois primeiros itens acima, há grupos acadêmicos no Brasil com expertise no assunto, por exemplo na UnB, UFRJ, Instituto Butantan e PUC-RS, porém para que prazos e requisitos de garantia de qualidade possam satisfazer as demandas da indústria, seria interessante avaliar a possibilidade de criação de empresas especializadas nisto, para prestar serviços de desenvolvimento de linhagens produtoras de proteínas recombinantes, incluindo anticorpos monoclonais de especificidade desejada. Estas empresas poderiam também prestar serviços de humanização de anticorpos desenvolvidos originalmente em hibridomas, visto que estes anticorpos murinos atualmente encontram sua aplicação praticamente restrita à área de reagentes para diagnóstico in vitro, não sendo usados para fins de terapia em humanos devido ao seu caráter imunogênico.
Cabe ressaltar, porém, que não parece haver, ao menos por enquanto, um grande mercado para esta finalidade, devido ao pequeno número de empresas biofarmacêuticas brasileiras. Portanto, poderia ser interessante fomentar a criação de uma ou, no máximo, duas empresas nesta área. As mesmas poderiam também oferecer serviços para outros países, em especial
13 países latino-americanos que possuem empresas biofarmacêuticas, tais como México, Cuba e Argentina. Contudo, para que estas empresas tivessem condição de conquistar os clientes, as mesmas teriam que apresentar desempenho comparável às empresas especializadas na geração de linhagens recombinantes que existem hoje em dia no mundo.
Esta(s) empresa(s) poderia(m) atuar não somente na geração das linhagens recombinantes, mas no isolamento e seleção de clones altamente produtores, na validação da clonalidade, na avaliação da estabilidade do(s) clone(s) selecionado(s) e na confecção e certificação de bancos celulares. Para tal, contudo, seria essencial que as mesmas cumprissem com todos os requisitos das agências regulatórias (ANVISA, FDA, EMA, etc.) e fossem competitivas em relação às similares estrangeiras, para que as empresas biofarmacêuticas brasileiras passassem a utilizar seus serviços. A burocracia e os entraves no Brasil para envio (por exemplo, de um clone para fins de avaliação de estabilidade) e recebimento (por exemplo, de um banco de células confeccionado e certificado no exterior) de material biológico para o exterior já seriam fatores de competitividade favoráveis para a(s) empresa(s) sediada no Brasil.
Esta(s) empresa(s) poderia(m) ser empresas derivadas (spin-off) de grupos de pesquisa com expertise nesta área ou então filiais de empresas estrangeiras especializadas nestas atividades. Neste último caso, seria importante convencer a empresa especializada estrangeira da existência de mercado no Brasil que justificasse o investimento.
Por fim, cabe mencionar que existem, no Brasil, equipamentos de grande porte e elevadíssimo custo para isolamento e seleção de clones (por exemplo, citômetros acoplados a single-cell sorters em várias universidades, assim como o equipamento ClonePix® no LNBio e no Instituto Butantan), que poderiam ser melhor aproveitados para reduzir a carência nesta área. Um possível formato poderia ser o aluguel parcial das horas de uso destes equipamentos por parte da(s) empresa(s) especializada(s) que se propõe criar no Brasil.
2.5. Tecnologias relacionadas à etapa de produção da proteína
recombinante
Das 17 tecnologias relacionadas à etapa de produção da proteína recombinante (grupo 5), apenas 3 foram consideradas não viáveis (uso de animais ou plantas transgênicas) ou não relevantes (uso de processos contínuos simples para o cultivo celular). Dentre as demais 14 tecnologias, a maioria foi considerada prioritária (Tabela 6), indicando que os respondentes consideram que o Brasil possui expertise na área, possibilitando a difusão destas tecnologias nos próximos 15 anos.
De fato, no que diz respeito a tecnologias aplicadas na indústria biofarmacêutica, talvez a área de cultivo celular seja onde há mais grupos atuando no Brasil, que poderão alavancar a difusão das tecnologias. Pode-se citar como exemplos grupos na USP, UFRJ, UFSCar, Instituto Butantan e Unifesp. Como trata-se de grupos acadêmicos, os mesmos poderão, também, estar formando pessoal treinado, a nível de graduação e pós-graduação, para a indústria.
14 Dentre as 14 tecnologias relevantes, as 10 consideradas prioritárias estão relacionadas às seguintes áreas:
- Cultivo de células em suspensão em sistemas agitados, com otimização das condições de cultivo por meio de técnicas de engenharia bioquímica e do uso de mini-biorreatores para o estabelecimento das condições de processo;
- Uso de processos em modo batelada alimentada (fed-batch) e em perfusão (modo contínuo com reciclo celular), seu monitoramento e controle, e sua ampliação de escala;
- Uso de biorreatores e sistemas auxiliares baseados em bolsas descartáveis (single-use systems).
Uma das tecnologias considerada crítica foi o uso de ferramentas “ômicas” (transcriptômica, metabolômica, etc.) para a otimização de processos de cultivo celular. Neste caso, há expertise e infra-estrutura no País, porém voltada para a aplicação destas ferramentas principalmente em ciência básica. Portanto, faz-se necessário aproximar pesquisadores da área básica, da área aplicada e profissionais da indústria, visando o aproveitamento da expertise e da infra-estrutura com o objetivo de otimizar os processos de obtenção de produtos biofarmacêuticos. Também foram consideradas críticas as tecnologias associadas ao uso de processos em perfusão para a obtenção de proteínas estáveis, como anticorpos monoclonais, a automação dos processos e o uso de modelos scale-down para alteração ou otimização de processos. Contudo, dada a proximidade destas tecnologias àquelas que foram classificadas como prioritárias e o fato de que estas encontram-se dentro da área de atuação dos grupos de pesquisa estabelecidos no País, acredita-se que as mesmas poderão ser difundidas para a indústria brasileira no horizonte de 15 anos.
A nível mundial, cabe dizer que, após duas décadas de predomínio de processos de cultivo celular em batelada alimentada, encontra-se atualmente em andamento uma mudança de paradigma para a adoção de processos de cultivo contínuos com reciclo celular, também conhecidos como processos em perfusão (Castilho, 2014). Estes processos fornecem produtividades volumétricas mais elevadas, possibilitando a produção de grandes quantidades de produto a partir de plantas de menor porte, reduzindo o investimento capital requerido. Esta mudança de paradigma foi auxiliada pelo desenvolvimento de equipamentos com bolsas e elementos descartáveis (single-use), em especial biorreatores e sistemas de armazenamento de líquidos, que permitem a condução dos processos em perfusão em sistemas fechados, com baixíssimo risco de contaminação.
O uso de sistemas single-use foi considerado uma tecnologia prioritária, indicando que sua difusão no Brasil nos próximos 15 anos é esperada. Dada a expertise brasileira na área de polímeros, tanto na academia quanto na indústria, uma ação que poderia incentivar uma difusão ainda maior de sistemas de uso único e, consequentemente, de processos em perfusão, seria o surgimento de uma empresa especializada na produção de bolsas plásticas estéreis, especiais para uso na indústria biofarmacêutica.
15 Tabela 6: Tecnologias relacionadas à etapa de produção da proteína recombinante
consideradas relevantes e sua classificação.
Tecnologia Classificação
Uso de técnicas de adaptação de linhagens celulares ao cultivo em suspensão (ex. para células de mamíferos e células vegetais), aplicadas na produção de proteínas recombinantes, visando à obtenção de linhagem produtora de proteínas recombinantes capaz de crescer em meios líquidos em sistemas agitados sem necessidade de suporte
Relevante prioritária
Uso de ferramentas “ômicas” (transcriptômica, metabolômica etc.), aplicadas na otimização de processos de cultivo de células microbianas, animais ou vegetais, visando ao aumento de produtividade dos processos de produção de proteínas recombinantes
Relevante crítica
Uso de técnicas de engenharia bioquímica para estabelecer condições de cultivo (pH,
temperatura, aeração, agitação etc.) adequadas para células microbianas, animais ou vegetais, aplicadas na etapa de cultivo celular, visando à obtenção de altas concentrações de células e da proteína recombinante.
Relevante prioritária
Uso de plataformas de mini-biorreatores, aplicadas na etapa de cultivo celular, visando ao desenvolvimento de processos com menor custo e maior velocidade.
Relevante prioritária
Uso de processos em batelada alimentada (fed-batch), aplicados na etapa de cultivo celular, visando à obtenção de altas concentrações de células e da proteína recombinante.
Relevante prioritária
Uso de processos contínuos com reciclo celular (em perfusão) para a produção de proteínas lábeis, aplicados na etapa de cultivo celular, visando à obtenção de altas concentrações de células e da proteína recombinante, com coleta contínua da mesma.
Relevante prioritária
Uso de processos contínuos com reciclo celular (em perfusão) para a produção de proteínas estáveis (ex. anticorpos monoclonais), aplicados na etapa de cultivo celular, visando à obtenção de altas concentrações de células e da proteína recombinante, com coleta contínua da mesma.
Relevante crítica
Uso de biorreatores com bolsas descartáveis do tipo tanque agitado, aplicados na etapa de cultivo celular, visando ao desenvolvimento de tecnologias que exijam menos investimentos em capital e menos requisitos para validação.
Relevante prioritária
Uso de biorreatores com bolsas descartáveis de outros tipos, aplicados na etapa de cultivo celular, visando ao desenvolvimento de tecnologias que exijam menos investimentos em capital e menos requisitos para validação.
Relevante prioritária
Uso de sistemas auxiliares de uso único (single-use) (ex. bolsas e filtros descartáveis), aplicados na etapa de cultivo celular, visando ao desenvolvimento de tecnologias que exijam menos investimentos em capital e menos requisitos para validação.
Relevante prioritária
Uso de técnicas de ampliação de escala em biorreatores (scale-up), aplicadas na etapa de cultivo celular, visando à implementação da tecnologia em escala industrial.
Relevante prioritária
Uso de técnicas de monitoramento de processos, aplicadas no desenho, análise e controle das etapas de preparo do inóculo e cultivo celular (processamento upstream), visando ao
aprimoramento dos processos produtivos em consonância com os princípios de PAT (process analytical technology).
Relevante prioritária
Uso de técnicas de automação de processos, aplicadas nas etapas de preparo do inóculo e cultivo celular (processamento upstream), visando à implementação de tecnologias com maior reprodutibilidade e menor intensidade de mão-de-obra.
Relevante crítica
Uso de modelos miniaturizados (scale-down) para alteração ou otimização de processos, aplicados na etapa de cultivo celular, visando ao desenvolvimento ou à modificação de processos com menor custo e maior rapidez.
Relevante crítica
16
2.6. Tecnologias relacionadas às etapas de separação de células e
purificação da proteína recombinante
Das 25 tecnologias relacionadas às etapas de separação de células e purificação da proteína recombinante (grupo 6), apenas uma foi considerada não viável (relacionada à extração de produtos de plantas transgênicas) e 3 classificadas como não relevantes, sendo todas estas associadas a técnicas que, nos dias atuais, não são largamente utilizadas para a purificação de produtos biofarmacêuticos, tais como processos de extração e precipitação, monolitos e resinas multimodais.
Contudo, uma revisita periódica da lista de tecnologias não relevantes poderá ser importante, visto que se vê, em congressos internacionais na área de biofármacos, um aumento recente no uso de processos de precipitação e extração em duas fases aquosas aplicados à purificação de anticorpos monoclonais (Bommarius, 2015; Jungbauer, 2015). Isto vem ocorrendo devido a diferentes motivos: (i) aos avanços alcançados nos últimos anos nos processes upstream de produção de anticorpos, que levaram à obtenção dos mesmos em elevadas concentrações, na faixa de 5-10 g/L, tornando necessário o emprego de técnicas de maior capacidade e menor custo para a captura inicial do produto; (ii) à tendência mundial de adoção de processos contínuos para a produção e purificação de produtos biofarmacêuticos, visto que as técnicas em questão são largamente implementadas em modo contínuo em outras indústrias. Como estas técnicas são aplicadas em outras áreas da indústria biotecnológica e farmacêutica, acredita-se que sua implementação industrial no Brasil no horizonte de 15 anos possa ser possível.
O uso de resinas multimodais e monolitos vem também ganhando em importância no cenário mundial, especialmente para a purificação de biomoléculas muito grandes, como por exemplo partículas pseudo-virais usadas como vacinas (constituídas de proteínas virais recombinantes que foram agregados tridimensionais que mimetizam o vírus). Como a base para a implementação industrial de processos cromatográficos usando estes tipos de adsorventes é a mesma que para a cromatografia baseada em resinas convencionais ou membranas adsortivas, que foram consideradas tecnologias relevantes, acredita-se que uma revisita da lista de tecnologias não relevantes no futuro próximo possa indicar a sua relevância para a competitividade brasileira nos próximos 15 anos.
As 21 tecnologias consideradas relevantes (prioritárias ou críticas) são mostradas na Tabela 7. A maioria das tecnologias relevantes foi classificada como prioritária, indicando a capacidade de evolução e difusão no País, devido à existência de competência científica e/ou capacidade produtiva. Efetivamente, estas tecnologias se assemelham às tecnologias usadas nas etapas de separação e purificação de algumas vacinas produzidas no Brasil, de modo que uma base produtiva existe, recursos humanos experientes existem e a competência pode ser aplicada aos processos de obtenção de biofármacos.
17 Tabela 7: Tecnologias relacionadas às etapas de separação de células e purificação da proteína
recombinante consideradas relevantes e sua classificação.
Tecnologia Classificação
Uso de processos de separação sólido-líquido (ex. centrifugação contínua, filtração, sedimentação, etc.), aplicados nas etapas de separação e purificação (processamento
downstream), visando à separação de células em processos de produção em batelada, batelada alimentada ou perfusão.
Relevante prioritária
Uso de processos de rompimento celular (ex. de bactérias), aplicados nas etapas de separação e
purificação (processamento downstream), visando à recuperação do produto intracelular. Relevante prioritária
Uso de processos de solubilização e re-enovelamento de proteínas obtidas na forma de corpos de inclusão (ex. em bactérias), aplicados nas etapas de separação e purificação (processamento downstream), visando à recuperação do produto intracelular na forma ativa.
Relevante prioritária
Uso de tecnologias de alto desempenho (high throughput) para seleção de insumos e condições operacionais (ex. screening de adsorventes, tampões e condições de pH e condutividade), aplicadas no desenvolvimento do processamento downstream, visando ao estabelecimento rápido de processos eficientes de purificação da proteína recombinante.
Relevante crítica
Uso de processos cromatográficos de purificação de proteínas utilizando resinas empacotadas em colunas, aplicados nas etapas de separação e purificação (processamento downstream), visando à obtenção de altos níveis de rendimento e pureza da proteína recombinante.
Relevante prioritária
Uso de processos cromatográficos de purificação de proteínas usando membranas adsortivas, aplicados nas etapas de separação e purificação (processamento downstream), visando à obtenção de altos níveis de rendimento e pureza da proteína recombinante.
Relevante crítica
Uso de processos de ultrafiltração com membranas, aplicados nas etapas de separação e purificação (processamento downstream), visando ao ajuste de concentração e de pureza da proteína recombinante.
Relevante prioritária
Uso de processos de diafiltração com membranas, aplicados nas etapas de separação e purificação
(processamento downstream), visando à troca de solventes entre diferentes etapas do processo. Relevante prioritária Uso de processos de filtração esterilizante com membranas, aplicados nas etapas de separação e
purificação (proces-samento downstream), visando à esterilização de insumos (meios de cultivo, tampões etc.) usados na produção.
Relevante prioritária Uso de processos de filtração esterilizante com membranas, aplicados nas etapas de separação e
purificação (processamento downstream), visando à esterilização final da proteína recombinante. Relevante prioritária Uso de processos com membranas para filtração viral, aplicados nas etapas de separação e purificação
(processamento downstream), visando à garantia de remoção de eventuais vírus contaminantes Relevante prioritária
Uso de sistemas com elementos descartáveis (ex. bolsas, membranas e resinas), aplicados nas etapas de separação e purificação (processamento downstream), visando ao desenvolvimento de tecnologias que exijam menos investimentos em capital e menos requisitos para validação.
Relevante prioritária Uso de processos contínuos de purificação de proteínas, aplicados nas etapas de separação e purificação
(processamento downstream), visando à coleta contínua da proteína recombinante. Relevante crítica
Uso de processos contínuos de purificação de proteínas integrados à etapa de cultivo celular, aplicados nas etapas de separação e purificação (processamento downstream), visando à produção e coleta contínua, de forma integrada, da proteína recombinante.
Relevante crítica Uso de técnicas de ampliação de escala de processos de separação e purificação (scale-up), aplicadas nas
etapas de separação e purificação (processamento downstream), visando à implementação da tecnologia em escala industrial.
Relevante crítica Uso de técnicas de monitoramento de processos, aplicadas no desenho, análise e controle das etapas de
separação e purificação (processamento downstream), visando ao aprimoramento dos processos produtivos em consonância com os princípios de PAT (process analytical technology).
Relevante crítica Uso de técnicas de automação de processos, aplicadas nas etapas de separação e purificação
(processamento down-stream), visando à implementação de tecnologias com maior reprodutibilidade e menor intensidade de mão-de-obra.
Relevante crítica Uso de técnicas de remoção de DNA residual da célula produtora, aplicadas na remoção de contaminantes
críticos, visando ao atendimento de requisitos de pureza estabelecidos pelas agências reguladoras. Relevante prioritária Uso de técnicas de remoção de proteínas residuais da célula produtora (HCP – host cell protein), aplicadas
na remoção de contaminantes críticos, visando ao atendimento de requisitos de pureza estabelecidos pelas agências reguladoras.
Relevante prioritária Uso de técnicas de remoção de endotoxinas, aplicadas na remoção de contaminantes críticos, visando ao
atendimento de requisitos de pureza estabelecidos pelas agências reguladoras. Relevante prioritária
Uso de técnicas de remoção e/ou inativação viral, aplicadas na remoção de contaminantes críticos, visando
18 Já as tecnologias consideradas críticas merecem mais atenção e incentivos, para que possam se difundir no País em 15 anos:
- a difusão do emprego de tecnologias high-throughput é importante, pois permite o desenvolvimento de processos com rapidez e eficiência;
- o uso de membranas adsortivas possibilita a execução de purificações cromatográficas com maior velocidade e a baixas pressões, sem limitações difusionais e sem necessidade de empacotamento de colunas, o que em larga escala são fatores importantes;
- a adoção de processos contínuos de purificação, integrados ou não a etapas contínuas de cultivo celular, constitui uma tendência atual da indústria biofarmacêutica mundial e propicia um aumento da produtividade e da eficiência de utilização do material adsorvente, permitindo, por exemplo, a redução do volume de colunas cromatográficas e uma potencial diminuição de custos;
- a aplicação de técnicas de monitoramento de processos – em consonância com os princípios de process analytical technology, PAT –, de automação de processos e de ampliação de escala permite estabelecer, operar e controlar os processos de forma mais eficiente e reprodutível, assim como ampliá-los para larga escala.
Cabe observar, no âmbito dos processos downstream, que, para a separação de células, seja ao final de processos em batelada ou batelada alimentada ou ao longo de processos em perfusão, são majoritariamente usadas membranas. Além disto, estas podem ser usadas em várias outras etapas do processo: para filtração esterilizante (seja de meios de cultivo ou do produto purificado final); para troca de tampão por diafiltração; ou para purificação cromatográfica utilizando membranas adsortivas.
O Brasil encontra-se no rol dos poucos países que possuem uma indústria produzindo membranas seletivas (PAM Membranas Seletivas, localizada no Rio de Janeiro/RJ), portanto a aproximação entre esta indústria e o setor biofarmacêutico poderia trazer vantagens competitivas no sentido de baratear e agilizar o fornecimento destes insumos. Isto requereria, contudo, que a indústria de membranas existente no Brasil se adaptasse aos requisitos regulatórios inerentes ao setor biofarmacêutico, visto que a mesma está acostumada a atender outras indústrias que não possuem estes requisitos.
Finalmente, cabe também ressaltar que a remoção de contaminantes críticos (DNA, proteínas da célula hospedeira e endotoxinas) a níveis ultrabaixos que atendam aos requisitos de pureza estabelecidos pelas agências reguladoras exige não somente uma competência importante no que diz respeito às tecnologias de recuperação e purificação de produtos, mas também uma difusão e disponibilidade de metodologias analíticas validadas que permitam uma acurada quantificação de DNA, proteínas da célula hospedeira (HCP ou host cell protein) e endotoxinas. Dada a aplicabilidade destes ensaios aos processos de produção de todos os biofármacos e vacinas de uso humano (tanto durante o trabalho de desenvolvimento das tecnologias, quanto no controle de qualidade de processos implementados industrialmente), assim como a existência de um número limitado de fornecedores de kits para estes ensaios no mundo, cuja importação resulta em elevados custos e longos prazos de entrega, considera-se que incentivos à criação de empresa(s) que produza(m) estes kits no Brasil poderiam contribuir para um aumento da competitividade do setor biofarmacêutico brasileiro.
19
2.7. Tecnologias relacionadas às ferramentas analíticas e de
caracterização da proteína recombinante
Das 5 tecnologias relacionadas às ferramentas analíticas e de caracterização da proteína recombinante (grupo 7), todas foram consideradas relevantes (Tabela 8). Todas estas tecnologias se aplicam tanto a produtos inovadores quanto a produtos biossimilares, assim como tanto a processos de manufatura de produtos biofarmacêuticos desenvolvidos no Brasil, quanto a transferências de tecnologia.
A comparabilidade tanto de produtos biofarmacêuticos produzidos em outra planta (no caso, por exemplo, de produtos inovadores que estão sendo objeto de transferência de tecnologia para o Brasil) quanto de produtos biossimilares em relação ao seu produto de referência requer a aplicação de todas estas tecnologias, razão pelas quais a difusão das mesmas é de grande importância para a competitividade brasileira no setor.
Foram consideradas relevantes prioritárias, portanto sugerindo a existência de estrutura científica e/ou capacidade produtiva no Brasil, as tecnologias relacionadas à caracterização bioquímica e físico-química dos produtos proteicos, à determinação in vitro da sua concentração, atividade e potência, assim como à determinação de citotoxicidade (ADCC e CDC) de anticorpos monoclonais.
Efetivamente, o Brasil possui infra-estrutura e competência, em especial nas instituições científicas e tecnológicas (ICTs), em grande parte decorrente dos vultosos investimentos realizados pelo governo nos últimos anos para aquisição de equipamentos de grande porte multiusuário (por exemplo, espectrômetros de massa). Contudo, embora o resultado da consulta aponte para esta existência de competências no Brasil, é importante ressaltar que estas competências devem estar preparadas para atender as demandas concretas do setor biofarmacêutico, o que implica respeito a prazos, apropriada documentação e registro de dados e, quando aplicável, adequação às Boas Práticas de Laboratório.
Uma forma de se atingir isto de forma mais efetiva poderia ser por meio do incentivo à criação de um ecossistema favorável ao desenvolvimento do setor biofarmacêutico. Este ecossistema envolveria toda a cadeia produtiva associada à indústria biofarmacêutica propriamente dita, visto que a ausência desta cadeia pode prejudicar significativamente a competitividade da indústria biofarmacêutica brasileira. Esta cadeia poderia incluir empresas fornecedoras de kits usados nas análises (visando reduzir os atuais elevados custos e longos prazos decorrentes de importação) e empresas prestadoras de serviços, que possam tanto desenvolver ensaios validados para transferência às empresas (por exemplo, no caso de ensaios adotados na rotina industrial de controle de qualidade), quanto oferecer serviços de realização dos ensaios, no caso em que estes necessitem ser conduzidos apenas esporadicamente, por exemplo durante o desenvolvimento de um novo processo/produto e/ou durante o processo de implementação de tecnologia transferida do exterior. Muitas destas empresas poderiam ser criadas na forma de spin-offs de grupos acadêmicos, de forma a aproveitar a expertise consolidada nos últimos anos nas ICTs.
20 Por outro lado, foram consideradas críticas, portanto sugerindo que o País ainda carece de competências a nível de infraestrutura de pesquisa e/ou de base produtiva, necessitando de forte incentivo para seu avanço, as tecnologias relacionadas a ensaios de potência ou atividade biológica conduzidos em animais (in vivo) e à validação da remoção viral em processos produtivos.
A criticalidade dos ensaios in vivo justifica-se pela necessidade de biotérios adequados, com animais de qualidade apropriada e com adoção de boas práticas, o que é um grande gargalo no Brasil. Esta deficiência se reflete também em etapa posterior do desenvolvimento biofarmacêutico (ensaios não clínicos).
A validação da remoção viral deve seguir as normas Q5A do ICH (International Conference on Harmonization), sendo conduzida em um modelo em pequena escala (scale down) do processo downstream, e é um pré-requisito para a concessão de licença de comercialização de um produto biofarmacêutico pelas agências regulatórias. No setor biofarmacêutico em todo o mundo, a validação da remoção viral é feita geralmente de forma terceirizada em algumas poucas empresas CRO (contract research organizations) que oferecem este tipo de serviço, localizadas em países europeus e nos EUA. Os estudos precisam ser conduzidos sob condições de Boas Práticas de Laboratório (BPL) para inclusão no dossiê do produto.
Dada a especificidade destes testes, os requerimentos de Boas Práticas e o fato de que o estudo de remoção viral é feito em geral apenas uma vez para cada produto, a demanda brasileira provavelmente não justifica a implementação de uma empresa no Brasil capacitada para tal. Contudo, é importante que, no caso de necessidade de envio ou recebimento de material biológico para a realização de testes em CROs estrangeiras, que a carga burocrática e os atrasos decorrentes das muitas formalidades exigidas pelas autoridades brasileiras seja reduzida no futuro, visto que a situação corrente certamente implica em uma perda considerável da competitividade brasileira no cenário internacional.
Tabela 8: Tecnologias relacionadas às ferramentas analíticas e de caracterização da proteína recombinante consideradas relevantes e sua classificação.
Tecnologia Classificação
Uso de técnicas de caracterização/validação da remoção viral em modelos scale-down, sob condições de Boas Práticas de Laboratório (BPL), aplicados na validação da capacidade de
clearance viral do processo desenvolvido, visando à comprovação do atendimento de requisitos de
segurança viral estabelecidos pelas agências reguladoras.
Relevante crítica
Uso de técnicas de caracterização bioquímica e físico-química (ex. estrutura proteica, pureza, glicosilação e outras modificações pós-tradução etc.), aplicadas na análise da proteína
recombinante produzida, visando à confirmação das propriedades bioquímicas e físico-químicas da proteína recombinante.
Relevante prioritária
Uso de ensaios in vitro para caracterização da proteína recombinante, aplicados na análise da proteína recombinante produzida, visando à análise qualitativa e quantitativa da concentração, atividade e potência da proteína recombinante.
Relevante prioritária Uso de ensaios de citotoxicidade (ADCC e CDC), aplicados na avaliação de anticorpos monoclonais
antineoplásicos, visando à avaliação das propriedades do produto.
Relevante prioritária Uso de ensaios in vivo para caracterização da proteína recombinante, aplicados na análise da
proteína recombinante produzida, visando à determinação da atividade biológica da proteína recombinante em modelos animais.
Relevante crítica
21
2.8. Tecnologias relacionadas à formulação e administração da proteína
recombinante
A formulação da proteína recombinante envolve o uso de substâncias que estabilizam e aumentam o tempo de prateleira do produto, assim como, no caso de proteínas recombinantes de uso vacinal, de adjuvantes que potencializam a resposta imune. Já a administração do produto biofarmacêutico envolve a forma como o paciente recebe o produto. Atualmente, a quase totalidade dos produtos farmacêuticos consiste de produtos injetáveis, o que requer o uso de dispositivos médicos (seringas, etc.) adequados, sendo que muitos deles são fornecidos na forma de um pó liofilizado e necessitam ser reconstituídos no momento do uso.
Dentre as 8 tecnologias destes grupo 8, 5 foram consideradas não relevantes, ou seja, sem perspectiva de difusão no Brasil nos próximos 15 anos. As mesmas eram relacionadas a novos compenentes para formulação, novas técnicas de estabelecimento de formulações, uso de nanopartículas, novas formas de administração e novas formas de apresentação. A revisita à lista de tecnologias não relevantes pode potencialmente, dentro de alguns anos, revelar o desenvolvimento de expertise e estrutura no Brasil nesta área.
As 3 tecnologias consideradas relevantes foram classificadas como críticas, indicando a necessidade de forte incentivo para sua efetiva difusão. As mesmas encontram-se na Tabela 9.
Tabela 9: Tecnologias relacionadas à formulação e administração da proteína recombinante consideradas relevantes e sua classificação.
Tecnologia Classificação
Uso de novas substâncias adjuvantes, aplicadas na potencialização do efeito de proteínas recombinantes de uso vacinal, visando à maximização da resposta imunológica ao produto.
Relevante crítica Uso de sistemas de liberação controlada de biofármacos, aplicados na administração do produto
formulado, visando à liberação lenta e gradual do princípio ativo no organismo.
Relevante crítica Uso de novos dispositivos médicos para administração do produto, aplicados no tratamento dos
pacientes, visando à adequação às especificidades do produto.
Relevante crítica
Em vacinas, sabe-se hoje que adjuvantes são componentes de formulação importantíssimos para elevar a imunogenicidade do produto e, portanto, aprimorar a sua eficácia. No caso de antígenos recombinantes, usados em vacinas do tipo sub-unidade ou em vacinas baseadas em partículas pseudo-virais (VLPs), além de poderem permitir a redução do tamanho ou quantidade de doses, os adjuvantes podem ser essenciais para atingir a resposta imune necessária. Este é um tópico de intensa pesquisa no setor biofarmacêutico mundial atual, porém, como foi refletido no resultado da consulta estruturada, o Brasil não tem competência e estrutura estabelecidas, o que torna necessário um forte apoio da indústria e das agências governamentais para que esta tecnologia se difunda no País no horizonte de 15 anos.
22 No que diz respeito à administração dos produtos biofarmacêuticos, duas tecnologias foram consideradas críticas:
- sistemas de liberação controlada de fármacos: permitem um nível sérico mais estável do produto e poderiam permitir a redução no número de doses aplicadas;
- novos dispositivos médicos: são interessantes para permitir adequação a especificidades do produto e/ou para tornar a aplicação do mesmo mais simples e com menor chance de falhas, em especial quando se trata de produtos que são injetados pelos próprios pacientes em sua casa.
Há grupos acadêmicos brasileiros, por exemplo na UFRJ e na UNICAMP, trabalhando com liberação controlada de fármacos e biofármacos, o que significa que, havendo incentivo, esta expertise pode se multiplicar e permitir uma difusão destas tecnologias no País.
No caso de dispositivos médicos, visto que o País possui competência em outras áreas industriais para a manufatura de produtos plásticos e metálicos de precisão, haveria que investigar a viabilidade, em termos de demanda e de adequadação aos requisitos regulatórios inerentes do setor biofarmacêutico, de implementação de empresas produtoras de novos dispositivos médicos no País.
2.9. Tecnologias relacionadas ao desenvolvimento não-clínico e clínico
Ensaios não-clínicos e clínicos (grupo 9) são requeridos na indústria biofarmacêutica tanto para produtos inovadores, quanto para produtos com patente expirada (biossimilares). Dentre as 11 tecnologias relacionadas a estes, apenas uma, referente a estudos clínicos de fase zero, foi considerada não relevante. As demais foram consideradas relevantes prioritárias (4) ou relevantes críticas (6), conforme a Tabela 10.A classificação de 6 tecnologias como relevantes críticas confirma que estudos não-clínicos e clínicos, desde a sua realização até a sua análise pelos órgãos reguladores (ANVISA e CEP/CONEP), são um gargalo no Brasil e representam um obstáculo para a consolidação e competitividade da nascente indústria biofarmacêutica brasileira. Faz-se necessária uma especial atenção dos órgãos de governo e da indústria a esta área, dado que o País ainda carece de competências e estrutura nesta área, em especial no desenvolvimento pré-clínico e nas primeiras fases de desenvolvimento clínico.
As tecnologias relevantes em questão estão relacionadas aos ensaios em animais propriamente ditos (não-clínicos), ao desenvolvimento de técnicas in vitro que minimizem o uso de animais de experimentação sem comprometer a avaliação de segurança e eficácia, à condução dos ensaios clínicos propriamente ditos, ao processamento e análise laboratorial dos grandes números de amostras provenientes dos ensaios em animais e humanos, assim como ao uso de ferramentas de gestão que permitam acelerar a análise por parte de ANVISA e CONEP.
