Rev Pediatr Ceará - 4 (2) - Julho a Dezembro de 2003
ARTIGO DE REVISÃO
Recebido em: 08.06.03 Aceito em: 20.06.03
História natural da asma
Asthma natural history
Maria Teresa Mohallem Fonseca1, Maria Jussara Fernandes Fontes2, Marina Mohallem Fonseca3, Paulo Augusto Moreira Camargos4
1. Professora Adjunta, Doutora em Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais.
2. Professora Adjunta, Doutora em Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais.
3. Acadêmica de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais.
4. Professor Titular do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina e Chefe da Unidade de Pneumologia Pediátrica do Hospital das Clínicas, Universidade Federal de Minas Gerais.
Resumo
Objetivo: A asma é uma patologia complexa, por
cursar com períodos de exacerbação e de remissão. Nas últimas décadas têm sido relatadas mudanças muito importantes em sua apresentação, com aumento tanto da prevalência como da gravidade. Este artigo tem como objetivo fazer uma revisão dos trabalhos publicados a respeito da história natural da doença.
Metodologia: Foi feita pesquisa no MEDLINE,
MEDSCAPE e HIGHWIRE, utilizando as palavras-chave: asthma e natural history. Foram selecionados os artigos julgados mais relevantes, tanto pela metodologia utilizada, como pelo número de casos e duração do acompanhamento.
Resultados: Observou-se elevada incidência de
doença respiratória associada a sibilos na população geral. A maior chance de remissão dos sintomas ocorreu nos primeiros anos da doença. Foram fatores de risco para a sua persistência: presença de rinite alérgica, dermatite atópica, atopia, assim como a maior gravidade da manifestação inicial. Sexo feminino e fumo foram considerados fatores de risco apenas na vida adulta. A perda da função pulmonar foi rara nos pacientes asmáticos. Quando observada, pareceu ter ocorrido ainda na infância, apenas nos pacientes mais graves e não pareceu ser progressiva, mantendo-se constante ao longo da vida. A presença de HRB, mesmo assintomática, foi associada a maior risco de desenvolver asma e atopia e com tendência a diminuir com a idade.
Conclusões: Os principais marcadores a respeito
da evolução da asma foram mais relacionados a condições individuais (história familiar positiva para asma, rinite alérgica, dermatite atópica e presença de atopia) que a fatores ambientais ou tratamentos realizados.
Palavras-chave: Asma, história natural
Abstract
Objective: Asthma is a complex disease, with periods
of exacerbation and remission of symptoms. In the last decades, important changes in its presentation have been reported, for instance, increase in prevalence and severity. The aim of this article is to review the literature about the natural history of this disease.
Methods: The literature search has been using
Medline, Medscape and Highwire, with the key words: “natural history” and “asthma”. The articles were selected based in their relevance, according to the methods employed, number of subjects and duration of follow-up.
Results: A great incidence of respiratory disease
associated with wheezing has been observed. The great chance of remission has occurred in the first years of disease. Allergic rhinitis, dermatitis and atopy, and more severity in the first presentation were found to be risk factors for symptoms persistence. Female sex and smoking were considered risk factors only in adult life. Worsening of pulmonary function was rare in the asthmatic patients. When observed, it occurred in infancy, only in those patients with more severe disease, and was constant during lifetime. HRB was associated, even when assymptomatic, to a higher risk of developing asthma and atopy.
Conclusions:
The outcome of asthma was more related to individual conditions (familiar history of asthma, allergic rhinitis and atopy) than to environmental factors or treatments.
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Introdução
Asma é uma doença heterogênea e complexa, que resulta de fatores genéticos e ambientais e que se manifesta com um amplo espectro de manifestações clínicas. Ao longo do tempo, vem apresentando modificações importantes na sua apresentação, com relatos de aumento de incidência e gravidade nas diferentes partes do mundo. A análise de dados de 15 paises industrializados mostrou que o risco relativo para desenvolvimento de asma aumentou 2,5 vezes entre 1946 e 1966.1
O uso de medicação anti-inflamatória, como o corticóide por via inalatória, cromonas, antileucotrienos, permitiu o controle da doença na imensa maioria das crianças, com melhora evidente na qualidade de vida, delas e de seus familiares, embora nenhuma destas medicações seja realmente curativa. Muitas crianças permanecem assintomáticas por longos períodos mas, o risco de recidivas após a suspensão do tratamento é relativamente grande. Uma vez estabelecido o diagnóstico de asma, algumas questões se impõem, tanto para o clínico, como para o paciente e seus familiares.
Será que a asma vai curar? É justificada a utilização de tratamento por longo tempo, uma vez que pode existir tendência a melhora espontânea da doença? Quais as conseqüências se esta criança não for tratada? Quais pacientes continuarão apresentando a doença durante a vida adulta?
São questões complexas e por isto o conhecimento da história natural da doença é fundamental para que decisões clínicas possam ser tomadas. Apesar do grande número de trabalhos a esse respeito disponíveis na literatura, eles foram realizados com metodologias muito diversas, em locais e épocas diferentes, o que dificulta em muito a sua interpretação.
Considerações sobre artigos a respeito de “história natural”
Embora os melhores estudos para avaliar a história natural de uma doença sejam os estudos de coorte, a maioria dos estudos disponíveis sobre a evolução da asma foi realizada em serviços de referência para o atendimento de doenças
respiratórias, e baseada em dados retrospectivos. Os estudos de coorte são muito caros e de difícil condução, pela dificuldade de se manter contato, ao longo do tempo, com os pacientes. Além disto, são sujeitos a apresentar viés de memória, quando os pais são solicitados a relatar eventos ocorridos em anos anteriores ou quando é supervalorizada a ocorrência de sintomas, pelo fato de estar participando de pesquisas.
A seleção da coorte varia nos diferentes trabalhos:
• Crianças nascidas em determinado local e período, para avaliação da incidência de asma, dos fatores de risco e da remissão dos sintomas.
• Crianças com risco aumentado de ter asma (filhos de pais asmáticos ou atópicos) para avaliação da incidência.
• Crianças com o diagnóstico de asma, para avaliação da evolução dos sintomas (persistência ou remissão) e identificação de fatores de risco.
Neste último modelo, de maneira geral, as crianças apresentam quadro de maior gravidade, o que influi na avaliação da evolução e prognóstico.
Os critérios para o diagnóstico de asma variam entre os diversos autores: alguns consideram o diagnóstico feito por algum médico, outros, o relato de sintomas pelo paciente ou o encontro de alterações ao exame físico e outros se baseiam em dados funcionais, o que torna a comparação dos diferentes estudos bastante difícil.
Os trabalhos sobre a história natural da asma, na realidade, não estudam propriamente a “história natural” da doença. Como ocorreram modificações fundamentais na terapêutica da doença nos últimos 50 anos, é difícil falar em evolução natural da doença, sem se levar em conta as possíveis alterações decorrentes dos tratamentos instituídos. Neste período, ocorreram também modificações importantes tanto ambientais (aumento da poluição, por exemplo), como de costumes (diminuição do tamanho da família, exposição a alérgenos e animais domésticos, alterações dietéticas), que provavelmente interferiram na incidência, prevalência e evolução da doença.3-8
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Incidência da doença, remissão dos sintomas e fatores associados
São disponíveis na literatura vários estudos de coorte para a avaliação da incidência da asma, alguns com acompanhamento de grande número de crianças e por tempo prolongado. O critério utilizado nestes estudos, pela maioria dos autores, para o diagnóstico de asma foi o relato de presença de sibilos em algum momento da vida.
Em uma coorte de 18559 crianças nascidas em 1958 na Inglaterra, Escócia e País de Gales, encontrou-se uma incidência de asma de 18% aos 7 anos, 7,9% aos 16 e 24,4% aos 33 anos, com uma incidência acumulada de 42,9% aos 33 anos.9,10
Outra coorte de 613 crianças, nascidas em 1972 e 1973, foi acompanhada na Nova Zelândia até os 26 anos, observando-se que 72,6% dos pacientes relataram presença de sibilos pelo menos uma vez.15
Martinez e cols, em estudo realizado em Tucson (EUA), acompanharam 1246 crianças do nascimento aos 6 anos de idade, observando presença de sibilos em 48,5% delas (12,13). Já em estudo realizado na Austrália entre 1982 e 1999, 39,6% das 418 crianças acompanhadas apresentaram sibilos.14 Estudo
italiano retrospectivo realizado por De Marco e cols15
encontrou uma incidência de asma média anual de 2,56/1000 pessoas/ano no período de 1953 a 2000, com pico de incidência no sexo masculino antes dos 10 anos de idade (4,38/1000 pessoas/ano) e no sexo feminino após os 30 anos (3,1/1000 pessoas/ano). Observa-se nestes estudos, realizados em épocas e locais diferentes, uma elevada proporção de pessoas com relatos de sibilos (40 a 72%).
Em relação aos fatores de risco relacionados à apresentação de sibilos, no estudo inglês9,10
encontrou-se pneumonia, febre do feno e eczema e no estudo da Nova Zelândia11, sensibilização a ácaro,
presença de hiperresponsividade bronquica (HRB), sexo feminino e tabagismo (aos 21 anos). Já Martinez relatou como fatores de risco a história de asma materna, fumo materno, presença de rinite, eczema e ser do sexo masculino.12,13 No estudo australiano14
observou-se a presença de atopia aos 8-12 anos e história familiar de asma foram fatores de risco para a persistência dos sintomas.
Embora a presença de fumo tenha sido significativa em alguns trabalhos, mas não em todos, observa-se que história familiar de asma e presença de atopia foram fatores de risco encontrados na maioria dos estudos.
Incidência em coorte de risco
Rhodes e colaboradores16, na Inglaterra,
avaliaram a ocorrência de atopia, do nascimento até a vida adulta, em uma coorte de 100 crianças com risco de doença alérgica (pai e/ou mãe com asma ou febre do feno). A prevalência anual de atopia e sibilância aumentou com a idade (p < 0,001). A remissão dos sintomas foi mais freqüente nas crianças menores de cinco anos e naquelas que tinham apresentado sibilos menos que duas vezes. Sibilos na idade de 11 anos tenderam a persistir. A prevalência da HRB foi de 29% aos 11 e 40% aos 22 anos. 60% dos adultos com asma desenvolveram sensibilização alérgica em torno dos dois anos e já apresentavam HRB aos 11 anos. Concluíram que os adultos com asma podem começar a apresentar sintomas em qualquer idade, porém tendem a se sensibilizar precocemente e aos 11 anos já apresentam HRB.
Klínnert e colaboradores17 acompanharam uma
coorte de 150 crianças americanas consideradas em risco de desenvolver asma, identificadas durante o período pré-natal pelo fato de a mãe apresentar asma. Os fatores preditivos para o desenvolvimento da doença foram: níveis elevados de IgE aos seis meses (OR = 2,15), dificuldades familiares observadas na visita domiciliar inicial (OR = 2,07), número elevado de infecções respiratórias no primeiro ano de vida e ter também pai asmático.
Nestes estudos, filhos de pais atópicos apresentaram risco aumento de desenvolver asma, quando comparadas com a população geral. O prognóstico a longo prazo foi melhor nas crianças que apresentaram sintomas antes dos cinco anos de idade e cuja apresentação inicial da doença foi mais leve. No estudo de Klinnert, a incidência de asma nas crianças de risco aos seis anos (28%) foi superior à encontrada por Martinez, na população geral, na mesma faixa etária (13,7%).
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Evolução e prognóstico dos pacientes asmáticos
Blair18 publicou, em 1977, os resultados do
seguimento de 20 anos de 244 crianças asmáticas atendidos em clínica privada na Inglaterra. Foram analisados na avaliação do risco de persistência dos sintomas: idade do início, sexo, aleitamento materno, presença de atopia, presença de rinite, história familiar de atopia. Apenas os três últimos tiveram significância estatística (p < 0,001, p < 0,005 e p < 0,001, respectivamente). A maior gravidade na apresentação inicial da doença predispôs significativamente ao desenvolvimento de asma crônica (p < 0,001). As remissões (52%) ocorreram entre o 5o e o 10o ano de seguimento e a idade média
de reincidência foi aos 18 anos.
Uma coorte de 295 crianças asmáticas e 105 controles, selecionadas em 1964 aos sete anos de idade, foi acompanhada até 1999, em Melbourne (Austrália).19-24 Aos 21 anos observou-se que,
embora 60% dos pacientes com asma episódica estivessem assintomáticos, 40% persistiam com sintomas. 80% dos pacientes com asma freqüente continuavam a ter sintomas, ainda que mais leves e apenas 5% dos pacientes portadores de asma grave tinham apresentado remissão dos sintomas. Na revisão dos 42 anos, foram obtidos resultados semelhantes. Os dados obtidos sugeriram que se a criança tem poucos episódios de sibilância, associados à infecção respiratória viral, o prognóstico é muito favorável. Contudo, se os sintomas forem freqüentes e persistentes durante a infância, existe grande probabilidade dos sintomas persistiram durante a vida adulta.
Em 1968, foram avaliadas 8683 crianças nascidas em 1961, na Tasmânia, Austrália, para verificar a existência de sintomas respiratórios na família e na criança.25 Trinta anos depois foi enviado
novo questionário para 2000 indivíduos deste grupo. Os preditores independentes para o aparecimento de asma no adulto foram o sexo feminino (OR = 1,57; IC =1,19 a 2,08) e a presença de eczema (OR = 1,45; IC = 1,04 a 2,03), redução da função pulmonar (OR = 1,40; IC = 1,15 a 1,71), ter pai ou mãe com asma (OR = 1,74; IC = 1,23 a 2,47), sintomas de asma na infância que se iniciaram após os dois anos
de idade (OR = 1,59; IC = 1,17 a 2,36) e de maior gravidade dos sintomas (OR = 1,70; IC = 1,17 a 2,48) na apresentação inicial.
Bronnimann e Burrows26, em Tucson,
estudaram 2300 pacientes asmáticos de todas as idades, no período de 1972 a 1983. A remissão dos sintomas foi estudada e a maior taxa foi encontrada no grupo entre 10 e 19 anos (65%) e a menor no grupo entre 40 e 49 anos (6%) (p < 0,001). Os fatores relacionados à remissão foram a menor freqüência inicial de crises de asma e VEF1 não alterado ao início do estudo (ou seja, menor gravidade) (p < 0,005). Dentre os 99 pacientes considerados em remissão, 38 apresentaram recidiva dos sintomas. Estas recidivas ocorreram em todas as idades, mas foram mais freqüentes entre 60 e 69 anos.
Para avaliar se as crianças que apresentavam sibilos nos cinco primeiros anos de vida persistiam com sintomas aos 10 anos de idade, foram coletadas informações de uma coorte de crianças nascidas em 1970, em Bristol.27 Quanto maior o número de crises
apresentadas antes dos 5 anos, maior foi o risco de permanência dos sintomas aos 10 anos. A idade de início dos sintomas não influenciou o prognóstico. Este trabalho foi baseado em respostas dos pais a questionários, sendo possível a presença de viés de memória, uma vez que eram questionados sobre dados ocorridos nos 5 anos anteriores à avaliação. Uma coorte de 56 crianças, com idade entre 5 e 14 anos, foi acompanhada até os 30 anos, na Suécia.28,29
A gravidade da asma diminuiu da adolescência até a vida adulta. Houve correlação entre sensiblização a alérgenos inalados e gravidade da asma na vida adulta. De maneira geral, alergia e sensibilização a alérgenos, iniciadas na infância, persistiram na vida adulta. Os resultados indicaram uma melhor evolução da função pulmonar nos homens em relação às mulheres, confirmando tendências observadas em relação à gravidade clínica da asma. Estes estudos, realizados em épocas diferentes e em locais diversos, foram concordantes em vários aspectos: o prognóstico da doença foi relacionado à gravidade inicial dos sintomas, à presença de atopia e de doenças alérgicas associadas. Em alguns deles,
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o sexo feminino apresentou pior evolução na vida adulta. A chance de remissão diminuiu com o aumento da idade.
Estudos sobre função pulmonar e HRB
O conhecimento atual sobre os fatores que determinam o prognóstico da asma é limitado, mas observações feitas nas últimas décadas sugerem que a asma em atividade tenha impacto negativo nas alterações da função pulmonar, ao longo do tempo30.
Martin19-24 avaliou também a evolução da função
pulmonar. Os pacientes com asma leve mantiveram função pulmonar semelhante a do grupo controle, durante a adolescência e vida adulta. Já aqueles classificados como asmáticos graves persistiram apresentando obstrução de vias aéreas. Aos 14 anos, já se observava perda da função pulmonar nos pacientes mais graves, quando comparados aos outros grupos. A magnitude desta perda, porém, não foi progressiva, com a mesma proporção se mantendo na avaliação dos 42 anos. É importante lembrar que, no início do estudo, os corticóides inalatórios ainda não eram disponíveis, e havia grande preocupação em relação ao uso continuo de corticóide sistêmico. De acordo com os conceitos atuais, esta população de asmáticos graves teria sido subtratada. Pode-se especular que, talvez os resultados obtidos fossem diferentes caso os pacientes tivessem sido tratados de acordo com os protocolos atuais. Deve ser ressaltado que não ocorreu progressão da doença ou diminuição da função pulmonar nas crianças com asma leve.
Martinez e colaboradores avaliaram funcionalmente 125 lactentes antes do desenvolvimento de sintomas respiratórios e concluíram que a maior parte dos lactentes e pré-escolares que apresentam sibilos têm uma forma transitória de obstrução recorrente das vias aéreas, associada a menor calibre das vias aéreas e com bom prognóstico.12,13 Por outro lado, diminuição da função
respiratória aos seis anos pode ter sido conseqüente a infecções respiratórias ou de ativação do sistema imune em direção à produção de IgE durante o primeiro ano de vida e em geral, foi relacionada à persistência dos sintomas aos 11 anos. Crianças com
sintomas entre 2 e 11 anos, mas sem sensibilização alérgica (teste cutâneo negativo), apresentam doença mais benigna, sem sibilos em torno dos 11 a 13 anos. O potencial impacto da asma, atopia e HRB na função pulmonar foi avaliado em uma coorte de 408 crianças e adolescentes, na Dinamarca.31
Observou-se que a presença de asma (p < 0,002), atopia a ácaro (p = 0,03) e aumento da HRB (p < 0,002) foram associados a níveis de VEF1 menores que os preditos. Um menor aumento do VEF1 em crianças e adolescentes parece ser associado à asma sintomática, HRB e a sensibilização a ácaros.
Grol e colaboradores32,33 investigaram fatores
na infância relacionados aos níveis de VEF1 no início da vida adulta, e fatores na vida adulta relacionados ao declínio do VEF1. Níveis baixos de VEF1 e presença de HRB na primeira avaliação foram associados a níveis baixos de VEF1 na segunda avaliação. Pacientes que pararam de fumar e os que continuaram a usar corticóide inalatório apresentaram menor declínio anual do VEF1 entre a segunda e a terceira avaliação (p = 0,026 para ambos). Os autores concluíram que intervenções devem ser realizadas em crianças e adultos jovens asmáticos, com o objetivo de prevenir, ou retardar, o declínio da função pulmonar.
Panhuysen e colaboradores34 estudaram 181
pacientes, de 13 a 44 anos, entre 1962 e 1970 e observaram que grande proporção de asmáticos tende a melhorar com o tempo, mesmo na vida adulta e que a doença mais leve e início precoce de tratamento tem melhor prognóstico. Os autores não especificaram qual foi o tratamento instituído na época da primeira avaliação, dificultando a avaliação do possível efeito da medicação sobre a evolução da HRB.
A maioria dos pacientes com asma tem um bom prognóstico. Contudo, pacientes com doença mais grave apresentam risco de um menor desenvolvimento pulmonar durante a infância e de um declínio mais acentuado na vida adulta. Os pacientes de Martinez, que apresentaram função pulmonar diminuída aos seis anos, apresentaram pior prognóstico. O estudo de Martim sugeriu que, embora a diminuição da função pulmonar ocorra
Rev Pediatr Ceará - 4 (2) - Julho a Dezembro de 2003 precocemente, ela não é progressiva, mantendo a
mesma proporção na vida adulta. A presença de inflamação em atividade, evidenciada através de marcadores clínicos, parece ter impacto negativo no desenvolvimento da função pulmonar. Algumas intervenções poderiam ser realizadas com o objetivo de diminuir essas perdas. Entre elas, as de maior relevância seriam evitar o fumo e o tratamento da doença com corticóide inalatório. Evolução da doença para obstrução irreversível das vias aéreas é observada em uma minoria de pacientes.
Estudos sobre hiperresponsividade brônquica em crianças assintomáticas
A HRB é considerada um importante fator de risco para o desenvolvimento da asma, um marcador da gravidade da doença e um parâmetro para avaliar a necessidade de tratamento.34 Ela pode variar com
o tempo em um mesmo paciente, diminuir com o desenvolvimento da criança4 e também ocorrer em
crianças assintomáticas, o que acarreta dificuldades para a sua interpretação clínica.
41 crianças com HRB e que nunca tinham apresentado sintomas de asma até os nove anos de idade, foram acompanhadas até os 26 anos.35
Observou-se que crianças assintomáticas e com HRB foram mais propensas a desenvolver asma e atopia, quando comparadas a crianças assintomáticas e sem HRB. O autor concluiu que a HRB deve ser considerada como um processo patológico paralelo à asma, a qual pode levar ao desenvolvimento subseqüente de sintomas da doença.
Em outro estudo, uma coorte de 253 crianças recém nascidas foi recrutada entre os anos de 1987 e 1991 e acompanhada até os 6 anos.36 Foram
realizados: exame espirométrico através da técnica de compressão torácica rápida, prova de provocação brônquica com histamina, teste cutâneo e dosagem de IgE no sangue de cordão. Observou-se que a HRB ao início da vida foi associada à função anormal das vias aéreas, sintomas respiratórios e asma aos seis anos. O estudo foi muito importante ao demonstrar que pode ocorrer HRB independentemente de processos infecciosos e que ela já pode se manifestar precocemente na infância.
Não houve associação entre HRB com um mês e aos seis anos, e este fato sugere que os fatores que contribuem para HRB ao início da vida possam ser diferentes daqueles relacionados a HRB no final da infância.
A presença de HRB, mesmo quando assintomática, foi relacionada a maior risco de desenvolver asma e atopia. A melhora espontânea da HRB poderia estar associada à melhora da asma na adolescência. Embora a HRB nas crianças asmáticas diminua com a idade, a maioria dos estudos evidencia que grande parte dos adultos jovens sintomáticos ainda permanece com HRB. Entre as crianças que se tornam assintomáticas na vida adulta a proporção das que permanecem com HRB é muito menor. Uma forte associação foi encontrada entre a presença e o grau de HRB e a necessidade de medicação em adultos.4
Conclusões
Embora os estudos tenham sido bastante diferentes entre si, tanto em relação ao delineamento como à população estudada, observou-se elevada incidência de doença respiratória com sibilos na população geral e ainda maior em pacientes com história familiar de atopia.
A evolução da asma foi muito variável, com maior chance de remissão ocorrendo nos primeiros anos da doença e diretamente relacionada à gravidade inicial dos sintomas. Quanto maior a gravidade inicial, maior foi o risco de persistência de sintomas durante a vida adulta. Os fatores relacionados à maior incidência e persistência de sintomas foram a presença de atopia e de doenças atópicas associadas (rinite, dermatite e febre do feno), fumo, sexo feminino (na vida adulta).
Quanto à remissão dos sintomas, ela foi comum na adolescência, mas a recidiva dos sintomas foi freqüente, às vezes após períodos longos sem sintomas.
Nem todos os pacientes apresentaram diminuição da função pulmonar. Quando observada, parece ter ocorrido ainda na infância e apenas nos pacientes mais graves. Embora alguns estudos tenham sugerido que perda funcional não é
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