Alergia e Resposta Imune
O ser humano é permanentemente agredido pelo meio ambiente, através de inúmeros agentes (animados e não-animados), tendo desenvolvido, na sua já longa evolução, um conjunto de mecanismos que lhe permitem distinguir o que é “próprio" do que não o é, e eliminar o último, quer seja um micro organismo patogénico, quer seja uma substância inócua como, por exemplo, uma proteína de um determinado pólen.
A resposta imune compreende uma sequência muito complexa de fenómenos que visam o reconhecimento e eliminação do antigénio, e pode encontrar-se alterada por:
não existir um reconhecimento apropriado (o que conduz à auto imunidade), não produzir uma resposta adequada (caso das imunodeficiências),
ser uma resposta exagerada ou inapropriada, que vai determinar mais prejuízo que beneficio para o organismo, e que tem merecido a aplicação do termo de hipersensibilidade.
É esta última situação que vamos abordar, de forma muito esquemática, aconselhando, para o seu aprofundamento, as leituras complementares indicados no fim do capítulo.
INFLAMAÇÃO e ALERGIA
As afecções alérgicas constituem um grupo de entidades nosológicas extremamente frequentes, cuja prevalência tem aumentando nas últimas décadas.
Desde há alguns anos que se consubstanciou a noção de que a inflamação é fulcral para o estabelecimento destas afecções.
As reacções inflamatórias são, por princípio, benéficas para o organismo, representando um mecanismo de reparação auto-limitado.
Desta forma, poder-se-á admitir uma disrupção do equilíbrio necessário ao controle destes mecanismos, em relação ao aparecimento destas doenças.
As doenças alérgicas são, pois, um conjunto de afecções caracterizadas por uma inflamação induzida por um antigénio (alergénio) ambiencial, sendo a sua entrada no organismo efectuada por via inalatória, digestiva, contacto cutâneo ou injecção, originando uma resposta localizada a um orgão, ou generalizada.
Classicamente são descritas quatro reacções alérgicas (ou de hipersensibilidade):
de tipo I, nas quais a imunoglobulina E (IgE) se fixa em receptores específicos na superfície celular, particularmente de mastócitos e basófilos, originando uma exposição alergénica a sua activação, e libertação de mediadores da inflamação, o que se observa, por exemplo, na rinite, asma, urticária, anafilaxia;
de tipo II, em que a IgG ou IgM, ou ambas activam o complemento pela via clássica, que se pode observar, por exemplo, na alergia a fármacos;
de tipo III, em que os anticorpos IgG ou IgM formam complexos imunes com o antigénio e o complemento, activando factores qumiotáticos, induzindo inflamação tecidual, como se, observa, por exemplo, na alveolite alérgica extrínseca;
de tipo IV, em que linfocitos T sensibilizados reagem com o alergénio, libertam linfocinas e recrutam outras células para o local da resposta, de que é exemplo a reacção tuberculínica e que está envolvida na dermatite de contacto.
Esta classificação relativamente simples de Gell e Coombs foi modificada por outros autores, com introdução de subtipos de reacções, no sentido da sua melhor adequação.
Contudo, sabe-se que a inflamação alérgica engloba outros mecanismos e, por outro lado, que podem ocorrer situações de doença por mecanismos não alérgicos, como, por exemplo, nas situações de asma brônquica.
Talvez por isso haja quem já não inclua estas reacções clássicas nos seus textos, e prefira focar a "inflamação e seus mecanismos", com quatro classes de inflamação induzida imunologicamente:
imunidade mediada por células (ou hipersensibilidade retardada), imunidade mediada por complexos imunes,
imunidade mediada por IgE,
hipersensibilidade basofilica cutânea.
Embora as classificações sejam excelentes auxiliares, a realidade é que a inflamação alérgica não comporta "espartilhos", e a sua complexidade ultrapassa as tentativas de esquematização. Como as afecções respiratórias são as mais frequentes, e um dos modelos de estudos das alergopatias mais frequentemente utilizado tem sido a asma brônquica, servir-nos-emos desta como referência para a breve revisão que se segue.
Quando um alergénio entra no organismo, existem células especializaras, as células apresentadoras de antigénio - macrófagos alveolares e intersticiais, células dendríticas (e outras) que são activaras e vão iniciar uma cascata muito complexa de fenómenos.
Após ligação à célula, o alergénio é ingerido por endocitose, degradado no compartimento lisosómico e parte da sua molécula transportada até à superfície celular, ligada à molécula de classe II do complexo major de histocompatibilidade (CMH) sendo, então, apresentado aos linfocitos T CD4+, para reconhecimento do péptido
estranho.
Corno se sabe, as células CD4, só fazem o seu reconhecimento mediante apresentação
no contexto das moléculas de classe II, enquanto as CD8, só o fazem pelas moléculas da classe I.
Estas células CD4, são igualmente activadas pela Interleucina1 (IL1), libertada pelo
macrófago.
Mas, para esta activação contribuem ainda, diversas moléculas de adesão da superfície celular - integrinas como a LFA1 ("Lymphocyte functional antigen”) e superfamília das
imunoglobulinas, como as moléculas de adesão intercelular 1 e 2 (ICAM1 e ICAM2),
cuja adesividade, por exemplo, aumenta com a activação linfocitária.
A este propósito valerá a pena recordar alguns aspectos que têm vindo a ser acentuados nos últimos anos, no que concerne estas moléculas de adesão.
Facilmente se aceita que a adesão das moléculas umas às outras, e mesmo à matriz extracelular, é fundamental e imprescindível em numerosos processos, e particularmente na resposta inflamatória.
As moléculas de adesão actualmente conhecidas agrupam-se em várias "famílias", de acordo com a sua estrutura molecular: integrinas, superfamília das imunoglobulinas, selectinas, carbohidratos de superfície, caderinas e enderessinas vasculares, algumas das quais estão em fase de investigação não lhes sendo possível atribuir, por enquanto, significado particular.
Uma resposta inflamatória implica uma comunicação de células de um determinado tecido com células circulantes.
Esta comunicação é efectuada através da produção e libertação de mediadores e da adesão intercelular, estando envolvidas interacções complexas entre os mediadores e as moléculas de adesão. Assim, compreende-se que a adesão celular possa determinar a libertação de mediadores, e que estes possam alterar a expressão de moléculas de adesão, como foi atrás referido.
A resposta inflamatória começa por um processo de adesão de leucócitos às células endoteliais de que resulta um rolamento daquelas células na superfície do endotélio das vénulas post-capilares. Nesta fase estão envolvidas as selectinas.
Num segundo tempo, a célula endotelial ou o leucócito ficam activadas, traduzindo a resposta à primeira fase ou a um mediador, e verifica-se uma modificação do património em moléculas de adesão.
Por último e como consequência a uma adesão firme, observa-se a diapedese entre as células endoteliais, e a migração para os tecidos.
Nesta fase, as citocinas libertadas e os factores quimiotácticos criam um gradiente que facilita e dirige a migração.
No caso da patologia alérgica, e em particular na asma brônquica, já existe um conjunto de estudos que nos permitem concluir que estes mecanismos são importantes no estabelecimento do fenómeno inflamatório.
Cingimo-nos ao eosinófilo, como exemplo, por ser uma célula chave do processo, que muitas vezes, parece ter uma chamada selectiva.
Esta célula possui uma integrina - VLA4, que é o ligando do VCAM1.
Uma maior estimularão da produção de VCAM1 no endotélio poderá conduzir a uma
maior ligação dos eosinófilos. É conhecido que a IL4, que tão importante se afigura no
panorama da inflamação alérgica, determina uma estimulação da produção de VCAM1 em células endoteliais de cultura.
Assim, será possível admitir que a libertação de citocinas pelos linfócitos TH2 (IL4, lL5,
GM-CSF) possa influenciar este processo, induzindo a lL4 maior produção de VCAM1,
determinando a lL5 o gradiente que facilitaria a atracção dos eosinófilos.
É uma hipótese que, pela sua lógica, não poderá deixar de ser considerada. Mas regressemos ao linfócito CD4+.
Admite-se, actualmente, que esta subpopulação linfocitária se pode dividir em dois subtipos, de acordo com a sua produção de linfocinas:
os TH1 - que produzem interleucinas 2 e 12 (IL2, lL12), interferão gama (IFN) e
factor de necrose tumoral beta (TNF);
ambas as células produzem IL3, TNF e factor de estimularão das colónias de
granulocitos e macrófagos (GM-CSF).
Conhecendo-se a importância da influência da IL4 na produção da lgE pelas células B
facilmente se aceita o interesse que o fenotipo TH2 tem despertado, e a sua ligação às
doenças alérgicas, e à asma brônquica em particular, existindo quem tenha demonstrado, em doenças asmáticos, um predomínio de células CD4 broncoalveolares,
com um padrão de libertação de citocinas TH2. Os linfocitos destes doentes são
positivos para lL3, lL4, IL5 e GM-CSF e quando estimulados, não sintetizam INF , que
se sabe inibir a síntese da IgE.
Admitem-se, assim, acções de certo modo antagónicas dos dois subtipos celulares CD4,
e sabendo-se que os TH1 intervêm na reacção hipersensibilidade retardada e na síntese
da IgG, poder-se-á inferir que diferentes tipos de estímulos poderão determinar diferentes formas de inflamação.
Este conjunto de linfocinas têm numerosas acções que se podem sintetizar como: mediadores da comunicação intercelular;
quimiotáticas; hematopoiéticas;
proliferação, diferenciação e
activação de células imunocompetentes.
Como exemplo, poder-se-á citar a combinação de lL3, IL4, IL10 na produção dos
mastócitos e da lL5 na dos eosinófilos, duas das células que têm indiscutível
importância na inflamação do asmático.
Por outro lado, sabe-se, também, que na interacção de mastócitos e eosinófilos intervêm as citocinas - para não falarmos na interacção de outras células, como o fibroblasto, que forma com o eosinófilo e mastócito um triângulo de extrema importância, pois o fibroblasto é capaz de regular o número, a função, o preenchimento granular do mastócito, e mesmo a síntese de citocinas por esta célula, intervindo o mastócito no fibroblasto pela sua libertação de histamina, heparina, IL1 e TNF.
A estimulação alergénica do mastócito, pela formação da ponte nas moléculas de IgE, da superfície, faz com que este liberte várias citocinas, com a IL3, lL5 e GM-CSF, IL6,
TNF influenciando as três primeiras a activação de eosinófilos e basófílos, determinando a libertação de vários mediadores, entre os quais as proteínas catiónica e básica major do eosinófilo, leucotrieno C4 (LTC4) que, por sua vez vão intervir na
actividade mastocitária.
Por outro lado, admite-se que a libertação de TNF pelo mastócito explica o aumento da selectina E e ICAM1 observado na reacção alérgica tardia e que a IL4 aumenta o
recrutamento de eosinófilos e células T através da sua capacidade em estimular a expressão de VCAM1 promovendo a IL5 a quimiotaxia dos eosinófilos.
Mas estas células são, igualmente, importantes por libertarem um conjunto de substâncias interactivas que podem, isoladamente ou em combinação, simular a sintomatologia da alergia, e que, classicamente, se denominam de mediadores da inflamação (é óbvio que todas as substâncias que acima focámos podem estar englobadas na designação).
Estes mediadores são libertados na sequência de uma cascata de fenómenos iniciados pela activação imunológica e não-imunológica de várias células: mastócitos e basófilos, eosinófilos, neutrófilos, plaquetas, macrófagos e células do epitélio brônquico.
Na origem (formação-acumulação) de diversos destes mediadores estão o mastócito e o basófilo, sendo a libertação daquela, em variadas circunstâncias, um fenómeno complexo, não totalmente esclarecido, embora se conheçam alguns dos seus aspectos. A acção de inúmeros agentes, que incluem substâncias medicamentosas e tóxicas e particularmente a IgE específica (ou intervenção do complemento), induz a desgranulação mastocitária.
Um breve parêntese sobre a IgE formada em quantidades exageradas em numerosos doentes, pela estimularão de alergénios, como atrás focámos.
Basicamente, a regulação da produção de lgE parece efectuar-se a 3 níveis: a interacção de células T e B;
factores de supressão ou aumento da glicosilação - que parecem determinar se os factores de ligação aumentam ou suprimem a formação de lgE;
factores de ligação da lgE às células efectoras.
A IgE liga-se aos mastócitos e basófilos por receptores de alta afinidade, e por receptores de baixa afinidade (FcE RII) a eosinófilos, macrófagos, plaquetas, células B e T, que, igualmente sensibilizadas, poderão participar nas reacções mediadas pela IgE. A clássica formação da ponte entre 2 moléculas de lgE, fixadas na superfície dos mastócitos, e o antigénio, determinará uma cascata de fenómenos, que culminará na libertação dos mediadores inflamatórios:
pré formados - histamina (Hi), factores quimiotáticos, enzimas, heparina,
neo-formados - prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, factor activador das plaquetas, etc...
Estes mediadores exercem importantes acções de atracção e activação de células como o eosinófilo, neutrófilo, monocito, plaquetas cujos produtos granulares e de membrana contibuem juntamente com outras substâncias - os neuropeptidos, particularmente os da vertente de excitação do sistema não adrenérgico não colinérgico (NANC) e em especial a substância P (SP) e neuroquininas A e B (NKA, NKB) para acções no músculo liso, vasculares, nas glândulas mucosas, e epiteliais, que vão originar a sintomatologia dos nossos doentes.
