Tuberculose: o problema da multirresistência

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Tuberculose: o problema da multirresistência

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Carlos Gomes

A - Introdução

Face ao impacto significativo da infecção VIH sobre a dinâmica da epidemia da tuberculose, com especial relevancia na África sub-Sahariana, afigura-se indispensável que a abordagem de combate a ambas as doenças evolua para uma estratégia combinada de controle da tuberculose em populações com elevada prevalência de infecção VIH/SIDA[15].

Assim, os programas que lutam contra a tuberculose deverão também combater a infecção VIH, encarando-a como a força mais importante que alimenta a epidemia tuberculosa; simetricamente, as medidas que contrariam a disseminação da infecção VIH devem incluir estratégias de controlo da tuberculose que é, indubitavelmente, uma das causas major de mortalidade nos doentes coinfectados pelo VIH. Efectivamente, a OMS[1] recomenda a aplicação simultânea de medidas específicas contra o VIH e contra a tuberculose (desenvolvimento de vacinas mais eficazes, aperfeiçoamento dos testes diagnósticos, melhoria da eficácia das taxas de detecção e tratamento), tendentes à diminuição da morbilidade e mortalidade causada por estas e outras infecções comuns.

No entanto, só terá sentido aumentar o índice de detecção de casos naquelas regiões onde os programas de controle da tuberculose possam assegurar uma elevada taxa de tratamento com sucesso; de contrário, a duração prolongada e inadequada do tratamento criará um contingente crescente de casos infecciosos e com resistência aos antibacilares[2].

De facto, várias publicações têm chamado a atenção para o perigo da disseminação da tuberculose multirresistente (TBMR), fundamentalmente por duas grandes ordens de razão[3]: a) em algumas partes do mundo, o número de doentes portadores de bacilos multirresistentes atingiu níveis que são incompatíveis com qualquer possibilidade de controle da tuberculose; b) a globalização tem contribuído para a ampliação do fenómeno, nomeadamente com a eclosão de surtos por estirpes de virulência aumentada, de que são exemplo as conhecidas estirpes do complexo de Beijing e a aparentada estirpe W[4].

É nesta perspectiva preocupante de “doença social” que inserimos os objectivos deste trabalho, ou seja, quantificar o problema da TBMR, onde está focalizado e como tem evoluído ao longo do tempo, a importancia do impacto da infecção VIH/SIDA, e as perspectivas de controle, nomeadamente pela aplicação criteriosa de regimes terapêuticos de 2ª linha.

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B - Impacto da infecção VIH

Apesar da resistência aos antibacilares não ser em si um fenómeno novo, a sua conjunção com a infecção VIH reveste-se de características diferentes uma vez que na era pré-VIH a tuberculose multiresistente apresentava um curso indolente, lentamente progressiva e geralmente limitada ao pulmão, enquanto que no contexto de um infectado pelo VIH é frequentemente sistémica, agressiva e associada a uma mortalidade precoce. De facto, a taxa de mortalidade em doentes com estirpes resistentes a pelo menos 2 antibacilares é da ordem de 50%-60% (equivalente à tuberculose não tratada), tornando-se assim na infecção oportunista de maior virulência[26].

Podem apontar-se, pelo menos, cinco razões para explicar o aumento da incidência de TB-MR em doentes infectados pelo VIH[1]:

1) As estirpes resistentes de M. tuberculosis caracterizam-se por uma menor viabilidade (aptidão genética inferior), traduzida por uma menor virulência, podendo aparecer somente em indivíduos imunocomprometidos.

2) A tuberculose em doentes infectados pelo VIH é devida, sobretudo, a infecções recentes, sendo essa fracção muito maior no que diz respeito à transmissão de bacilos multirresistentes.

3) Existem factores de risco e contextos epidemiológicos comuns para a coinfecção VIH /TB-MR, tais como toxicodependência por via intravenosa e hospitalização (surtos nosocomiais).

4) O tratamento antibacilar pode ser ineficaz em doentes profundamente imunocomprometidos e portadores de elevada carga bacilar, dado que a probabilidade de emergência de resistências é maior em populações bacilares muito numerosas pelo facto de apresentarem uma grande diversidade do ponto de vista genético.

5) Para além das questões relacionadas com o deficit de absorção intestinal, interacções medicamentosas, etc, os doentes coinfectados pela tuberculose e VIH podem ser frequentemente sujeitos a monoterapia funcional, uma vez que o M. tuberculosis pode continuar a replicar-se na fase de consolidação estando, nesta altura, apenas exposto à rifampicina, dada a curta semi-vida da isoniazida e pelo facto de não haver lugar à prescrição de outros antibacilares de suporte.

No entanto, e apesar da relação entre o aumento na incidência de tuberculose multiresistente e infecção VIH, não está provado que esta, por si só, constitua um factor de risco para o desenvolvimento de resistências, podendo reflectir apenas uma exposição selectiva em áreas com níveis crescentes de TB-MR [25,24,9] .

Efectivamente, a OMS realizou uma análise de correlação entre a prevalência dos níveis de resistência aos antibacilares e algumas características dos programas (a nível de diferentes países), bem como das respectivas populações, tendo concluído que a seroprevalência da infecção VIH em doentes tuberculosos estava inversamente correlacionada com a prevalência de TB-MR [26] (Quadro 1).

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____________________________________________________________________________________ Resistência Primária (qualquer) Multiresistência Primária Resistência Adquirida (qualquer) Multiresistência Adquirida Taxa de notificação da TB (por 100.000) 0,173 0,042 0,002 -0,033 Seroprevalência para VIH

(%)

-0,181 -0,339 -0,533(**)_-0,468(*)

Taxa de cura actual 0,009 -0,242 0,203 0,058 Retratamentos (%) 0,441(*)_{0,175 0,509}(**)_0,194

Duração do Programa Nacional

-0,05 0,02 0,169 0,256 Regimes com tratamentos

curtos (%)

-0.,382(*)_{-0,215 -0,316 -0,149}

Antibacilares em doses fixas (%)

0,089 -0,178 0,087 0,129

Adaptado de WHO/IUATDL Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance, 1997 # - As correlações inferiores a 0,40 são fracas; entre 0,40 e 0,70 são boas; acima de 0,70 são excelentes

(*) - p<0,05 (**) - p<0,01

De facto, a correlação de Spearman (rs) entre a seroprevalência para o VIH e a

taxa de TB-MR adquirida foi de -0,47 (p<0,05). Esta associação inversa (mas já sem significado estatístico) persistiu após exclusão dos países africanos, onde os níveis de seroprevalência são elevados. Por outro lado, não se demontrou associação entre a coinfecção pelo VIH e a prevalência da monoresistência à Rifampicina, nos doentes primotratados.

No mesmo sentido, alguns estudos em Moçambique[10] e outros países africanos[12,11], têm demonstrado que o único factor preditivo que está sistematicamente associado à TB-MR é o historial de tratamentos antibacilares anteriores, e não a serologia positiva para o VIH, independentemente do grau de imunodepressão correspondente.

Contudo, a maioria dos autores atribui um significado qualitativamente diferente ao aumento na incidência de casos portadores de resistência inicial.

Assim, este acréscimo traduz não só uma falência prévia dos programas de luta antituberculosa, como também reflecte sobremaneira as insuficiências dos referidos programas na actualidade (Quadro 2), o que explica a ocorrência frequente de surtos de TB-MR em doentes infectados pelo VIH [29,25,26].

QUADRO 2. Infecção VIH e resultados do tratamento da tuberculose, por países (1995)

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(estimação %) (%) Costa do Marfim 45,0 67 6 Zimbabué 60,0 67 7 Porto Rico 18,0 51 6 Brasil 10,0 54 8 India 1,0 83 27 Tailândia 20,0 58 3 Austrália 4,0 n/ determ. 9 EUA 9,0 75 7 Portugal 6,7 75 12 Espanha 28,0 65 9 Grã-Bretanha 3,0 65 9 Holanda 10,0 81 7 República Checa 0,0 73 3 Lituânia 0,0 55 19 Roménia 1,0 38 7

Adaptado de WHO/IUATDL Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance, 1997

Este facto tem a ver sobretudo com o risco muito aumentado de progressão de infecção recente para doença (cerca de 10% ao ano) [9], e pela constatação das infecções exógenas serem cada vez mais frequentes e de progressão rápida, em detrimento dos casos de reactivação, com o consequente reflexo na incidência das resistências iniciais.

Por outro lado, e embora não esteja demonstrada uma associação entre TB-MR e a carga bacilar em exame directo [27], a diminuição da taxa de cura de bacilíferos (função do baixo estado imunitário, da diminuição de absorção dos antibacilares, da sua reduzida eficácia e do problema da não aderência), aliada a atrasos no diagnóstico e no reconhecimento das resistências, levam a um aumento da resistência adquirida, sobretudo pelo mecanismo da monoterapia funcional (Quadro 3).

QUADRO 3. A resistência aos antibacilares no contexto da infecção VIH

• A resistência inicial é um indicador de eficácia dos programas no passado e presente

• Incidência aumentada de resistência inicial

- progressão rápida de infecção para doença (10 a 15% ao ano)

• Incidência aumentada de resistência adquirida - diminuição da taxa de cura de bacilíferos - monoterapia funcional

- eficácia reduzida dos antibacilares / interacções medicamentosas - não aderência / incidência aumentada de reacções adversas - atrasos no reconhecimento da resistência

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C - Prevalência da resistência aos antibacilares

No ano de 2000, para um total de 8,7 milhões de novos casos de tuberculose, estimava-se um contingente global de 273.000 de casos de TBMR (3,2%)[3].

No entanto, a magnitude do problema sofre de uma apreciação parcelar, uma vez que poucos são os países que tem recursos para efectuar testes de sensibilidade aos antibacilares caracterizando-se a situação, a partir dos dados disponíveis, por uma enorme diversidade segundo diferentes áreas geográficas.

De facto, estima-se que 70% dos novos casos de TBMR ocorram em apenas 10 países, englobados nas regiões que a OMS designa de “hot-spots” (prevalência de TBMR primária acima de 3%) (Quadro 4)[6]. Neste Projecto Global de Vigilância Global de Resistências aos antibacilares, promovido pela OMS no período de 1994-1999, e de modo diverso de publicações anteriores, é recomendado o emprego de taxas de prevalência combinada (englobando todos os casos de resistência inicial e adquirida) por se admitir que reflectem a situação no terreno de modo mais preciso[6].

Por outro lado, e embora a determinação dos resultados deste programa não tenha tido como objectivo específico a comprovação da associação entre indivíduos portadores do VIH e a TB-MR, a análise efectuada não permitiu encontrar qualquer correlação a nível local ou regional.

No que concerne aos países em vias de desenvolvimento, e apesar do aumento da tuberculose relacionada com a infecção VIH/SIDA, não se tem verificado um aumento dos casos de TBMR. De facto, os países com maior prevalência de seropositividade para o VIH em tuberculosos (África sub-Sahariana) tinham geralmente uma baixa prevalência de TB-MR; o oposto se verificou na Europa Oriental. Este facto pode dever-se a vários factores, como sejam a adopção crescente do regime de toma de observação directa (TOD) em muitos daqueles países, a introdução recente da rifampicina no tratamento e a sua não inclusão na fase de consolidação dos esquemas terapêuticos[8].

Em África, as excepções incluem Moçambique, Camarões e a Costa do Marfim onde a prevalência de novos casos de TBMR é superior a 3%[7]. Contudo, e apesar de não poderem ser feitas generalizações, constata-se que a região sub-Sahariana ao estar mergulhada na epidemia pelo VIH está sob ameaça de uma alteração rápida e profunda da situação epidemiológica no sentido da eclosão de surtos de TBMR associada à infecção VIH, de modo análogo ao que aconteceu em países desenvolvidos.

QUADRO 4. Prevalência combinada de TBMR maior do 3% (1994-1999)

País / região Anos(s) Prevalência Combinada %

Estónia 1998 18,1

Província de Henan (China) 1996 15,1 Tomsk Oblast (Federação Russa) 1999 13,7 Ivanovo Oblast (Federação Russa) 1998 12,3

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Província de Zhejiang (China) 1999 9,4 República Dominicana 1994-1995 8,6 Israel 1998 8,1

Argentina 1994 8,0

Baixa California, Oaxaca (México) 1997 7,3 Estado de Tamil Nadu (Índia) 1997 7,1 República Islâmica do Irão 1998 6,7

Itália 1999 6,7

Província de Shandang (China) 1997 6,4 Costa do Marfim 1995-1996 5,3 Moçambique 1999 3,5 Porto Rico 1997 3,5

Adaptado de WHO/IUATDL Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance, 2000

D - Princípios básicos da terapêutica da Tuberculose Multirresistente

A prescrição do regime adequado a um doente portador de provável TB-MR deve ter em consideração uma anamnese cuidada, uma vez que é crucial o conhecimento não só dos esquemas terapêuticos anteriores, sua duração e respectivo grau de adesão, mas também os resultados dos exames bacteriológicos, em termos de resultados culturais e do antibiograma (Quadro 5).

QUADRO 5. Terapêutica da Tuberculose Multiresistente (príncípios básicos)

Na monitorização de casos individuais o critério de falência terapêutica é essencialmente bacteriológico, embora um resultado laboratorial indicando “resistência à Isoniaziada e Rifampicina” não deva ser aceite sem uma avaliação crítica, sobretudo se estiver em desacordo com a evolução dos exames directos e com os aspectos clínico-radiológicos. Por outro lado, e embora a evolução clínico-radiológica possa ser utilizada como indicador confirmatório dos resultados bacteriológicos, será útil sublinhar que uma deterioração do quadro clínico-radiológico não deve implicar uma alteração imediata da terapêutica, por suspeita de TB-MR, sem se excluirem outras patologias pulmonares/infecções oportunistas ou síndrome de reconstituição imunitária[19].

• Conhecer esquemas terapêuticos anteriores

• Obter resultados de exames culturais e antibiograma

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Em todo o caso, um exame cultural positivo aos 5-6 meses constitui um indicador muito provável de falência terapêutica por bacilos multiresistentes (desde que se consiga afastar a hipótese de não aderência à terapêutica), o que deverá ser confirmado por testes de sensibilidade aos antibacilares.

No entanto, o tratamento da TB-MR em doentes infectados pelo VIH pode ser muito dificultado uma vez que a maior parte dos antibacilares, nomeadamente os de 2ª linha, não foram estudados no que diz respeito às interacções com os antiretrovíricos, apesar do significativo potencial para a ocorrencia de interacções medicamentosas, particularmente a nível hepático e cutâneo[15].

Assim, e para além da conhecida interacção da Rifampicina com os inibidores da protease e inibidores não nucleótidos da transcriptase reversa, também foi comprovada uma elevação dos níveis séricos da Etionamida (primariamente metabolizada pelo sistema enzimático do citocrómio hepático P-450) se administrada concomitantemente com inibidores da protease ou Delavirdina; pelo contrário o Efavirenze e a Nevirapina podem fazer decrescer os níveis da Etionamida[19].

Paralelamente, afigura-se crucial o conhecimento sobre a eficácia, efeitos adversos, e interacções medicamentosas dos antibacilares de 2ª linha (Quadro 6).

QUADRO 6. Antibacilares de 2ª linha (*)

Fármaco Via Dose diária (dose máxima)

Reacções adversas Monitorização Comentários

Capreomicina IM ou IV 15-30 mg/Kg (1g) Toxicidade: auditiva vestibular renal

Função vestibular e auditiva (no início e a intervalos regulares)

Função renal

Após conversão bacteriológica a dose pode ser reduzida para 2-3 vezes/semana

Segurança e eficácia não avaliadas em crianças Canamicina IM ou IV 15-30 mg/Kg (1g) Toxicidade: auditiva vestibular renal

Função renal

Após conversão bacteriológica a dose pode ser reduzida para 2-3 vezes/semana Amicacina IM ou IV 15-30 mg/Kg (1g) Toxicidade: auditiva vestibular renal Desiquilíbrio electrolítico Tonturas

Função renal

Níveis séricos do fármaco

Após conversão bacteriológica a dose pode ser reduzida para 2-3 vezes/semana Etionamida PO 15-20 mg/Kg (1g) Gastroentestinais Hepatotoxicidade Hipersensibilidade Sabor metálico

Função hepática Iniciar com dose baixa e aumentar conforme tolerado Pode causar hipotiroidismo se associada ao PAS PAS PO 150 mg/Kg (16 g) Gastroentestinais Hipersensibilidade Hepatotoxicidade Sobrecarga de sódio Função hepática Hipervolémia

Iniciar com dose baixa e aumentar conforme tolerado Precaução em doentes com cardiopatia

Pode causar hipotiroidismo se associado à Etionamida Cicloserina PO 15-20 mg/Kg (1g) Psicose Convulsões Depressão Estado mental

Níveis séricos do fármaco

Iniciar com dose baixa e aumentar conforme tolerado Toxicidade aumentada a nível

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Cefaleias Erupção cutânea

Interacções medicamentosas

do SNC com o uso concomitante de quinolonas Piridoxina pode minorar os efeitos a nível do SNC Ciprofloxacina PO 750-1500 mg/dia Gastroentestinais

Tonturas Hipersensibilidade Interacções medicamentosas Cefaleias

Interacções medicamentosas Não empregar em crianças Evitar coadministração no espaço de 2 horas de:

-antiácidos -ferro -zinco -sucralfato Ofloxacina PO 600-800 mg/dia Gastroentestinais

-antiácidos -ferro -zinco -sucralfato Levofloxacina PO 500 mg/ dia Gastroentestinais

-antiácidos -ferro -zinco -sucralfato Clofazimina PO 100-300 mg/dia Gastroentestinais

Descoloração da pele Dor abdominal Deposição de cristais

Interacções medicamentosas Eficácia não provada Evitar exposição solar Administrar ao deitar, em caso de intolerancia

Adaptado de New York City Department of Health, Tuberculosis Control Program, 2002

Por outro lado, será útil conhecer o padrão global de resistência aos antibacilares que apontam para diferenças na probabilidade de emergência de resistência, consoante os diversos fármacos[21]:

- Probabilidade elevada: Etionamida, Cicloserina, Viomicina, Capreomicina, Tiocetazona.

- Probabilidade intermédia: Isoniazida, Estreptomicina, Canamicina, Etambutol, PAS.

- Probabilidade baixa: Rifampicina.

Também não podemos deixar de sublinhar a relevância clínica do fenómeno da resistência cruzada nos retratamentos, a qual foi documentada em duas grandes categorias: antibacilares sintéticos (Isoniazida, Pirazinamida, Etionamida e Tiocetazona) e aminoglicosidos (Estreptomicina, Canamicina, e Amicacina). No entanto, a Capreomicina não apresenta resistência cruzada com os aminoglicosidos, podendo ser preferível o seu emprego em doentes com idade superior a 60 anos em virtude da sua menor nefro e ototoxicidade[83]. De igual modo, as quinolonas (Ofloxacina, Ciprofloxacina e Sparfloxacina) apresentam uma resistência cruzada completa, embora esta não se verifique com antibacilares de outros grupos.

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De modo inverso, não se demonstrou resistência cruzada para a Cicloserina e Ácido para-aminosalicílico (PAS), pelo que o emprego destes bacterióstaticos na terapêutica da TB-MR é crucial para prevenir a eclosão de resistências a outros agentes bactericidas, sendo o seu uso apenas limitado pelo elevado grau de toxicidade.

Por outro lado, e para além do risco de resistência cruzada com a Etionamida, a Tiocetazona está contra-indicada nos portadores da infecção VIH pelo risco acrescido de reacções adversas graves.

Diferentemente das outras fluroquinolonas a Sparfloxacina deve ser evitada pelo perigo de reacções cutâneas graves de fotosensibilização, sendo a Rifabutina e a Clofazimina inúteis em virtude de a primeira apresentar resistência cruzada completa com a Rifampicina, enquanto que a segunda não demonstrou actividade contra o M. tuberculosis [24].

Estes dados sublinham a necessidade de uma abordagem especializada na terapêutica da TB-MR, perante as inevitáveis dificuldades do tratamento, maioritariamente relacionadas com a não adesão à terapêutica e/ou regimes inadequados. Idealmente, o tratamento deveria ter lugar em centros dotados de apoio laboratorial avançado (testes de sensibilidade para agentes de 2ª e 3ª linha, monitorização das concentrações séricas, análise genotípica) num contexto de administração controlada dos fármacos e avaliação da indicação cirúrgica nos casos mais complexos[18].

E - Esquemas Terapêuticos

O regime padrão de retratamento da OMS (2HRZES/1HRZE/5HRE) [22,24] deverá ser empregue nos doentes com falência terapêutica após um primeiro tratamento com o regime padrão, nas recidivas e nos abandonos, sendo na maioria dos casos eficaz desde que seja assegurada a toma controlada (naqueles em que se verificaram, pelo menos, duas falências terapêuticas a aplicação deste regime estará possivelmente condenada ao fracasso, uma vez que a probabilidade de estarmos perante TB-MR pode atingir os 50%). [26,27]

Nos casos de falência terapêutica após o regime padrão de retratamento da OMS e nos portadores de TB-MR confirmada ou fortemente suspeita, será necessário o emprego de antibacilares de 2ª linha, o que implicará o recurso a apoio especializado com vista à vigilância e esclarecimento do doente relativamente aos frequentes efeitos colaterais e à estrita necessidade de aderência ao esquema a propor [26,27,23].

Nesta perspectiva, a OMS avançou com o conceito “DOTS-Plus” na abordagem da TB-MR que, para além de incorporar os 5 pilares básicos da estratégia DOTS, deverá atender a aspectos de coordenação e implementação políticas de saúde tendentes à garantia do fornecimento e emprego adequado de antibacilares de 2º linha [20].

A prioridade deve dirigir-se à escolha de regimes mais apropriados, baseados não só em padrões de susceptibilidade mas também consoante o estado imunitário (a este respeito deve dizer-se que, por exemplo, se constatou a diminuição da actividade

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bactericida da Pirazinamida nos macrófagos em doentes com SIDA e CD4 <100/mm3)[13].

Pelo facto de existirem vários regimes possíveis para o tratamento de TB-MR, será útil classificá-los segundo duas estratégias[20]:

-Esquema de tratamento individualizado (baseado no resultado do antibiograma).

-Esquema de tratamento uniformizado (baseado sobre a informação referente a tratamentos prévios e padrões de resistências predominantes obtidos a partir de uma amostra representativa da população, vocacionado para aplicação em regiões de fracos recursos, sem possibilidade de realização sistemática de antibiograma).

Na concepção do esquema de tratamento individualizado, e até conhecimento dos resultados do antibiograma, devem atender-se os princípios empíricos enumerados no Quadro 7 [27,20]:

QUADRO 7. Recomendações para a concepção do esquema de tratamento individualizado

Exemplificando, e no caso de falência após o regime padrão de retratamento da OMS e perante a indisponibilidade do antibiograma, dever-se-á prescrever um “regime de 3ª linha”, isto é, pelo menos 3 antibacilares não usados anteriormente (Canamicina, Etionamida e Ofloxacina) além da Pirazinamida. Nos casos de resistência muito provável à Pirazinamida, compatível com critérios clínicos, esta poderá ser substituída por Cicloserina ou PAS (Quadros 8 e 9).

Após a conversão bacteriológica a fase de consolidação (18 a 24 meses) deve utilizar os dois fármacos mais activos e melhor tolerados (Etionamida e Ofloxacina).

Outro regime frequentemente empregue consiste na associação de Canamicina ou Capreomicina, Etionamida, Ofloxacina, Cicloserina e Pirazinamida [26,27].

• Prescrever antibacilares que não tenham sido administrados préviamente

• O regime inicial deve conter pelo menos 4 antibacilares a que o M tuberculosis seja sensível

• Entre estas drogas empregar conjuntamente um aminoglicosido injectável (que poderá ser administrado até 6 meses após a conversão cultural) e Pirazinamida (apesar de préviamente empregue, dada a resistência ser improvável)

• Adoptar o regime presentemente mais eficaz, não guardando antibacilares de reserva.

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QUADRO 8. Regime de 3ª linha (sem antibiograma disponível)

Fase Inicial Fase de Consolidação

FÁRMACOS Duração mínima (meses) Duração mínima (meses)

Aminoglicosido (a₎ ₃ _Etionamida ₁₈

Etionamida 3 Ofloxacina (b₎ ₁₈

Ofloxacina (b₎ ₃

Pirazinamida 3

Adaptado de WHO - Guidelines for the Management of Drug-Resistant Tuberculosis, 1997 (a)- Canamicina, Amikacina ou Capreomicina

(b)- A dose total diária de 800 mg pode ser reduzida para 400 mg, se houver intolerância. Se a ofloxacina não estiver disponível usar cicloserina

Em qualquer regime a administração dos antibacilares deve ser diária e totalmente controlada, sendo mandatória a monitorização bacteriológica mensal do 2º ao 6º mês e trimestralmente até ao final do tratamento. Posteriormente, recomenda-se que o doente seja vigiado semestralmente (em termos clínicos, radiológicos e bacteriológicos) durante um período de 2 anos, após ter sido considerdo curado[23].

Se aos 6 meses de terapêutica a conversão bacteriológica não ocorrer, ou a doença recidivar, deverão ser equacionados os benefícios potenciais da cirurgia de ressecção, sobretudo se a doença estiver localizada e a função ventilatória razoávelmente preservada [27].

Para evitar recidivas o tratamento deve prosseguir pelo menos 18 a 24 meses após a conversão cultural. No entanto, após a negativização do exame cultural poder-se-á retirar 1 ou mais antibacilares (especialmente aqueles fármacos de menor eficácia e/ou causadores de efeitos colaterais), desde que o esquema continue a incluir pelo menos 2 antibacilares cuja susceptibilidade do M. tuberculosis foi demonstrada. O internamento destes doentes (que deverá ocorrer na fase inicial do tratamento), justificar-se-á quer para prevenção da transmissão quer para optimização da sua terapêutica diária e controlo de eventuais efeitos acessórios indesejáveis.

Efectivamente, se um esquema não está em falência mas as reacções acessórias são impeditivas do emprego de algum(s) fármaco(s), então três opções se podem tomar (em função da duração e sucesso do tratamento até ao início da reacção adversa) [23]:

- o fármaco responsável deve ser excluído, posseguindo a restante medicação; - substitui-se por um antibacilar não usado préviamente, não havendo risco de emergência de resistências por monoterapia, uma vez que o tratamento anterior não estava em falência;

- se o causador da reacção adversa não pode ser rápidamente identificado todo o esquema deve ser suspenso, procedendo-se à reintrodução dos fármacos individual e progressivamente, em internamento se necessário.

Nos doentes com diferentes padrões de resistência (comprovados por antibiograma), preconizamos como possíveis esquemas terapêuticos a efectuar, os

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adaptados a partir das recomendações da OMS [22,24,28] e da Sociedade Portuguesa de Pneumologia [66], conforme explicitado no Quadro 9.

QUADRO 9. Regimes de 3ª linha (com antibiograma disponível)

RESISTÊNCIA

Fase Inicial Fase de Consolidação

Fármacos Duração mínima (meses)

Fármacos Duração mínima (meses) ISONIAZIDA +/- ESTREPTOMICINA Rifampicina Aminoglicosido(a_{) (ou} Ofloxacina) Pirazinamida Etambutol 3 3 3 3 3 Rifampicina Etambutol 6(b₎ 6 ISONIAZIDA e ETAMBUTOL +/- ESTREPTOMICINA Rifampicina Aminoglicosido(a₎ Pirazinamida Etionamida(c₎ (ou Ofloxacina) 3 3 3 3 3 Rifampicina Etionamida(c₎ 9₉ ISONIAZIDA, RIFAMPICINA +/- ESTREPTOMICINA Aminoglicosido(a₎ Etionamida Pirazinamida Ofloxacina(d₎ Etambutol 3 3 3 3 3 Etionamida Ofloxacina(d₎ Etambutol 18 18 18 ISONIAZIDA, RIFAMPICINA, e ETAMBUTOL +/- ESTREPTOMICINA Aminoglicosido(a₎ Etionamida Pirazinamida Ofloxacina(d₎ Cicloserina(e₎ 3 3 3 3 3 Ofloxacina(d₎ Etionamida Cicloserina(e₎ 18 18 18 ISONIAZIDA, RIFAMPICINA, e PIRAZINAMIDA +/- ESTREPTOMICINA Aminoglicosido(a₎ Etambutol Ofloxacina(d₎ + 2 antibacilares de 2ª linha 3 3 3 3 Etambutol Ofloxacina(d₎ Etionamida (ou Cicloserina ou PAS) 18 18 18 18 ISONIAZIDA, RIFAMPICINA, PIRAZINAMIDA e ETAMBUTOL +/- ESTREPTOMICINA Aminoglicosido(a₎ Ofloxacina(d₎ + 3 antibacilares de 2ª linha 3 3 3 Ofloxacina(d₎ Etionamida Cicloserina (ou PAS) 18 18 18 18

Adaptado de WHO - Guidelines for the Management of Drug-Resistant Tuberculosis, 1997 (a)- Canamicina ou Capreomicina (Estreptomicina se ainda activa); poderão ser usados durante 6 meses, nos casos de doença extensa ou conversão cultural lenta.

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____________________________________________________________________________________ (c)- Se não disponível ou não tolerada (mesmo na dose de 500 mg/dia), usar ofloxacina

(d)- A dose total diária de 800 mg pode ser reduzida para 400 mg, se houver intolerância (e)- Se não disponível ou não tolerada, usar PAS

Relativamente aos esquemas de tratamento uniformizado (sem realização de antibiograma), a OMS publicou várias propostas, cuja aplicação teve lugar em diferentes contextos epidemiológicos de elevada prevalência de TB-MR primária, como é o caso da Federação Russa[20]:

• 6EOZCm + [Et ou PAS ou Cs] / 12EO + [Et ou PAS ou Cs] (*) • 6EOZCmEtCs / 12EO + [Et ou PAS ou Cs] (*)

A fase intensiva do tratamento deve prolongar-se até 6 meses (com 5/6 antibacilares), a que se segue uma fase de consolidação até 12 a 18 meses após conversão cultural com 3 fármacos.

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