Effect of empagliflozin beyond glycemic control: Cardiovascular benefit in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease

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Como citar este artigo: Monteiro P, et al. Efeito da empagliﬂozina para além do controlo glicémico: bene-fício cardiovascular em doentes com DMT2 e doenc¸a cardiovascular estabelecida. Rev Port Cardiol. 2019.

https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.02.008

ARTICLE IN PRESS

+Model

REPC-1422; No.ofPages15

RevPortCardiol.2019;xxx(xx):xxx---xxx

www.revportcardiol.org

Revista

Portuguesa

de

Cardiologia

Portuguese

Journal

of

Cardiology

ARTIGO

DE

REVISÃO

Efeito

da

empagliﬂozina

para

além

do

controlo

glicémico:

benefício

cardiovascular

em

doentes

com

DMT2

e

doenc

¸a

cardiovascular

estabelecida

Pedro

Monteiro

a,∗

_,

_Carlos

_Aguiar

b

_,

_Pedro

_Matos

c

_,

_José

_Silva-Nunes

d

_,

_Rita

_Birne

e

_,

Patrícia

Branco

e

_,

_Joaquim

_Calado

f

_,

_Miguel

_Melo

g

_,

_Jorge

_Polónia

h

a_Servic_¸o_de_Cardiologia_A,_Centro_Hospitalar_e_{Universitário}_de_Coimbra,_Faculdade_de_Medicina_da_Universidade_de_Coimbra,

Coimbra,Portugal

b_Servic_¸o_de_Cardiologia,_Hospital_de_Santa_Cruz,_Centro_Hospitalar_de_Lisboa_Ocidental,_Lisboa,_Portugal

c_Departamento_de_Cardiologia,_Associac_¸ão_Protectora_dos_Diabéticos_de_Portugal;_Centro_do_Corac_¸ão,_Hospital_CUF_Infante

Santo,Lisboa,Portugal

d_Servic_¸o_de_{Endocrinologia,}_Diabetes_e_Metabolismo_do_Hospital_de_Curry_Cabral,_Centro_Hospitalar_de_Lisboa_Central;_Escola

SuperiordeTecnologiadaSaúdedoInstitutoPolitécnicodeLisboa;NOVAMedicalSchool/FaculdadedeCiênciasMédicas daUniversidadeNovadeLisboa,Lisboa,Portugal

e_Departamento_de_Nefrologia,_Associac_¸ão_Protetora_dos_Diabéticos_de_Portugal;_Servic_¸o_de_Nefrologia,_Hospital_de_Santa_Cruz,

CentroHospitalardeLisboaOcidental,Lisboa,Portugal

f_Servic_¸o_de_Nefrologia,_Hospital_de_Curry_Cabral,_Centro_Hospitalar_de_Lisboa_Central;_Centre_for_{Toxicogenomics}_and_Human

Health(ToxOmics),Genetics,OncologyandHumanToxicology,NovaMedicalSchool/FaculdadedeCiênciasMédicasda UniversidadeNovadeLisboa,Lisboa,Portugal

g_Servic_¸o_de_{Endocrinologia,}_Diabetes_e_Metabolismo,_Centro_Hospitalar_e_{Universitário}_de_Coimbra,_Faculdade_de_Medicina

daUniversidadedeCoimbra,Coimbra,Portugal

h_Departmento_de_Medicina,_Centro_de_Investigac_¸ão_em_Tecnologias_e_Servic_¸os_de_Saúde,_Faculdade_de_Medicina

daUniversidadedoPorto;UnidadedeHipertensão,UnidadeLocaldeSaúdedeMatosinhos,Porto/Matosinhos,Portugal

Abreviaturas:ADA,AssociaçãoAmericanadeDiabetes;AI,Anginainstável;arGLP-1,AgonistadorecetordoGLP-1;AVC,Acidentevascular cerebral;CV,Cardiovascular;CVOT,Ensaiosdeoutcomescardiovasculares;DAP,Doençaarterialperiférica;DCV,Doençacardiovascular;DM, Diabetesmellitus;DMT1/2,Diabetesmellitustipo1/2;DRC,Doençarenalcrónica;EAM,Enfarteagudodomiocárdio;EMA,AgênciaEuropeia doMedicamento;FDA,AgênciadeControlodeAlimentoseMedicamentos;GLP-1,Peptídeo-1similaraoglucagon;HR,HazardRatio;HTA, Hipertensãoarterial;IC,Insuficiênciacardíaca;IC95%,Intervalodeconfiançaa95%;iDPP-4,Inibidoresdadipeptidilpeptidase4;iSGLT2, Inibidordocotransportadortipo2desódio/glicose;MACE, Eventoscardiovascularesmajor;NHE,Permutadorsódio-hidrogénio;PPAR-_␥, Recetoresativadosporproliferadordeperoxissomagama;eGFR,Taxadefiltraçãoglomerularestimada.

Abbreviations: ADA,AmericanDiabetesAssociation;AI,Unstableangina;arGLP-1,GLP-1receptoragonists;AVC,Stroke;CV, Cardiovas-cular;CVOT,CardiovascularOutcomeTrials;DAP,Peripheralarterialdisease;DCV,Cardiovasculardisease;DM,Diabetesmellitus;DMT1/2, Type1/2Diabetesmellitus;DRC,Chronickidneydisease;EAM,Acutemyocardialinfarction;EMA,EuropeanMedicinesAgency;FDA,Food andDrugAdministration;GLP-1,Glucagon-likepeptide1;HR,HazardRatio;HTA,Hypertension;IC,Heartfailure;IC95%,95%Conﬁdence interval;iDPP-4,Dipeptidilpeptidase4inhibitors;iSGLT2,Sodium-glucosecoTransporter2inhibitors;MACE,MajorAdverse Cardiovascu-larEvents; NHE,Sodium-hydrogenantiporter;PPAR-_␥,Peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma;eGFR, EstimatedGlomerular FiltrationRate.

∗_Autor_para_{correspondência.}

Correioeletrónico:pedromontei@gmail.com(P.Monteiro). https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.02.008

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ARTICLE IN PRESS

+Model

2 P.Monteiroetal. PALAVRAS-CHAVE Empagliflozina; Diabetes; Doença cardiovascular; Insuficiênciacardíaca

Resumo A prevalência da diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) continua a aumentar e a sua associação com a doença cardiovascular (CV) tem levado à incorporação e valorização de

endpointsCVnosensaiosclínicossobreotratamentodaDMT2.

Esteartigofaz umarevisão dosvários ensaiosjá realizadoseemdesenvolvimento,neste âmbito,comespecialenfoquenoestudoEMPA-REGOUTCOME.Nesteestudo,aempagliflozina, um inibidordocotransportador tipo2desódio/glicose(iSGLT2), demonstrouefeitos benéfi-cosnareduçãodoriscoCVemdoentescomDMT2edoença CVestabelecida,paraalémde segurançaCVediminuiçãodosvaloresdeHbA1c,representandoumamudançadeparadigma comimpacto aonível das recomendaçõesinternacionais para otratamentodaDMT2. Estes resultadosmantiveram-seemanálisesdesubgruposposteriores,nomeadamentena insuficiên-ciacardíaca,doençarenalcrónicaedoençaarterialperiférica,aindaquemuitasquestõesse coloquemsobreosmecanismosenvolvidosnestesefeitos---seefeitoshemodinâmicos,efeitos metabólicosouseadiminuiçãodasconcentraçõesdesódiocitoplasmáticonomiocárdio.

Comadiminuiçãodoriscode eventosCVmajorem doentescomDMT2,osresultados do estudoEMPA-REGOUTCOMEdemonstraram,pelaprimeiravez,proteçãoCVassociadaaoefeito deumfármacoanti-hiperglicémicoeiniciaramumanovaeranotratamentoegestãodaDMT2. Esteestudolevouaodesenvolvimentodeoutrosensaios,aindaadecorrer,quepermitirão esta-belecerquaisosdoentesquemaisbeneficiarãodestaterapêutica,nomeadamentenarelação àexistênciadecomorbilidades.

©2019SociedadePortuguesadeCardiologia.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.U.Este éum artigoOpen AccesssobumalicençaCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Empagliflozin; Diabetes; Cardiovascular disease; Heartfailure

Effectofempagliﬂozinbeyondglycemiccontrol:Cardiovascularbeneﬁtinpatients withtype2diabetesandestablishedcardiovasculardisease

Abstract Theprevalenceoftype2diabetes(T2D)continuestoincrease,anditsassociation withcardiovascular(CV)diseasehasledtotheinclusionofCVendpointsinclinicaltrialsonthe treatmentofT2D.

Thisarticleexploresthevarioustrialsalreadyperformedandunderdevelopmentinthisﬁeld, withparticularfocusontheEMPA-REGOUTCOMEtrial.In thistrial,empagliﬂozin,a sodium-glucoseco-transporter2inhibitor,demonstratedareductioninCVriskinpatientswithT2Dand establishedCVdisease,inadditiontoCVsafetyandadecreaseinglycatedhemoglobin.This representsaparadigmshiftthathasledtochangesintheinternationalguidelinesforthe treat-mentofT2D.Theseresultsweremaintainedinsubsequentsubgroupanalysisforheartfailure, chronickidneydiseaseandperipheralarterialdisease,althoughtherearemanyquestions con-cerningthemechanismsinvolvedintheseeffects,includingwhethertheyarehemodynamic, metabolicorduetodecreasedmyocardialcytoplasmicsodiumconcentrations.

WiththisreductioninriskformajorCVeventsinpatientswithT2D,theEMPA-REGOUTCOME trialdemonstratedCVprotection fromahypoglycemicdrugfortheﬁrsttime,andopeneda newerainthetreatmentandmanagementofT2D.Thisstudyhasledtothedevelopmentof ongoingtrialsthatwillestablishwhichpatientswillbeneﬁtmostfromthistherapy,particularly withregardtocomorbidities.

Introduc

¸ão:

doenc

¸a

CV

e

diabetes

Adiabetesmellitus(DM)éumadasdoenc¸as crónicascom maiorimpactoanívelmundialdevidoàsuaelevada preva-lênciaeaoselevadoscustoseconómicosdiretoseindiretos motivados, em grande parte, pelo desenvolvimento de complicac¸ões micro e macrovasculares. Apesar dos vários

esforc¸os ao nível de políticas desaúde e de educac¸ão, a prevalênciadaDMtipo1(DMT1)e,sobretudo,daDMtipo2 (DMT2)continuaaaumentar1_.

Existe uma associação entre a DM e a doença cardi-ovascular (DCV), nomeadamente no que diz respeito ao enfarteagudodomiocárdio(EAM),acidentevascular cere-bral(AVC),doençaarterialperiférica(DAP),cardiomiopatia

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ARTICLE IN PRESS

+Model

Efeitodaempagliﬂozinaparaalémdocontrologlicémico 3

einsuficiênciacardíaca(IC)1_._A_DCV_é_a_principal_causa_de morbilidadeemortalidadeempessoascomdiabetes, espe-cialmente noque concerne o EAMe AVC,em relação aos quais são reportados valores de prevalência quatro vezes maiselevadosnaspessoascomdiabetes1---3_._Em_Portugal,_de acordocomoProgramaNacionalparaaDiabetes,cercade umterçodosinternamentosporEAMeAVCforamdepessoas comDM,sendo amortalidadepor EAM,nestesindivíduos, superioràdapopulaçãonãodiabética4_.

AICtemtambémumaelevadaprevalênciaempessoas comDM,sendo2,5vezessuperiornestesindivíduos5_;_um_em cadacincodiabéticoscommaisde65anostemIC6_._Doentes comDMeICapresentampiorprognóstico,comumataxade mortalidadedecausaCVsuperioreumnúmeroe durac¸ão dehospitalizac¸õesmaiselevados5,7_._Contudo,_embora _a_IC sejareconhecidamentepartedoseventoscardiovasculares

majorrelacionadoscomaDMT2,éfrequentemente subva-lorizada enquanto alvo terapêutico nos múltiplos estudos desenvolvidos7_.

Considerandoesteelevadoimpacto,adiabetesé atual-menteconsideradaumfatorderiscomajoreindependente deDCV,apardoconsumodetabaco,dahipertensãoarterial (HTA)edadislipidemia,devendootratamentodaspessoas comdiabetesserfocadonamelhoriadoriscocardiovascular (CV)2,8_._A_abordagem_terapêutica_na_diminuic_¸ão_e_prevenc_¸ão decomplicaçõesCVnaDMT2devecontemplarocontroloda glicemia,masdevetambémsercadavezmaismultifatorial, incluindoocontrolodapressãoarterial,doperfillipídicoe dopesocorporal,ocombateaosedentarismoeacessação tabágica9_._Contudo,_a _reduc_¸ão _de_eventos_CV_na _diabetes éumaáreaparticularmentedesafianteecomplexa,jáque outrosfatoresderiscoCVestãotambémpresentesnos indi-víduoscomDMT21_.

O paradigma clássico relaciona a génese do risco car-diovascular associado à DMT2 ao estado permanente de hiperglicemia,sugerindoumarelaçãoquaselinearentreas perturbaçõesmetabólicaselesãovascular10_._Este_paradigma foi contrariado pelos resultados de fármacos que, apesar de otimizarem o controlo glicémico, não têm conseguido demonstrarosefeitosbenéficosesperadosnadiminuiçãodo riscocardiovascular,comofoiocasodageneralidadedos ini-bidoresdadipeptidilpeptidase4-iDPP4,dassulfonilureias edainsulina10_.

Atualmente, os ensaios clínicos têm vindo a incorpo-rare avalorizarendpointsCVnotratamento daDMT2em adic¸ãoaosendpointsrelacionadoscomocontrolo metabó-lico,nomeadamenteocorrênciadeEAMe deAVCemorte porcausaCV11_.

Estado

da

arte

nos

estudos

de

outcomes

CV

na

DMT2

Têm sido muitos os esforc¸os para encontrar agentes far-macológicos que demonstrem benefícios inequívocos nos

outcomesCV em doentes comDMT2, com inúmeros estu-dos de diferentes classes farmacológicas. No entanto, os resultados têm sido, em muitas situações, inconsistentes oupoucosignificativos,especialmentenoqueconcerneas complicaçõesmacrovasculares12_.

Historicamente, cinco grandes estudos avaliaram de forma pioneira o efeito do controlo glicémico intensivo

comparativamente ao controlo standard no risco CV em doentescomDMT2---osestudosUKPDS13_,_UGDP14_,_VADT15_, ADVANCE16 _e _ACCORD17_. _Embora _estes _estudos _tenham incluído doentes com diferentes estádios de DCV e por períodos de follow-up distintos, globalmente podem ser retiradasalgumasconclusões18_.

Os dados disponíveis sugerem que a redução inten-siva da glicose tem efeitos benéficos sobre o risco microvascular13,15,16_;_no_entanto,_para_resultados macrovas-cularesemortalidade,aevidêncianãofoiconcordante14---17_. Considerandoos indivíduos comexcesso de peso, ocorreu umareduçãodamortalidadeportodasascausas,da mor-talidade associada à diabetes e da ocorrência de EAM13_. Adicionalmente,umaanáliseretrospetiva,alongoprazo,ao grupodedoentesincluídosnoestudoUKPDS19 _e _no_estudo VADT15 _revelou _uma _reduc_¸ão _nos _eventos _CV _com _terapia intensivaversusotratamentopadrão.

Após uma meta-análise ter associado a rosiglitazona, daclasseterapêuticadastiazolidinedionas,aumaumento signiﬁcativodeeventosCVedemortalidadequando com-parada a outros antidiabéticos orais, foi desencadeada umadiscussão sobre a necessidade de avaliar mais deta-lhadamente as terapias antidiabéticas de uma perspetiva cardiovascular20_.

DadaaincertezasobreosefeitosCVdosantidiabéticos,a

FoodandDrugAdministration(FDA)21_em₂₀₀₈_e_a_European MedicinesAgency(EMA)22_em₂₀₁₂_emitiram_uma_orientac_¸ão paraaindústriafarmacêuticasobrearealizaçãodeensaios clínicosparanovosfármacosnotratamentodaDMT2,com enfoquenosresultadosCV.Desdeentão,váriosestudostêm sidodesenvolvidos paraavaliar orisco-benefício de novas terapêuticas anti-hiperglicémicas. Estes estudos --- CVOT (CardiovascularOutcomeTrials)---têmsidodesenhadospara demostraçãode segurança CV e dobenefício da terapêu-tica antidiabética, maioritariamente na DMT2, e incluem nosseusendpointsamortalidadeporcausaCV,EAM,AVC, hospitalizações por síndromecoronária aguda ou procedi-mentosurgentesderevascularização, em populaçõescom maiorriscoCV,maisidosasecomalgumgraude insuficiên-ciarenal23,24_._A_Tabela₁_apresenta_um_resumo_dos_ensaios realizadosdesde2008,apósaemissãodaorientaçãodaFDA. A primeira classe a reportar resultados, após esta alteração, foi a classe dos iDPP-4. Os estudos com saxagliptina25_, _alogliptina26 _e _sitagliptina27 _mostraram segurança CV, ainda que com efeitos neutros no end-pointcardiovascular primário. Adicionalmente, no estudo com saxagliptina, verificou-se um aumento do risco de hospitalização por IC25_. _Aguardam-se _os _resultados _dos ensaiosCAROLINA(linagliptinaversusglimepirida)28_e CAR-MELINA(linagliptinaversus placebo)29 _que _poderão _trazer informaçãoadicionalsobreosefeitosdestaclasse terapêu-ticanoriscoCV.

Apósapublicaçãodestesestudos,gerou-sealgum desâ-nimona comunidadecientífica,poispareciaquenenhuma terapêuticaantidiabéticaeracapazdemelhoraro prognós-ticocardiovascular.Noentanto,verificou-seumamudança deparadigmacomaapresentaçãodosresultadosdoestudo EMPA-REGOUTCOME30_._Neste_estudo,_a_{empagliflozina,}_um inibidordocotransportadortipo2desódio/glicose(iSGLT2), demonstrou,paraalémdesegurançaCV,efeitos benéficos na redução do risco CV em doentes com DMT2e doença CV estabelecida. Este benefício foi observado logo após

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Como citar este artigo: Monteiro P, et al. Efeito da empagliﬂozina para além do controlo glicémico: bene-fício cardiovascular em doentes com DMT2 e doenc ¸a cardiovascular estabelecida. Re v P ort Cardiol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.02.008

AR

TICLE IN PRESS

+Model REPC-1422; No. of P ages 15 4 P. Monteiro et al.

Tabela1 CVOTsrealizadosapósaorientac¸ãodaFDAde2008

Ensaio Situac¸ão Fármaco Classe

terapêutica

Intervenção Endpointprimário N Identificaçãono

Clinicaltrials.gov

EXAMINE Finalizado Alogliptina iDPP-4 Alogliptinavs.Placebo MorteCV,EAM,ouAVC 5.380 NCT00968708

SAVOR-TIMI53 Finalizado Saxagliptina iDPP-4 Saxagliptinavs.Placebo MorteCV,EAM,ouAVC 18.206 NCT01107886

EMPA-REG OUTCOME

Finalizado Empagliﬂozina iSGLT2 Empagliﬂozina10mgvs.

Empagliﬂozina25mgvs.

Placebo

MorteCV,EAM,ouAVC 7.064 NCT01131676

ELIXA Finalizado Lixisenatido arGLP-1 Lixisenatidovs.Placebo MorteCV,EAM,AI,ouAVC 6.068 NCT01147250

TECOS Finalizado Sitagliptina iDPP-4 Sitagliptinavs.Placebo MorteCV,EAM,AI,ouAVC 14.671 NCT00790205

LEADER Finalizado Liraglutido arGLP-1 Liraglutidovs.Placebo MorteCV,EAM,ouAVC 9.340 NCT01179048

SUSTAIN-6 Finalizado Semaglutido arGLP-1 Semaglutido0.5mgvs.

Semaglutido1.0mgvs.

Placebo

FREEDOM-CVO Finalizado Exenatidovia

DUROS®

arGLP-1 ITCA650(exenatidovia

DUROS®₎_vs._Placebo

MorteCV,EAM,AVCou

hospitalizac¸ãoporAI

4.156 NCT01455896

CANVAS Finalizado Canagliﬂozina iSGLT2 Canagliﬂozina100mgvs.

Canagliﬂozina300mgvs.

Placebo

MorteCV,EAM,AI,ouAVC 4.418 NCT01032629

EXSCEL Finalizado Exenatido arGLP-1 Exenatidosemanalvs.

Placebo

CARMELINA Ongoing

(2018)

Linagliptina iDPP-4 Linagliptinavs.

Placebo

PIONEER Ongoing

(2018)

Semaglutido arGLP-1 Semaglutidovs.Placebo MorteCV,EAM,ouAVC 3.176 NCT02692716

TOSCA-IT Ongoing (2018) Pioglitazona Agonistado PPAR-␥ Pioglitazonavs. Sulfonilureia

MorteCV,EAM,AVC,ou

revasculizac¸ãocoronária

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Como citar este artigo: Monteiro P, et al. Efeito da empagliﬂozina para além do controlo glicémico: bene-fício cardiovascular em doentes com DMT2 e doenc ¸a cardiovascular estabelecida. Re v P ort Cardiol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.repc.2019.02.008

AR

TICLE IN PRESS

+Model REPC-1422; No. of P ages 15 Efeito da empagliﬂozina para além do controlo glicémico 5 Tabela1 (Continuação)

Ensaio Situac¸ão Fármaco Classe

terapêutica

Intervenção Endpointprimário N Identificaçãono

Clinicaltrials.gov HARMONY

Outcomes

Ongoing

(2019)

Albiglutido arGLP-1 Albiglutidovs.Placebo MorteCV,EAM,ouAVC 9.400 NCT02465515

REWIND Ongoing

(estimada-2019)

Dulaglutido arGLP-1 Dulaglutidovs.Placebo MorteCV,EAM,ouAVC 9.622 NCT01394952

VERTISCV Ongoing

(2019)

Ertugliﬂozina iSGLT2 Ertugliﬂozinavs.Placebo MorteCV,EAM,ouAVC 8.000 NCT01986881

DAPA-HF Ongoing

(2019)

Dapagliﬂozina iSGLT2 Dapagliﬂozina

vs.Placebo

MorteCV,hospitalizac¸ãopor

EAM,ouconsultadeurgência

porEAM

4.500 NCT03036124

CAROLINA Ongoing

(2019)

Linagliptina iDPP-4 Linagliptinavs.

Glimepiridavs.Placebo

DECLARE-TIMI58 Ongoing

(2019)

Dapagliﬂozina iSGLT2 Dapagliﬂozina10mgvs.

Placebo

CREDENCE Ongoing

(2019)

Canagliﬂozina iSGLT2 Canagliﬂozina300mgvs.

Placebo

DRC+MorteCVe

hospitalizac¸ãoporIC

4.331 NCT02065791

EMPEROR Preserved

Ongoing

(2020)

Empagliﬂozina iSGLT2 Empagliﬂozinavs.

Placebo

MorteCVouhospitalizac¸ão

porIC

4.126 NCT03057951

EMPERORReduced Ongoing

(2020)

Empagliﬂozina iSGLT2 Empagliﬂozinavs.

Placebo

MorteCVouhospitalizac¸ão

porIC

2.850 NCT03057977

DAPA-CKD Ongoing

(2020)

Dapagliﬂozina iSGLT2 Dapagliﬂozina

vs.Placebo

DeclíniodaeGFR_≥50%,ou

Doenc¸aRenalEstádio5,Morte

CV,ou

MorteRenal

4.000 NCT03036150

AI:anginainstável;arGLP-1:agonistadorecetordoGLP-1;AVC:acidentevascularcerebral;CV:cardiovascular;DRC:doençarenalcrónica;EAM:enfarteagudodomiocárdio;eGFR:taxa defiltraçãoglomerularestimada;IC:insuficiênciacardíaca;PPAR-␥:recetoresativadosporproliferadordeperoxissomagama.

(6)

ARTICLE IN PRESS

+Model

6 P.Monteiroetal.

trêsmeses deestudo e ampliou-seao longodotempode seguimento,comumareduc¸ãosigniﬁcativade38%norisco relativodemorteCV30_.

Este ensaio clínico aleatorizado, em dupla ocultação, pretendeu avaliar a não inferioridade, mas com a possi-bilidadedetestarsuperioridade, daempagliflozina(10mg ou 25mg, uma vez por dia) comparativamente a pla-cebo, ambos em associação com o tratamento standard

(antidiabéticos,anti-hipertensoreseantidislipidémicos),na ocorrênciadeumcompósitodeMACE(MajorAdverse Car-diovascularEvents)---morteporcausaCV,AVCnãofatalou EAMnãofatal30_.

Os resultados demonstraram uma redução significativa do risco de ocorrência de eventos CV no grupo a fazer empagliflozina,independentementedadoseutilizada,face aplacebonaocorrênciadoendpointprimário(10,5%versus

12,1%;p=0,04),reduçãoemgrandeparteimpulsionadapela redução damortalidade cardiovascular(3,7% versus5,9%; p<0,001)30_._{Adicionalmente,}_{verificou-se}_uma_{significativa} reduçãode32%nonúmerodemortesporqualquercausae de35%nashospitalizaçõesporICnosdoentessob terapêu-ticacomempagliflozina(respetivamente5,7%versus8,3%; p<0,001e2,7%versus4,1%;p=0,002)30_.

Posteriormente, o Programa CANVAS31 _demonstrou _um benefíciodeumoutroinibidordaiSGLT2,acanagliflozina, nareduçãodeeventosCVedashospitalizaçõesporIC, mos-trandoumaconsistênciadentrodaclassedosiSGLT2.Este ProgramaincluiudoentescomDMT2diabetestipo2e ele-vadoriscoCV(DCVestabelecidaoumúltiplosfatoresderisco CV)emtratamentocomcanagliflozinaversusplacebo31_._Foi definidocomooutcomeprimárioumcompósitodeMACE ---morteporcausaCV,EAMnãofatalouAVCnãofatal---e,como

outcomessecundários,morteporqualquercausa,mortepor causaCVeumcompósitodedoispontos---morteporcausa CVehospitalizaçãoporIC31_._{Verificou-se} _uma_diminuic_¸ão, estatisticamentesignificativa,deeventosnocompósitode trêspontosMACE:26,9nogrupocanagliflozinaversus31,5 nogrupoplacebopor1000doentes/ano(hazardratio,HR, 0,86;intervalodeconfiança,IC,95%0,75-0,97; p <0,001 para não inferioridade e p = 0,02 para superioridade)31_. Contudo,excetuandoamenorocorrênciadehospitalizações porICnogrupoafazertratamentocomcanagliflozina,esta nãofoi estatisticamente superior a placebo nosrestantes eventosCVavaliados,nomeadamentena morteCV,EAMe AVCfatalenãofatal---apesardareduçãoapresentada nes-tesparâmetros31_._Nos_doentes_tratados_com_{canagliflozina,} verificou-seumaumentodonúmerodeamputaçãonos mem-brosinferiores,metatarsos,pésepernasedefraturas31_que, apardareduçãonãosignificativademorteCV,foramas prin-cipaisdiferençasentreesteestudoeoensaioclínicocoma empagliflozina30,32_.

Na classe dos iSGLT2, aguardam-se os resultados dos ensaios em curso com outras moléculas (dapagliﬂozina e ertugliﬂozina) para esclarecer possíveis efeitos de classe33,34_.

Naclassedosagonistasdorecetordopeptídeo1 seme-lhante ao glucagon (arGLP-1 --- glucagon-like peptide 1), o liraglutido35 _e _o _semaglutido36 _vieram _confirmar _o _novo paradigma no tratamento para diminuição do risco de complicaçõesCVnaDMT2,emboracomresultadossóaofim decercade12meses.Osensaiosdemostrarambenefícios nooutcomeprimário,ocompósitodemorteporcausaCV,

EAM nãofatal ouAVC nãofatal, mascom resultados dis-tintosemalgunsendpointsquandoavaliadosisoladamente, nomeadamenteaocorrênciadeEAMnãofatal35,36_.

Mais recentemente, o ensaio com exenatido (EXSCEL) nãoapresentoudiferençassignificativasfaceaplacebonos vários endpoints CV avaliados37_, _tal _como _havia aconte-cidonoestudoELIXA38_,_em_que_o_lixisenatido_não_mostrou superioridadeemrelaçãoaplacebonaocorrênciade even-tos CV em doentes recém-diagnosticados com síndrome coronária aguda,confirmando que asmoléculas da classe dosarGLP-1apresentamcaracterísticasdiferentesentresi, sendoporissodifícilfalarnumefeitodeclasse. Aguardam--seaindaosresultadosdesegurançaCVdodulaglutido39_e doalbiglutido40_,_que_poderão_trazer_mais_informac_¸ão_sobre osarGLP-1.

Benefício

CV

da

empagliﬂozina

em

doentes

com

DMT2

e

doenc

¸a

CV

estabelecida

OutcomesCVdoEMPA-REGOUTCOME

Oensaio clínicoEMPA-REGOUTCOME30 _incluiu ₇₀₂₀ indiví-duos com DMT2 (HbA1c entre 7,0 e 9,0% para indivíduos não medicados e 7,0 a 10% nos indivíduos com terapêu-tica anti-hiperglicemiante prévia), com DCV estabelecida (doença arterial coronária,DAP ouhistória deEAM oude AVC),taxadefiltraçãoglomerularestimada(eGFR)superior a30mL/min/1,73m2_e_índice_de_massa_corporal_(IMC)_igual ouinferiora45kg/m2_.

Foideﬁnidocomooutcomeprimárioocompósitodetrês pontos MACE (morte por causa CV, EAMnão fatal ouAVC nãofatal) e,comooutcome secundário,aconjugac¸ão dos

outcomesprimárioscomhospitalizac¸ãoporanginainstável; adicionalmentepretendeu-seavaliaraocorrênciaisoladade morteporcausaCV,EAMnãofatal,AVCnãofatal, interna-mentodevidoaICemortalidadeporqualquermotivo30_.

Osresultados(Figura1)mostraramumaredução signifi-cativadoriscoparaaocorrênciadooutcomeprimárioparao grupoareceberempagliflozina,comparativamenteaogrupo placebo (HR 0,86; IC 95% 0,74-0,99; p < 0,001 para não inferioridade e p = 0,04 para superioridade)30_. Adicional-mente, houveumareduçãosignificativadorisco demorte porcausaCV(HR0,62;IC95%0,49-0,77;p<0,001)namorte porqualquercausa(HR0,68;IC95%0,57-0,82;p <0,001) e donúmerohospitalizaçõespor ICnogrupo tratadocom empagliflozina(HR0,65;IC95%0,50-0,85;p=0,002)30_.

Verificou-se, também, uma diminuição ao nível dos valoresdeHbA1cnogrupotratadocomempagliflozina com-parativamente ao grupo placebo, bem como do peso, da circunferênciaabdominal,ácidoúricoplasmáticoeda pres-sãoarterialsistólicaediastólica30_.

Aempagliflozinamostrouumbomperfildesegurançae detolerabilidade,comumaincidênciadeeventosadversos comparávelao grupoplacebo, exceçãofeitaàmaior inci-dênciadeinfeçõesgenitais,porémsemdiferençasnoque concerneainfeçõesurinárias30_.

Adiminuição,comdiferençaestatísticasignificativa,de 38%doriscorelativo(RR)demorteporcausaCV,de35%de hospitalizaçãoporICede32%demorteporqualquercausa demonstradapeloestudoEMPA-REGOUTCOMEfoi surpreen-denteemtermosdemagnitudeedaprecocidadecomque

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+Model

A

B

C

D

20 15 10 5 0 15 10 5 0 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7 6 5 4 3 2 1 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 ₀ 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo (meses)

Tempo (meses) _{Tempo (meses)}

Tempo (meses) HR 0,86 (IC 95% 0,74-0,99) p = 0,04 HR 0,62 (IC 95% 0,49-0,77) p < 0,001 HR 0,68 (IC 95% 0,57-0,82) p < 0,0001 Placebo (n = 2333) Placebo (n = 2333) Empagliflozina (n = 4687) Placebo (n = 2333) HR 0,65 (IC 95% 0,50-0,85) p = 0,002 Placebo (n = 2333) Empagliflozina (n = 4687) Empagliflozina (n = 4687) Empagliflozina (n = 4687) Doenntes com o e v ento (%) Doentes com o e v ento (%) Doentes com o e v ento (%) Doentes com o e v ento (%)

Figura1 Outcomes primárioesecundáriodoestudo EMPA-REGOUTCOME(adaptadode30).(A)Endpointprimário(mortepor causaCV,AVCnãofatalouEAMnãofatal),(B)MorteporcausaCV,(C)Morteporqualquercausa,(D)Hospitalizac¸ãoporIC.HR:

Hazardratio;IC95%:intervalodeconﬁanc¸aa95%.

severificouoafastamentodascurvasdosbraçosdoestudo (come sem empagliflozina), coma diferençanos resulta-dos entre grupo tratado com empagliflozina e placebo a verificar-seseisa12semanasapósoiníciodoestudo30_.

Considerando a elevada prevalência de IC associada a diabetes e a inexistência de fármacos antidiabéticos que tenhamdemostradoumareduçãodosoutcomes relaciona-doscomIC(ocorrência,hospitalizaçõesemorte)5_,_foi_feita uma análise posterior do EMPA-REG OUTCOME em que se pretendeuavaliar,emmaiordetalhe,osresultados referen-tes à insuficiência cardíaca dividindo os participantes em subgrupos,incluindodoentescomesemICprévia41_.

Cerca de 10% (n = 706) dos participantes do EMPA--REG OUTCOME apresentavam IC na avaliação inicial. Nesta subanálise, considerou-se o outcome compósito de hospitalizaçãoporICemorteCV,tendo-severificadomenor ocorrênciadesteseventosnogrupomedicadocom empagli-flozina(5,7%versus8,5%nogrupoplacebo;HR0,66;IC95% 0,55-0,79;p<0,001;Figura2)41_._Esta_reduc_¸ão_manteve-se apósoajustedosresultadosporsexoesubgruposdeidade, etnia,eGFR,ICprévia,classesdemedicamentospara con-troloderiscoCV,pressãoarterialetratamentopréviopara adiabetes,demonstrandoqueoefeitodaempagliflozinaé consistenteentresubgrupos(Tabela2)41_._Com_uma_reduc_¸ão globaldehospitalizaçãoporICemorteCVde34%(28%nos doentes com IC estabelecida e 37% nos doentes sem IC à datadeiníciodaterapêutica),deacordocomestaanálise, bastariatratar36doentes durantetrês anosparaevitar a ocorrênciadeumdesteseventos41_.

15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo (meses) HR 0,66 (IC 95% 0,55-0,79) p < 0,0001 Placebo (n = 2333) Empagliflozina (n = 44687) Doentes com o e v ento (%)

Figura 2 Tempo para a primeira hospitalizac¸ão por IC ou

morteCV,doestudoEMPA-REGOUTCOME(adaptadode42).HR:

HazardRatio;IC95%:Intervalodeconﬁanc¸aa95%.

Outra subanálise do EMPA-REG OUTCOME avaliou se o benefício da empagliflozina se mantinha, independente-mentedoriscoestimadodeIC,nosparticipantessemesta patologianaavaliaçãoinicial,deacordocomoscorederisco deICHealthABC42_._Nos_doentes_a_fazer_{empagliflozina}_sem ICpréviahouveumareduçãodonúmerodehospitalizações oumortepor IC,independentemente dasuacategoria de risco,contrariamente aogrupo placebo,em quese verifi-couumaumentodonúmerodehospitalizaçõesoumortepor ICcomoaumentodoriscocalculadodeIC42 ₍_Figura₃_)._Os efeitosfavoráveisdaempagliflozinamantiveram-sequando foiavaliado o endpoint demorte por causaCV, com uma

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+Model

8 P.Monteiroetal.

Tabela2 OutcomesCVemdoentescomeseminsuﬁciênciacardíacanoiníciodoestudo(adaptadode42)

PlaceboN(%) EmpagliﬂozinaN(%) Hazardratio(IC95%)

Hospitalizac¸ãoporICoumorteCV

Todososdoentes 198(8,5) 265(5,7) 0,66(0,55-0,79)

ComICnabaseline 149(7,1) 190(4,5) 0,63(0,51-0,78)

SemICnabaseline 49(20,1) 75(16,2 0,72(0,50-1,04)

Hospitalizac¸ãoporIC

Todososdoentes 95(4,1) 126(2,7) 0,65(0,50-0,85) ComICnabaseline 65(3,1) 78(1,8) 0,59(0,43-0,82) SemICnabaseline 30(12,3) 48(10,4) 0,75(0,48-1,19) MorteCV Todososdoentes 137(5,9) 172(3,7 0,62(0,49-0,77) ComICnabaseline 110(5,3) 134(3,2) 0,60(0,47-0,77) SemICnabaseline 27(11,1) 38(8,2) 0,71(0,43-1,16)

Morteportodasascausas

Todososdoentes 194(8,3) 269(5,7) 0,68(0,57-0,82)

ComICnabaseline 159(7,6) 213(5,0) 0,66(0,51-0,81)

SemICnabaseline 35(14,3) 56(12,1) 0,79(0,52-1,20)

CV:cardiovascular;IC:insuficiênciacardíaca;IC95%:intervalodeconfiançaa95%.

Nota:Foiconsideradoumvalordep<0,05paraainterac¸ãoentreosdossubgruposnosdiversosoutcomes

Hospitalização por IC ou morte CV

Hazard ratio (IC 95%) Hazard ratio (IC 95%)

0,71 (0,52-0,96) 0,52 (0,36-0,75) 0,55 (0,30-1,00) 0,65 (0,45-0,94) 0,57 (0,38-0,88) 0,49 (0,24-1,02) 0,71 (0,44-1,14) 0,42 (0,24-0,73) 0,61 (0,26-1,45) 0,125 0,25

Favorece empagliflozina Favorece placebo

0,5 1 2 4 Hospitalização por IC Morte CV Baixo a mediano (< 10%) Baixo a mediano (< 10%) Elevado (10-20%) Elevado (10-20%) Muito elevado (> 20%) Muito elevado (> 20%) Baixo a mediano (< 10%) Elevado (10-20%) Muito elevado (> 20%)

Figura3 ResultadosporriscodeICacincoanosdeacordocomoscorederiscodeICHealthABCnaavaliac¸ãoinicial(adaptado de43)

CV:cardiovascular;DAP:doençaarterialperiférica;IC:insuficiênciacardíaca;IC95%:intervalodeconfiançaa95%;MACE:eventos cardiovascularesmajor.

Nota:Foiconsideradoumvalordep<0,05paraainterac¸ãoentreosdossubgruposnosdiversosoutcomes.

reduc¸ãodorisco absolutodemorte CVde4,9% nos doen-tescomICpreviamenteestabelecidaouincidenteduranteo ensaioede1,5%nosquenãotinhamnemdesenvolveramIC42

(Tabela3).Veriﬁcou-seumamaiorpercentagemdeeventos

adversosnosdoentescomICpréviacomparativamenteaos

que nãoapresentavam IC,quer nosdoentes tratados com empagliﬂozina,quernaquelesqueﬁzeramplacebo42_.

Outra análise dos dados do EMPA-REG OUTCOME inci-diusobreoefeitodaempagliflozinanos2250participantes queapresentavamdoençarenalcrónica(DRC)naavaliação

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Tabela3 MortesCVemsubgruposdedoentescomICnaavaliac¸ãoinicialouincidenteduranteoestudoEMPA-REGOUTCOME (adaptadode43)

SubgruposdeIC Placebo Empagliﬂozina HR(IC95%) Percentagemtotal

demortesCV

ICnabaseline(n=706) 11,1% 8,2% 0,71(0,43-1,16) 21,0%

Hospitalizac¸ãoporIC(n=221) 24,2% 14,3% 0,65(0,35-1,22) 13,3%

ICreportadacomoEApeloinvestigador (n=347)

26,6% 17,6% 0,73(0,46-1,16) 23,9%

Doentescomocorrência deeventosdeIC(n=958)

15,3% 10,4% 0,67(0,47-0,97) 37,9%

DoentessemocorrênciadeeventosdeIC (n=6.062)

4,2 2,7% 0,63(0,48-0,84) 62,1%

EA:eventoadverso;IC:insuﬁciênciacardíaca.

Hazard ratio (IC 95%)

0,62 (0,49-0,77) 0,71 (0,52-0,98) 0,53 (0,38-0,73) 0,65 (0,50-0,85) 0,61 (0,42-0,87) 0,71 (0,48-1,05) 0,68 (0,57-0,82) 0,76 (0,59-0,99) 0,61 (0,47-0,79) 0,89 (0,82-0,96) 0,81 (0,72-0,92) 0,93 (0,84-1,03)

0,25 0,5 1 2 4

Morte CV

Hospitalização por IC Todos os doentes

Com doença renal prevalente Sem doença renal prevalente Morte por todas as causas

Todos os doentes

Com doença renal prevalente Sem doença renal prevalente Hospitalização por todas as causas

Todos os doentes

Com doença renal prevalente Sem doença renal prevalente

Todos os doentes

Com doença renal prevalente Sem doença renal prevalente

Figura4 MorteCV,hospitalizaçãoporIC,morteportodasascausasehospitalizaçãoportodasascausasemdoentescomesem DRC(eGFR<60mL/min/1,73m2e/oumacroalbuminúria[UACR>300mg/g])naavaliaçãoinicialdoestudoEMPA-REGOUTCOME (adaptadode44)

CV:cardiovascular;IC:insuficiênciacardíaca;IC95%:intervalodeconfiançaa95%.

inicial43_. _Também _neste _grupo _de _doentes, comparativa-menteaplacebo,aempagliflozinareduziuoriscodemorte porcausaCV em 29%(HR0,71;IC 95%0,52-0,98), orisco de morte por todas as causas em 24% (HR 0,76; IC 95% 0,59-0,99), o risco de hospitalização por IC em 39% (HR 0,61; IC 95% 0,42-0,87) e o risco de hospitalização por todas as causas em 19% (HR 0,81; IC 95% 0,72-0,92)43

(Figura4).Aocorrênciadeeventosadversosfoisemelhante

entreossubgrupos com diferentesníveis de função renal à entrada no estudo, sem se ter verificado um aumento de eventos adversos como infeção urinária, insuficiência renal, hipercaliémia, fraturas, amputações ou hipoglice-miasnogrupo tratadocom empagliflozina versuso grupo placebo43_.

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10 P.Monteiroetal.

Morte CV

0,62 (0,49-0,77) 0,64 (0,49-0,82) 0,57 (0,37-0,88) 0,68 (0,57-0,82) 0,70 (0,57-0,87) 0,62 (0,44-0,88) 0,86 (0,74-0,99) 0,88 (0,73-1,02) 0,84 (0,62-1,14) 0,89 (0,78-1,01) 0,87 (0,75-1,02) 0,93 (0,70-1,24) 0,65 (0,50-0,85) 0,68 (0,49-0,93) 0,56 (0,35-0,92) 0,66 (0,55-0,79) 0,65 (0,52-0,81) 0,65 (0,45-0,93) 1,00 (0,70-1,44) 1,30 (0,69-2,46) 0,84 (0,54-1,32) 0,61 (0,53-0,70) 0,63 (0,54-0,73) 0,54 (0,41-0,71) 0,25

0,5 1 2 4

Morte por todos as causas

Endpoint MACE de 3 pontos

Endpoint MACE de 4 pontos

Hospitalização por IC

Hospitalização por IC ou morte CV

Amputação dos membros inferiores

Nefropatia incidente ou agravamento Todos os doentes Todos os doentes Todos os doentes Todos os doentes Todos os doentes Todos os doentes Todos os doentes Com DAP na baseline

Com DAP na baseline

Com DAP na baseline Todos os doentes Com DAP na baseline Sem DAP na baseline

Sem DAP na baseline

Figura5 ResultadosCV,morteportodasascausas,amputac¸õesdosmembrosinferioresenefropatiaincidenteouagravadapor DAPnaavaliac¸ãoinicialdoestudoEMPA-REGOUTCOME(adaptadode45)

CV:cardiovascular;DAP:doençaarterialperiférica;IC:insuficiênciacardíaca;IC95%:intervalodeconfiançaa95%;MACE:eventos cardiovascularesmajor.

TambémnaanálisedosubgrupodedoentescomDAPdo EMPA-REGOUTCOME(n=1.461),aempagliflozina demons-troureduçãonosoutcomesCV,quernoscompósitosde3e4 pontosMACE(respetivamente16%,HR0,84;IC5%0,62-1,14; e7%,HR0,93;IC95%0,70-1,24),quernosendpoints indivi-duais,comumareduçãode43%damorteporcausaCV(HR 0,57;95% 0,37-0,88),de38%damorteporqualquercausa (HR0,62;IC95%0,44-0,88),de44%nahospitalizaçãoporIC (HR0,56;IC95%0,35-0,92)ede46%naincidênciaou agrava-mentodenefropatia(HR0,54;IC95%0,41-0,71),deforma consistentecomosresultadosnogruposemDAP44₍_Figura₅_). AreduçãodamorteporcausaCVtraduz-senanecessidade detratar29doentescomDAPeDMT2durante3,1anospara evitarumaocorrência44_._Em _termos_de_seguranc_¸a,_o_grupo sobterapêuticacomempagliflozinafoisemelhanteaogrupo

placebonosdoentescomesemDAPnaavaliac¸ãoinicial,sem aumentodoriscodeocorrênciadeamputac¸ão44_.

Todasestas análises parecemdemonstrar queos resul-tados benéficos da empagliflozina nos outcomes CV se estendemparasubgruposdepopulaçãomaisvulneráveise emmaiorriscodemorbilidadeCVemortalidade.Contudo, muitasquestõesaindasecolocamsobrequaisosmecanismos quelevamaestesefeitos.

PossíveismecanismosparaobenefícioCV daempagliﬂozina

Os resultadosdo estudo EMPA-REGOUTCOME levantaram, desde cedo, muitas questões sobreos mecanismos subja-centesaosbenefíciosCVdemonstradospelaempagliﬂozina.

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+Model

Embora estesmecanismosestejamporcomprovar,as pro-postasavançadas apontamparaa possibilidadedeefeitos hemodinâmicos, efeitos metabólicos e a diminuição das concentrações de sódio intracelular estarem na origem destebenefício45,46_.

Os efeitos imediatos hemodinâmicos de depleção de volume e aumento do hematócritopoderão fazer sentido para explicar a precocidade dos benefícios observados. Aliás, o efeito hemodinâmicoparece ser o mecanismo de ação mais consensualmente apontado como responsável pelo benefício CV precoce da empagliflozina, suportado pelareduçãonapressãoarterialedovolumeintravascular e indução de diurese osmótica47---49_. _O _aumento _da diu-rese poderá resultar na diminuição de volume circulante e na consequenteredução dapré- epós-carga cardíacae aumento da hemoconcentração, com maior libertação de oxigénionostecidos,traduzindo-senumareduçãodorisco deICemorteCV50_.

Osresultadosinesperados nareduçãodehospitalização porICsuscitaraminteressenomecanismodeaçãocardíaca daempagliflozina51_._Em_alguns_estudos_de_investigac_¸ão fun-damental,foidemonstradaumadiminuiçãonainstalaçãoe progressãodahipertrofiacardíacaecardiomiopatia--- expli-cadacomoresultadodasalteraçõesnareabsorçãodesódio a nível gastrointestinal ou eventual otimização no meta-bolismocardíaco47_._Sabendo-se_que _uma_das_complicac_¸ões fisiopatológicas que ocorrem na ICresulta daacumulação desódioe cálcio nocitoplasma edadiminuiçãodecálcio mitocondrial nos cardiomiócitos45,51_,_foi _demonstrado, _em roedores,acapacidadedaempagliflozinaemmodificara ati-vidadedopermutadordesódio-hidrogénio(NHE)cardíaco ---umdosprincipaistransportadoresdesódio---comresultante diminuiçãodesódioe cálciocitoplasmáticoe aumentode cálciomitocondrial,sendoqueestemecanismoprovouser independente daação daempagliflozinasobre o SGLT245_, sugerindoefeitosadicionaisdestefármaco.

Outrosautoresteorizaramqueasmudançasmetabólicas cardíacasresultantesdaaçãodaempagliflozina(alteração metabólicacom reduçãodeutilizaçãodelípidos eglicose e maior consumo de corpos cetónicos) resultariam num aumentoda eficácia doprocesso metabólico cardíaco, da contratilidade miocárdica e eficiência cardíaca, tendo-se admitido que esta mudança poderia verificar-se, igual-mente,notecidomuscularerenal52_.

Significativamente, a diferença no controlo glicémico não pode justificar as diferenças observadas. A reduzida variação de HbA1c entre grupos no EMPA-REG OUTCOME, com diminuição de 0,4% nos grupos sob empagliflozina comparativamente ao grupo placebo, a semelhança aos resultados metabólicos encontrados nos iDPP425,27,53_, _a diferença precoceentregrupos nosendpoints CV(notória algumassemanasapósoiniciodoestudoquando,em estu-dosanteriores,adiminuiçãodoriscoCVsurgiaapósvários anosdefollow-up),todosenfraquecemahipótesedos efei-tosencontradossedeveremaocontrolometabólicoinduzido pelofármaco54_.

Outrahipótesequetemganhadoformacomomecanismo determinante na ação daempagliflozinaprende-se com a mudança metabólica resultante da inibição mantida dos iSGLT2,combenefícios cardio-renais52_._A _constante_perda de glicose, por diminuição mantida dareabsorção de gli-cose no túbulo contornado proximal, pode resultar numa

readaptação fisiológica de diferentes mecanismos como: a sobreativação dos cotransportadores SGLT1 a jusante, compensandoparte das perdas de glicose; o aumento da produçãodeglicoseendógenaatravésdoaumentode gluca-gonediminuiçãodosníveisdeinsulinasérica;umamudança metabólica sistémica com aumento da oxidação lipídica e redução da dependência de oxidação de glicose; e o aumentodoconsumo dehidratos decarbono nocontexto dadiminuiçãodeglicemia,insulinaemassacorporal52,55,56_. Temsidocolocadaahipótesedequemecanismos adju-vantes ao nível mitocondrial, para além dos registados noestudoEMPA-REGOUTCOME, possamserdeterminantes paraosefeitosbenéficosobtidos57_._Esta_hipótese_pressupõe que em estados de hipercetonémia ligeira mas persis-tente, tal como acontece com a influência dos iSGLT2, o consequente aumento de ␤-hidroxibutirato circulante ofereça cardioproteção, podendo, cumulativamente, oti-mizaro metabolismo de outros órgãos, nomeadamente o metabolismo renal57_. _Desta _forma, _os _efeitos _da empa-gliflozina parecem induzir umaalteração metabólica com produçãodeumsistemaenergeticamentemaiseficiente ---atravésdeumamudançadeconsumodeglicose/ácidos gor-dospara umsistemaqueprivilegia autilização decorpos cetónicos,otimizandoodesempenhocardíaco erenal.Tal poderiaexplicarosefeitosbenéficosCVobservadosno EMPA--REGOUTCOMEapenastrêsmesesapósoiníciodoestudo54_. Todasestasteoriasnecessitam,porém,deserainda com-provadasparaquemelhorsecompreendaquemecanismos contribuemparaobenefícioCVdaempagliflozina.

Seguranc¸aetolerabilidade

AanálisedosdadosdoestudoEMPA-REGOUTCOMEeassuas subanálises,bemcomoadeensaiosclínicosdefaseI,IIeIII comdoentesmedicadoscomempagliﬂozina,têm demons-tradoqueestaébemtolerada,tantonasobdosagemde10 comode25mgdiários30,58_.

Numa meta-análise recente que analisou 15 ensaios e quatro estudos de extensão, incluindo o EMPA-REG OUT-COME,envolvendomaisde15000doentesmedicadoscom empagliflozina,verificou-sequeestaapresentaumperfilde risco benefício favorável58_. _Nesta_{meta-análise,} verificou--sequeonúmerodeeventosadversosnãofoisuperiornos doentestratados com empagliflozina, independentemente dasuagravidadeoudelevaremounãoàdescontinuaçãodo tratamento58_.

Nãose verificou umrisco superior dehipoglicemia nos doentestratados com empagliflozina, quandocomparados ao grupoplacebo, com a exceção dedoentes medicados, concomitantemente,comsulfonilureiasouinsulina48,58_, jus-tificandoaadvertênciaparaquesejaconsideradooajuste dadosagemdesulfonilureiae/ouinsulinaquandoiniciadoo tratamentocomempagliflozina59_.

Em eventos adversos relacionados com depleção de volume, foi demonstrado semelhante perfil de segurança e tolerabilidade da empagliflozina, comparativamente ao grupoplacebo,comaexceçãodedoentescomidade supe-riora 75anosoua recebertratamentocom diuréticosda ansa58_.

Acompanhando o perfil de segurança da sua classe, a empagliflozina demonstrou uma incidência superior de

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+Model

12 P.Monteiroetal.

infeções micóticas genitais, comparativamente ao grupo placebo,maisacentuadonogrupocomidadesuperiora65 anos. Relativamentea infeçõesurinárias, nãose verifica-ramdiferençasentreosgrupostratadoscomempagliflozina e o grupo tratadocom placebo em termos daincidência, gravidadeousituaçõesque levassemà descontinuação do tratamento, bem como no número ou prolongamento de hospitalizações58_.

A empagliﬂozina demonstrou, ainda, resultados seme-lhantes ao grupo placebo no que diz respeito a fraturas ósseas, neoplasias, eventos adversos renais, lesão hepá-ticaoupancreática,cetoacidosediabéticaeamputac¸ãode membrosinferiores58_.

Aliás,umaanáliseposteriordasamputaçõesdemembros inferioresocorridasdurante oestudo EMPA-REGOUTCOME mostrouquenãosóa incidênciadestes eventosfoi seme-lhanteentreogrupoafazertratamentocomempagliflozina eo grupoplacebo,como tambémotempoatéà ocorrên-ciadoprimeiroevento,sendoestesresultadostransversais à análise de subgrupos de existência de fatores de risco préviosparaamputação60_._Tal_demonstra_que_a_ocorrência deamputaçõesdosmembrosinferioresnãoéumasituação decorrentedeumefeitodeclassedosiSGLT2.

Oposicionamentodaempagliﬂozinanotratamento dadiabetes

OsresultadospositivosdoestudoEMPA-REGOUTCOME30_, ali-ados a resultados positivos da canagliflozina31_, _levaram _a alteraçõesdasrecomendaçõesparaotratamentoda hiper-glicemiana DMT2,sugerindoa utilizaçãomaisprecocede umiSLGT2notratamentodedoentescomDMeDCV8,9_._Na atualizaçãodasrecomendaçõesdasAssociaçõesAmericana eEuropeia daDiabetes9_, _de_2015,_a _classe_dos _iSGLT2_foi apresentadacomoagrandealteraçãoàsrecomendaçõesde 2012.OsiSGLT2quesurgiramcomo umanova opção tera-pêuticaparaareduçãodaglicose,devidoaoseumecanismo deaçãoserindependentedainsulina,podiamserutilizados emqualquerestádiodaDMT2,comvantagensadicionaisao níveldareduçãodepesoepressãoarterial9_.

Naúltimaatualizaçãodas guidelinesdetratamento da DM da Associação Americana de Diabetes (ADA)61_, publi-cadaem2018,aempagliflozinaéoiSGLT2recomendadoem segundalinhaassociadoametforminaealteraçõesdoestilo devida,emdoentescomDMT2,porterdemonstradoforte evidência na redução de eventos CV major e na redução demortalidade CV. A empagliflozinaé apresentada como tendobenefícioemdoentescomDCVaterosclerótica,com ICcrónicaenefropatiadiabética61_.

Futuras

linhas

de

investigac

¸ão

da

empagliﬂozina:

estudos

EMPEROR

(insuﬁciência

cardíaca)

e

EMPA-Kidney

(doenc

¸a

renal

crónica)

O carácter pioneiro do estudo EMPA-REG OUTCOME ficou estabelecido através de uma significativa redução do risco para eventos CV major em doentes com DMT2 e por esta mesma redução se verificar na comparação da empagliflozina com os restantes fármacos antidiabéticos,

sejam da mesma, sejam de outras classes de agentes antidiabéticos49,50,57_.

Poroutrolado,estesresultadoslevantamquestõessobre os mecanismos responsáveis pelos efeitos observados e que seguramente ultrapassam o mero controlo da glice-mia. É agora fundamental identificar quais os doentes quemaisbeneficiarãodainibiçãofarmacológicadeSGLT2, considerando quer o tempo de duração da doença, quer comorbilidades existentes. Também será importante con-firmar se o benefício da empagliflozina é extensível ao importantecapítulodaprevençãoprimária10_.

A redução da hospitalização por insuficiência cardíaca parece legitimar umpapel daempagliflozinana alteração da fisiopatologia doeixo/síndroma cardio-renal. Os resul-tadosdosestudosEMPEROR(EMPagliflozinoutcomEtRialin PatientsWithchrOnicheaRtFailure)62_,_que_incluem_doentes comICcomfraçãodeejeçãoreduzida(EMPEROR-Reduced)e doentescomICcomfraçãodeejeçãopreservada (EMPEROR--Preserved), com e sem diabetes, poderão revelar-se particularmente esclarecedoresneste contexto. No segui-mento destes estudos foram, recentemente, anunciados dois ensaios clínicos funcionais que irão avaliar o efeito daempagliflozinanacapacidadederealizaçãodeexercício físicoenossintomasdeIC,emdoentescomICcrónicacom fraçãodeejeçãoreduzida(EMPERIAL-Reduced)ecomfração de ejeção preservada (EMPERIAL-Preserved)63_, _no _qual _se prevê a participaçãode centrosportugueses. Aguarda-se, igualmente,adefiniçãodaeficáciaesegurançada empagli-flozinanaDRC,comoestudoEMPA-Kidney,jáanunciado,e queiráenvolveraproximadamente5000doentescomDRC, comesemdiabetestipo264_.

OprimeiroestudopublicadodeoutcomesCV pós-EMPA--REGOUTCOME,oestudoCANVAS31_,_conseguiu_demonstrar efeitosbenéficossimilares,emborasemevidenciaromesmo alcance dos resultados observados com a empagliflozina. São esperados para breve os resultados de dois outros estudos com iSGLT2, o CREDENCE (canagliflozina)65 _e _o DECLARE TIMI58 (dapagliflozina)66_,_que _podem _vir_a clari-ficaralguma das teorias propostas.Adicionalmente,estão em fase de recrutamento três ensaios adicionais com a dapagliflozina, dois incluindo doentes com IC (Dapa-HFe PRESERVED-HF)67,68_e_um_de_doentes_com_DRC_(Dapa-CKD)69_. Podendoseraindaprecoceafirmaraexistênciadeumefeito declasse,existeumacadavezmaisfundadaexpetativada existênciadeummecanismocomumsubjacenteàredução deriscocardiorrenalassociadoàinibiçãofarmacológicado cotransportadordetipo2desódio/glicose.

Conclusão

É inequívoco o papel da empagliflozina, e do pioneirismo doestudoEMPA-REGOUTCOME,naalteraçãodoparadigma de tratamento dos doentes com DMT2, tendo-se iniciado umanovaeranotratamentoegestãodestapatologia.Com a possibilidade de existência de proteção CV, para além doefeitoanti-hiperglicémicodosfármacos,hojee futura-mente,semprequeescolhermosumfármacoantidiabético comevidênciadeproteçãocardiovascularestaremosa pre-venir amorbilidade CVassociada àdiabetes, maisdoque apenasatratá-la,oqueviráaterrepercussõesbenéficasao níveldaepidemiologiadestadoença.

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ARTICLE IN PRESS

+Model

Financiamento

EstetrabalhoteveoapoionãorestritivodaBoehringer Inge-lheimedaLilly.

Conﬂitos

de

interesse

Pedro Monteiro --- Investigador do estudo EMPA-REG Out-come;Carlos Aguiar---Recebeuhonorários porservic¸osde consultoriaprestadosàsseguintesentidades:AstraZeneca, Bial Portela, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Tecni-mede;

PedroMatos--- AdvisoryBoard:MSD,AstraZeneca; Spea-kerhonoraria:MSD,AstraZeneca,NovoNordisk,Boehringer Ingelheim;JoséSilva-Nunes---Auferiuhonorários da Boeh-ringerIngelheim/Lillyporaçõesdeformação/consultoria; Rita Birne --- Consultoria a AstraZeneca, Boehringer Inge-lheim, Eli Lilly, Gilead, Novartis e Sanofi; PatríciaBranco ---SemconflitosdeinteressescomaBoehringerIngelheim; JoaquimCalado --- Recebeu nosdois últimos anos honora-riareferenteaatividadedeconsultoriacientíficaemédica dasseguintesentidades:BoheringerIngelheim,Lillye Astra-Zeneca; Miguel Melo --- Financiamento para projetos de investigação e honorários como consultor ou palestrante: Bial,BoehringerIngelheim,Lilly, Eisai,Janssen,Novo Nor-disk, Sanofi/Genzyme; Jorge Polónia --- Sem conflitos de interesse.

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