ESCOLA DE CIÊNCIAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ZOOLOGIA
Marco Antônio Barreto de Almeida
Dispersão da febre amarela entre primatas não-humanos durante epizootia no Rio Grande do Sul:
entendendo o papel de fatores abióticos, da paisagem e da presença de animais imunes
para propor cenários futuros de reemergência da doença
Porto Alegre 2018
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PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL ESCOLA DE CIÊNCIAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ZOOLOGIA
Dispersão da febre amarela entre primatas não-humanos durante epizootia no Rio Grande do Sul:
entendendo o papel de fatores abióticos, da paisagem e da presença de animais imunes
para propor cenários futuros de reemergência da doença
Marco Antônio Barreto de Almeida
TESE DE DOUTORADO
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL Av. Ipiranga 6681 - Caixa Postal 1429
Fone: (051) 3320-3500 CEP 90619-900 Porto Alegre – RS
Brasil 2018
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO GRANDE DO SUL ESCOLA DE CIÊNCIAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM ZOOLOGIA
Dispersão da febre amarela entre primatas não-humanos durante epizootia no Rio Grande do Sul:
entendendo o papel de fatores abióticos, da paisagem e da presença de animais imunes
para propor cenários futuros de reemergência da doença
Marco Antônio Barreto de Almeida Orientador: Prof. Dr. Júlio César Bicca-Marques
TESE DE DOUTORADO PORTO ALEGRE - RS - BRASIL
IV Sumário Agradecimentos ... VI Resumo ... IX Abstract ... X Apresentação ... XI Capítulo I – Introdução geral ... 1 Capítulo II – Artigo: Predicting yellow fever outbreaks: ecological niche modeling of virus, mosquito vector, and nonhuman primates ... 27 Capítulo III – Artigo: Detection of Icoaraci, Ilhéus and Saint Louis arboviruses during yellow fever surveillance in non-human primates in southern Brazil ... 116 Capítulo IV – Artigo: Immunity to yellow fever, Oropouche and Saint Louis viruses in a wild howler monkey ... 134 Capítulo V – Conclusões gerais... 138
V
Meu pai,
Jorge Alberto de Almeida,
sempre acreditou e investiu no poder transformador do estudo.
VI
Agradecimentos
Agradeço a minha família: o pensamento positivo de meus irmãos, o orgulho contido de meu pai, a preocupação carinhosa de minha mãe. Não tenho como devolver os momentos de convívio perdidos, espero que minha alegria por alcançar esse objetivo possa recompensá-los.
Agradeço ao meu orientador, Júlio César Bicca-Marques, primeiro por acreditar, em seguida por apostar, logo adiante por incentivar e finalmente por divergir e concordar (não necessariamente nessa ordem). Uma vez mais, agradeço a ele por uma paciência praticamente infinita e uma disposição inabalável de aceitar o contraditório e buscar a verdade científica.
Lucas Gonçalves da Silva e Rafael Magalhães Rabelo foram incansáveis durante as análises de dados e modelagens. Agradeço imensamente por ter podido contar com parceiros tão dedicados e, principalmente, com tamanha curiosidade científica.
Carlos Alberto Noll e Waldemar Pereira Vieira tornaram possíveis os trabalhos de campo em Santo Antônio das Missões, dedicando seu tempo e esforço para que tudo corresse da melhor maneira possível. Certamente sem eles teria sido impossível. Além deles, compartilharam comigo as tarefas, angústias e os momentos divertidos das expedições de campo em diferentes momentos, as seguintes pessoas, a quem agradeço: Acilino Cardon dos Santos, Dennison Silveira Paixão Coelho, Edmilson dos Santos, Edison Costa da Silva, Elisandro Oliveira dos Santos, Fabiano Bozzetto Dal Molin, Hernan Argibay, Juarez Zanella de Jesus, Magnus Machado Severo, Marcelo de Moura Lima, Marcio Alberto da Silva, Moacir Garcia Ourique, Rinaldo Egídio Gabbi Pezzeta, Roque Mario dos Santos Machado. Quando parecia que tudo daria errado, essa turma sempre achava uma saída.
Elisandro Oliveira dos Santos contribuiu nas saídas de campo e com valiosas sugestões em relação aos procedimentos de manejo e coleta. A ele, meu muito obrigado.
Em Santo Antônio das Missões foi possível contar com o apoio irrestrito e constante da Prefeitura Municipal, do Sindicato Rural e do amigo João George Gonçalves da Silva, aos quais agradeço. Obrigado aos proprietários das áreas nas quais realizamos nossas capturas, por permitir o acesso e por zelar pelos primatas que nelas vivem.
Obrigado aos colegas do Laboratório de Primatologia da PUCRS, uma moçada entusiasmada e divertida que serviu de inspiração. Em especial Anamélia de Souza Jesus, Daniel Vilasboas Slomp,
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Gabriela Pacheco Hass, Ítalo Martins da Costa Mourthé, Karine Galisteo Diemer Lopes, Óscar Maurício Chaves, Thiago Cavalcante Ferreira e Valeska Martins da Silva.
Agradeço aos Profs. Drs. Carlos Graeff Teixeira e Nelson Ferreira Fontoura, do corpo docente do PPG em Zoologia da PUCRS, por comporem meu Comitê de Acompanhamento e por suas valiosas sugestões durante todo o desenvolvimento do projeto.
Agradeço ao PPG Zoologia da PUCRS, sua coordenação, seus professores e seus funcionários. Agradeço a Lucia Beatriz Lopes Ferreira Mardini, cuja sensibilidade, muitos anos atrás, permitiu que uma ideia fosse levada adiante, assegurando as condições iniciais para que eu viesse a trabalhar com esses fascinantes animais que são os primatas.
Agradeço a inúmeros colegas do Centro Estadual de Vigilância em Saúde (CEVS) da Secretaria da Saúde do Estado do Rio Grande do Sul (SES-RS), em especial Carmen Silvia Gomes e Daltro Fernandes da Fonseca. No Laboratório Central do Estado-LACEN (CEVS/SES-RS), agradeço a Zenaida Marion Alves Nunes e Gabriela Luchiari Tumioto Gianinni pela paciência que sempre tiveram comigo.
Aos colegas de sala e parceiros de inúmeros trabalhos no campo e no escritório, Edmilson dos Santos e Jáder da Cruz Cardoso, agradeço pelos debates científicos, filosóficos, políticos, futebolísticos e aleatórios que tornam mais leve (ou não) o dia a dia. A paciência durante minhas ausências (e principalmente minhas presenças) nesse período foi fundamental.
Obrigado aos colegas da Equipe de Referência Nacional para Vigilância e Resposta as Emergências de Arbovírus do Ministério da Saúde.
Alessandro Pecego Martins Romano do Ministério da Saúde esteve sempre disposto a falar sobre arbovírus e febre amarela, tecendo inúmeros comentários e sugestões que enriqueceram todas as etapas desse trabalho. Agradeço imensamente a ele, bem como a Pedro Henrique de Oliveira Passos e Daniel Garkauskas Ramos, do GT-Arbo do Ministério da Saúde.
No Instituto Evandro Chagas, agradeço especialmente a Milene Silveira Ferreira, que ofereceu sua ajuda num momento crucial do trabalho, com o respaldo de Lívia Carício Martins e Pedro Fernando da Costa Vasconcelos.
Agradeço à amiga Zouraide Guerra Antunes Costa do Ministério da Saúde e a Brendan Flannery dos Centers for Disease Control and Prevention/CDC por sua permanente disposição em me ajudar
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na garimpagem de material bibliográfico. Agradeço a Lilian Silva Catenacci que contribuiu com bibliografia e sugestões para interpretação dos resultados de campo e a Alex Pauvolid-Corrêa. Agradeço a CAPES pela concessão da bolsa que custeou essa etapa da minha formação.
Os primeiros passos rumo ao desenvolvimento dessa tese, não foram dados por mim. Converto esse trabalho em uma singela homenagem àqueles que dedicaram suas existências a tentar desvendar os mistérios da febre amarela, com o objetivo de poupar vidas humanas. A história das pesquisas relacionadas a essa fascinante doença está repleta de heróis e eles são uma inspiração constante.
Minha filha, Catharina Pereira de Almeida tem sido um exemplo a me inspirar em função da sua dedicação, esforço, foco e amor por seu trabalho. Pensar que cada minuto dedicado aos estudos pode de alguma forma tornar o mundo um pouco melhor para ela no futuro, faz valer a pena e me motiva a seguir em frente.
Minha esposa, Vivyanne Santiago Magalhães é a única pessoa que compreende integralmente de que forma as alegrias, as tristezas e os sacrifícios decorrentes de quatro anos de doutorado afetaram a minha vida, pois a compartilha comigo. É também a única que entende o meu fascínio pelo tema, posto que acompanha minha trajetória de trabalho com a febre amarela desde o começo. Ninguém me incentivou mais do que ela. Agradeço o incentivo. Dedico a ela as alegrias. Peço perdão pelas tristezas e por tê-la incluído, ainda que involuntariamente, em todos os sacrifícios.
IX Resumo
Os primatas não-humanos (PNH) são suscetíveis a diversos arbovírus, incluindo o vírus da febre amarela (FA). Embora originário da África, esse vírus encontrou PNH suscetíveis e mosquitos vetores competentes para sua transmissão em matas nas Américas. Uma alta sensibilidade dos PNH à FA levou órgãos de saúde a monitorar esses animais como forma de vigiar a doença no Brasil. O Estado do Rio Grande do Sul (RS) iniciou essa vigilância em 2002, a qual detectou os arbovírus Oropouche e Saint Louis (SLEV) e uma epizootia de FA que matou mais de 2000 PNH (Alouatta caraya e A. guariba clamitans) entre 2008 e 2009. A presente tese de doutorado teve como objetivos gerar modelos de adequabilidade ambiental para FA com base nessa epizootia e prospectar arbovírus em PNH no noroeste do RS. Foi utilizado o algoritmo de máxima entropia – Maxent para gerar modelos de distribuição de Alouatta spp. e do mosquito vetor Haemagogus
leucocelaenus. Esses modelos serviram como camadas preditoras para, junto a variáveis
climáticas, topográficas e vegetacionais, modelar a ocorrência da doença baseada nos pontos de morte de PNH por FA. As variáveis mais influentes nos modelos da FA foram a variação na umidade do ar, a distribuição de Alouatta spp. e a velocidade máxima dos ventos, seguidas pela precipitação média anual e a temperatura máxima. Portanto, foi confirmado suporte para a influência do regime de chuvas e da temperatura ambiente no ciclo da FA silvestre. A velocidade e a direção do vento devem desempenhar um importante papel na dispersão de mosquitos infectados e, consequentemente, do vírus. Os modelos baseados na distribuição espacial de PNH mortos nos primeiros meses da epizootia identificaram áreas adequadas para onde a doença avançou poucos meses mais tarde. Também foram prospectados 19 arbovírus em 40 amostras de sangue (isolamento viral e PCR) e soro (inibição da hemaglutinação e testes de neutralização [NT]) coletadas em quatro campanhas de campo entre 2014 e 2016 de 26 bugios-pretos (A. caraya) de três populações no município de Santo Antônio das Missões, RS. Não houve detecção de vírus circulante, mas sim de anticorpos para os Flavivirus SLEV e Ilhéus e o Phlebovirus Icoaraci por NT. As evidências de contato com Ilhéus e Icoaraci são as primeiras em PNH no extremo sul do Brasil. Um aumento de anticorpos para SLEV detectado entre duas capturas consecutivas do mesmo indivíduo é compatível com um contato recente com o vírus. Um macho adulto capturado em uma das áreas apresentou infecção concomitante pelos vírus Oropouche, SLEV e FA por NT. Mais estudos são necessários para compreender o papel de PNH e outros vertebrados na circulação de arbovírus na região, avaliar possíveis riscos para PNH e a saúde humana e identificar as forças motrizes responsáveis pela dispersão do vírus da FA durante epizootias em populações selvagens. Palavras-chave: Alouatta caraya; arbovirus; doenças emergentes; Haemagous leucocelaenus; mapeamento de risco; Maxent; modelagem de doenças; modelo de nicho ecológico, Phlebovirus.
X Abstract
Nonhuman primates (NHP) are susceptible to many arboviruses, including the yellow fever (YF) virus. Although native to Africa, this virus found susceptible NHP and competent mosquito vectors for maintaining its transmission in American forests. A high sensitivity of NHP to YF led health agencies to monitor these animals as a way of monitoring the disease in Brazil. The State of Rio Grande do Sul (RS) began this surveillance in 2002, which has detected the arboviruses Oropouche and Saint Louis (SLEV) and a YF epizootic that killed more than 2,000 NHP (Alouatta caraya and
A. guariba clamitans) between 2008 and 2009. The objectives of this PhD thesis research were to
generate models of niche suitability for YF based on that epizootic and prospect arboviruses in NHP in northwestern RS. The maximum entropy algorithm - Maxent was used to generate distribution models of Alouatta spp. and the mosquito vector Haemagogus leucocelaenus. Together with climatic, topographic and vegetative variables, these models served as predictor layers to model the occurrence of the disease based on the points of death of NHP of YF. The most influential variables in the YF models were the variation in air humidity, distribution of Alouatta spp. and maximum wind speed followed by mean annual rainfall and maximum temperature. Therefore, support for the influence of the rainfall regime and the ambient temperature on the cycle of jungle YF was found. Wind speed and direction can play an important role in the dispersal of infected mosquitoes and, consequently, the virus. The models based on the occurrence of dead NHP in the first months of the epizootic identified suitable areas to where the disease spread a few months later. In addition, 19 arboviruses were prospected in 40 blood (viral isolation and PCR) and serum (hemagglutination inhibition and neutralization tests [NT]) samples collected from 26 black howler monkeys (A. caraya) belonging to three populations in four field campaigns in the municipality of Santo Antônio das Missões, RS, between 2014 and 2016. There was no detection of circulating virus, but antibodies to Flavivirus SLEV and Ilhéus and Phlebovirus Icoaraci was found by NT. Evidence of the contact with Ilhéus and Icoaraci are the southernmost records in Brazilian NHP. An increase in antibodies to SLEV detected between two consecutive captures of the same individual is compatible with a recent contact with the virus. An adult male captured in one of the areas presented concomitant infection by the Oropouche, SLEV and YF viruses by NT. Further studies are necessary to understand the role played by NHP and other vertebrates in the circulation of arboviruses in the region, to assess potential risks to NHP and public health, and to identify the driving forces responsible for the dispersal of the YF virus during epizootics in wildlife populations.
Key words: Alouatta caraya; arbovirus; disease modeling; ecological niche modeling, emerging diseases; Haemagogus leucocelaenus; Maxent; risk mapping; Phlebovirus .
XI Apresentação
A presente tese está estruturada na forma de uma introdução geral (Capítulo I), três artigos científicos (Capítulos II, III e IV) e suas conclusões gerais (Capítulo V).
O artigo científico Predicting yellow fever outbreaks: ecological niche modeling of virus,
mosquito vector, and nonhuman primates (Capítulo II) aborda uma estratégia de modelagem de
distribuição de espécies para definir áreas de risco para a ocorrência de febre amarela e definir variáveis importantes na sua distribuição.
O artigo Detection of Icoaraci, Ilhéus and Saint Louis arboviruses during yellow fever
surveillance in non-human primates in southern Brazil (Capítulo III) relata achados sorológicos
de evidência de contato com arbovírus em primatas não-humanos monitorados ao longo de dois anos no noroeste do Rio Grande do Sul.
Os artigos seguem, respectivamente, as normas dos periódicos PLOS Neglected Tropical Diseases e Emerging Infectious Diseases.
O artigo Immunity to Yellow Fever, Oropouche and Saint Louis viruses in a wild howler
monkey (Capítulo IV) relata achados de anticorpos neutralizantes contra três arbovírus em um
primata não-humano capturado no Rio Grande do Sul e foi publicado no periódico Neotropical Primates durante o doutorado (2016).
1 Capítulo I – Introdução geral
Febre amarela
A febre amarela (FA) é uma doença viral, febril, aguda, íctero-hemorrágica nas suas formas graves (1), causada por um arbovírus do gênero Flavivirus, família Flaviviridae (2). A doença é endêmica em regiões tropicais da África e América do Sul e sua área de ocorrência apresenta um perfil de expansões e retrações periódicas (3). O quadro clínico da FA em humanos é muito variável e, assim como em outras enfermidades, resulta em doença acompanhada de sinais e sintomas apenas em alguns dos indivíduos que a contraem (4).
Naquelas pessoas infectadas que apresentam manifestação clínica, a doença tem início súbito e sinais e sintomas um tanto inespecíficos, como febre, calafrios, dor de cabeça, lombalgia, mialgias generalizadas, prostração, náuseas e vômitos (1,2). Numa pequena parcela de casos que evoluem para formas graves, após um período de remissão que gera uma falsa expectativa de cura, reaparecem a febre, a diarreia e os vômitos com aspecto de borra de café. Instala-se um quadro de insuficiência do fígado e rins caracterizado por icterícia, oligúria, anúria e albuminúria, acompanhado por manifestações hemorrágicas e prostração intensa, além de comprometimento do sensório (perturbação da consciência e torpor) e evoluindo para coma e morte (1). Embora óbitos e casos graves que evoluem com icterícia e hemorragia sejam bons sinalizadores da ocorrência de um surto, representam apenas a “ponta do iceberg” (cerca de 13%) do total de infecções (4).
Nas Américas, os seres humanos contraem o vírus após a picada de mosquitos silvestres que provavelmente se alimentaram de um primata não-humano (PNH) virêmico ou que receberam o vírus por transmissão transovariana num ciclo estritamente silvestre. Porém, os seres humanos também podem servir como fonte de infecção para transmissão inter-humana principalmente por intermédio do vetor Aedes aegypti que vive dentro ou próximo das moradias, configurando um ciclo urbano. Embora comum na África, casos de FA urbana nas Américas ocorreram apenas em duas ocasiões após os anos de 1940 (2).
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A FA é uma doença imunoprevenível contra a qual existe uma vacina produzida com vírus vivo atenuado desde a década de 1930, o que não tem impedido grandes epidemias em áreas sem antecedentes de imunidade natural ou artificialmente adquirida (2). A oferta da vacina visa proteger pessoas vivendo em áreas de risco e viajantes que visitam essas áreas bem como prevenir a propagação da doença via transporte do vírus por viajantes virêmicos (3). Devido à remota possibilidade de ocorrência de eventos adversos graves (2), o ideal é que sejam vacinados apenas indivíduos sob risco real de exposição ao vírus ou aqueles que necessitem atender a requisitos de entrada em determinados países (3).
Estima-se que o vírus da FA tenha surgido na África há cerca de 1500 anos e que chegou nas Américas embarcado em navios do tráfico de escravos há aproximadamente 400 anos, juntamente com o seu vetor urbano, o mosquito Ae. aegypti (5). Devido a essa “porta de entrada” no novo continente, a doença inicialmente ocorreu em cidades costeiras após a sua infestação pelo vetor (6) e epidemias recorrentes foram acontecendo à medida que novas introduções do vírus se davam com a chegada de mais navios. A primeira epidemia atribuída a FA no Brasil ocorreu em 1685 na cidade do Recife, estado de Pernambuco (6). Mantendo o padrão de chegada por via marítima, cidades portuárias do Brasil e de regiões distantes de áreas endêmicas como América do Norte, Caribe e Europa testemunharam epidemias e mortes entre os séculos XVIII e XX (principalmente nos anos de 1800). Por volta de 1900, a participação do Ae. aegypti como meio de transmissão foi reconhecida, permitindo a adoção de medidas de saneamento e controle, visando a redução da incidência da doença (2,7,8).
Até então, não havia nenhuma suspeita em relação à participação de PNH em um ciclo silvestre de circulação do vírus, uma vez que os casos humanos estavam sempre relacionados a áreas urbanas com presença de Ae. aegypti. Somente em 1914 foi sugerido um vínculo entre FA e morte de PNH, quando em Trinidad foi constatado pela primeira vez que o surgimento de casos humanos era precedido pela morte de macacos (9). Tão somente duas décadas mais tarde, quando
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a descoberta de um vírus como agente causador já havia ocorrido (10), foi que a existência de um ciclo silvestre ficou documentada, no estado do Espírito Santo, Brasil (11,12). A ocorrência de casos de FA na ausência de Ae. aegypti levou à suspeita em relação à competência vetorial por parte de mosquitos silvestres e à participação de hospedeiros vertebrados não humanos. Após essa ocupação do ambiente natural pelo vírus, ocorrida graças à existência de hospedeiros suscetíveis e vetores competentes e com o surgimento da vacina no final dos anos de 1930, as infecções por FA nas Américas passaram a ocorrer predominantemente no ciclo silvestre. No Brasil, não são registrados casos de FA cuja infecção tenha se dado no contexto de uma transmissão urbana, tendo o Ae. aegypti como transmissor, desde o ano de 1942.
Entretanto, a contar dos anos de 1930, diversas "ondas" de circulação de FA foram detectadas no Brasil num padrão que aponta para a circulação natural do vírus em expansão através de ambientes silvestres, produzindo epizootias e casos humanos a partir da área endêmica na região norte do país. Esses diferentes fenômenos de circulação de FA ocorreram entre os anos de 1934 e 1940, atingindo a Argentina e o Paraguai e chegando ao Espirito Santo e Rio de Janeiro e aos três estados da região sul do Brasil; entre 1944 e 1948, uma vez mais na Argentina, Minas Gerais, São Paulo e Rio Grande do Sul; entre 1950 e 1953 expandindo-se até o Paraná; entre 1964 e 1966 passando para a Argentina e de lá chegando novamente ao Rio Grande do Sul (6,13-17). Até o ano de 1999, os focos endêmicos de FA no Brasil estavam concentrados nos estados das regiões Norte, Centro-Oeste e área pré-amazônica do Maranhão, com registros esporádicos na parte oeste de Minas Gerais. Entre os anos de 2000 e 2009, houve uma expansão da circulação do vírus no sentido leste e sul do país, atingindo parte dos estados do Rio Grande do Sul e São Paulo, áreas silenciosas há várias décadas (1). Essas expansões atingiram inicialmente o estado de Goiás em 2000 e, porteriormente, chegaram ao Rio Grande do Sul (2001 e 2002) e Minas Gerais (2003) (17,18). Tais expansões na área afetada por FA, que se repetiram entre 2007 e 2009 (18–24), exigiram que o Brasil adotasse novas estratégias de vigilância, prevenção e controle, após a definição de três
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períodos epidemiológicos claramente distintos (25). O período de maior ocorrência ficou delimitado entre os meses de dezembro e maio por ser a época com maior número acumulado de casos humanos na série histórica e passou a ser o momento que exige maior atenção por parte das autoridades de saúde, dada a possibilidade de ocorrência de surtos (25).
Entre dezembro de 2015 e junho de 2016, o mundo testemunhou uma importante reemergência de FA quando houve 884 casos confirmados por laboratório e 121 mortes em Angola e 78 casos confirmados e 16 mortes na República Democrática do Congo (26). No Brasil, uma onda da doença, detectada inicialmente em 2014 em PNH, avançou produzindo epizootias e casos humanos (27). Entre 2016 e fevereiro de 2018 foram registrados 2045 casos confirmados, dos quais 677 evoluíram para óbito (28), representando o maior surto de FA silvestre registrado no mundo.
Participação de primatas e vetores no ciclo silvestre
Ao contrário do que acontece com os PNH da África, local de origem da FA, os primatas neotropicais têm uma elevada suscetibilidade ao vírus, o que produz manifestações clínicas muitas vezes exacerbadas e mortes em larga escala. Tal resultado é um provável reflexo da introdução recente do vírus nas Américas em contraste com a coevolução de prazo muito mais longo que o vírus experimentou com seus hospedeiros africanos (2,29). Apesar de presente nas Américas há séculos (5), somente a partir dos anos de 1930 passou a ser admitida a sua manutenção na natureza pela transmissão entre PNH e mosquitos hematófagos (12,30), principalmente do gênero
Haemagogus (2) e também por transmissão transovariana nestes vetores (31).
Apesar de outros mamíferos serem suscetíveis à infecção pelo vírus (32,33), apenas uma gama relativamente estreita de hospedeiros é capaz de apresentar infecção produtiva (2); ou seja, com produção suficiente de vírus a ponto de os mosquitos vetores infectarem-se ao realizar o repasto sanguíneo nesses hospedeiros. O potencial de patogenicidade e letalidade do vírus entre
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PNH neotropicais fica evidente quando se contabiliza a quantidade de óbitos desses animais (principalmente do gênero Alouatta, um dos mais sensíveis à doença) durante epizootias (13,21,22,34,35-38). Especialmente no Brasil, houve um aumento nas detecções de FA graças a uma vigilância de arbovírus infectando PNH progressivamente mais atuante a partir do ano de 1999. Iniciada naquele ano, a vigilância sobre a ocorrência de epizootias em PNH passou a ser recomendada pelos órgãos de saúde pública em todo o país. Essa estratégia oficial de monitoramento da circulação da FA (14), leva em conta o fato de que a morte desses animais é tida como sinalizadora da possível presença do vírus (21–23,39–47).
O Brasil está testemunhando a maior circulação de FA jamais documentada a qual está levando à morte milhares de PNH de diversas espécies em áreas sem circulação do vírus há várias décadas e numa progressão que desafia a compreensão com base nos conhecimentos hoje existentes (38). Segundo dados do Ministério da Saúde do Brasil, foram registrados 779 casos humanos, 262 óbitos e 1659 epizootias entre 2016 e 2017 (37). Entre julho de 2017 e maio 2018 foram confimadas 752 epizootias no Brasil (28), com casos concentrados nos Estados de São Paulo, Minas Gerais e Rio de Janeiro além de Tocantins, Mato Grosso e Espírito Santo, numa sequencia da circulação anterior detectada em 2014 no estado de Tocantins (27).
A dinâmica de circulação do vírus em ambientes naturais e a consequente produção de epizootias e surtos esporádicos vem sendo estudada desde o descobrimento do ciclo silvestre na década de 1930 (11) em relação à sua expansão e retração no espaço, à frequência com que esse fenômeno se manifesta (48), ao papel desempenhado por vetores (49), mamíferos hospedeiros (32) e à sua interação (16). Entretanto, as relações complexas entre vírus, vetor, hospedeiro, clima e ambiente permanecem até hoje apenas superficialmente compreendidas em grande parte devido à senescência dos programas de pesquisa de campo longitudinais (2).
Os PNH apresentam variações em características como a natalidade, longevidade, limites territoriais, distribuição geográfica, período de atividade, composição dos grupos, movimentos
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horizontais e verticais na copa das árvores, sítios de dormida e outras características que tem repercussão na manutenção do ciclo da FA em uma determinada região (50). Essas características podem se manifestar influenciando o deslocamento dos hospedeiros em paisagens contínuas ou fragmentadas, o hábito diurno dos PNH (que coincide com a atividade do vetor), o estrato arbóreo ocupado (que facilita o encontro com mosquitos que habitam a copa das árvores), entre outros. Uma associação desses fatores determina a natureza e a frequência do contato entre PNH e mosquitos, a forma como o vírus circula e como pode ser mantido entre epizootias (50).
Com relação aos vetores, sua densidade é uma característica afetada fortemente por fatores ambientais, apontados como determinantes da ocorrência da FA. A pluviosidade é frequentemente considerada o principal fator envolvido, pois exerce uma influência decisiva em relação à multiplicação e tamanho das populações de vetores, já que os locais ideais para reprodução dos mosquitos se tornam escassos durante as secas (51). Havendo vírus disponível, pode-se esperar o surgimento de uma geração de mosquitos infectados quando chuvas intensas sucedem a longas estiagens, uma vez que estudos experimentais e observações de campo apoiam a transmissão vertical (transovariana) como um importante mecanismo de manutenção do vírus (48,51). Além dos efeitos diretos da pluviosidade, a temperatura afeta o período de incubação extrínseca da FA, pois quanto maior a temperatura ambiente, menor o período desde o momento em que o mosquito absorve o sangue infeccioso até que possa transmiti-lo por picada a um novo hospedeiro (52).
Embora mosquitos sejam de fundamental importância, pois mantem-se infectados por toda a vida (cerca de 30 dias), ao contrário dos PNH que tem viremia de apenas alguns dias, tanto PNH quanto mosquitos parecem indispensáveis (50) para a manutenção do vírus no ciclo silvestre. A presença do vírus ao longo de toda a vida de mosquitos adultos, pode ser a possibilidade de iniciar outra epizootia no caso de novos hospedeiros vertebrados entrarem na área (53). Deve-se também considerar a capacidade de dispersão dos mosquitos vetores (que pode ser maior do que 11 km) e a participação do vento como meio de transporte dos mesmos (54). Enquanto a dispersão do vírus
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entre populações de PNH causando epizootias é possível pelo voo dos mosquitos ou seu transporte passivo com o auxílio de correntes de vento (16,54), os PNH arborícolas das Américas apresentam capacidade de deslocamento muito mais limitada tanto em florestas contíguas quanto, especialmente, entre fragmentos isolados de floresta por uma matriz inóspita (como campos, pastagens, áreas alagadas e outras).
Febre amarela no Rio Grande do Sul
A ocorrência de FA no Rio Grande do Sul (RS) não está bem documentada. Existe referência a um primeiro caso humano em 1850 (6). Posteriormente, há registros de circulação da doença em humanos na década de 1930 (13), morte de PNH em 1947 (34,55) e humanos foram afetados em 1948 e em 1966, ano de ocorrência de seis casos e vários eventos epizoóticos relatados no estado e na América do Sul, incluindo 60 casos humanos na Argentina (13,15,56). Seguindo a estratégia preconizada nacionalmente, a vigilância para detecção de FA em primatas não humanos foi iniciada no estado do Rio Grande do Sul, em 1999, inicialmente como estratégia passiva (23).Um hiato de 35 anos se seguiu após os casos humanos ocorridos na década de 1960 até que uma epizootia se abateu sobre as populações de PNH na região noroeste do RS, no ano de 2001. Embora tenha ocorrido a morte de pelo menos 80 bugios-pretos (Alouatta caraya) (57), foi possível obter evidência laboratorial de infecção por FA em apenas um indivíduo. O vírus foi também isolado a partir de mosquitos (Haemagogus leucocelaenus) na mesma área (18). No ano seguinte, uma epizootia foi detectada na região central do estado, com confirmação de FA como causa da morte de um A. guariba clamitans.
A partir desses acontecimentos, uma estratégia de vigilância ativa de FA e outros arbovírus, agregada à vigilância passiva começou a ser implantada no ano de 2001, quando ocorreu também e a vacinação de residentes nos municípios da área afetada pela circulação do vírus (23). A vigilância ativa, com captura e coleta de amostras de PNH, entre dezembro de 2002 e setembro de
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2008, não encontrou evidências de circulação de vírus da FA e nem imunidade para o vírus em amostras de sangue de mais de 200 PNH do gênero Alouatta nem tampouco isolou vírus em cerca de 2.000 mosquitos (incluindo Haemagogus leucocelaenus) (23). Nos anos de 2008 e 2009, na sequência de uma onda de circulação do vírus que atingiu a região Centro-Oeste do Brasil e os estados de São Paulo (20,22) e Paraná (58), além da Argentina (40) e Paraguai (59), a FA reemergiu no RS causando um expressivo impacto nas populações de PNH, na forma de uma epizootia que vitimou milhares de bugios A. caraya e A. g. clamitans. Durante cerca de nove meses, 2013 PNH foram encontrados mortos sendo que 204 desses indivíduos tiveram a FA confirmada como sendo a causa da morte (21). Essa circulação de vírus, até então sem precedentes, foi detectada e documentada graças a um sistema de vigilância implantado nos órgãos de saúde pública (19,21,23,39,46,60). Essa mesma situação teve repercussão na saúde humana e gerou 21 casos humanos e 9 óbitos (23,24). Após o ano de 2009 não houve mais nenhuma detecção de evidências de circulação do vírus da FA no estado do Rio Grande do Sul.
Outras arboviroses afetando primatas
Arbovírus são aqueles vírus cuja tansmissão entre hospedeiros vertebrados necessita da participação de vetores artrópodes hematófagos (que se alimentam de sangue), como mosquitos, moscas e carrapatos (61). Dentre as mais de 540 espécies suspeitas de serem patogênicas, mais de 150 comprovadamente causam doenças em seres humanos, a maioria delas zoonóticas (62). No total de arbovírus, existem diversos vírus RNA incluindo Alphavirus (um de dois gêneros da família Togaviridae); os Flavivirus (um dos três gêneros de Flaviviridae); os Orthobunyavirus (Peribunyaviridae); os Orthonairovirus (Bunyaviridae); os Phlebovirus (Bunyaviridae); os
Orbivirus (um de nove gêneros de Reoviridae); os Vesiculovirus (um de seis gêneros de
Rhabdoviridae) e os Thogotovirus (um de quatro gêneros de Orthomyxoviridae) (61-63). Diversos arbovírus frequentemente encontrados em indivíduos de vida livre estão entre os vírus que
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infectam PNH. De fato, mais de 400 parasitas já foram detectados em cerca de 120 espécies de PNH de vida livre, sendo que em torno de 20% deles são vírus e desses, pelo menos 27 também foram encontrados em humanos (64,65).
Uma vez que PNH são suscetíveis à infecção por FA e podem apresentar marcadores sorológicos indicativos de contato com o vírus, um número crescente de evidências de contato com arbovírus em indivíduos de vida livre tem sido registrado em função de diversas tentativas de detecção de FA. Uma das primeiras pesquisas abordando FA em mamíferos de vida livre dedicou-se a testar a suscetibilidade de marsupiais ao vírus da FA (66), incluindo captura para detecção de indivíduos imunes por contato prévio. Na América Central, diversas detecções de PNH com evidências sorológicas de contato prévio com FA ocorreram no Panamá durante inquéritos nesses animais (69–72).
O monitoramento de um maior número de arbovírus analisou 105 amostras de soro de A.
caraya coletadas em 1994 na Argentina e obteve resultados confirmatórios, por técnicas de
neutralização, de contato com o vírus Saint Louis em 32% dos indivíduos (73). Novamente na Argentina, de 108 indivíduos (A. caraya) estudados, 70 (64,8%) apresentaram evidência de infecção por arbovírus no passado (79). Foram detectados anticorpos específicos contra West Nile, Saint Louis, Dengue 1 e 3, Ilhéus e Bussuquara nos PNH capturados no nordeste do país (79).
Achados de PNH com sinais sorológicos de infecção por FA e Mayaro ocorreram na Guiana Francesa (74) onde um estudo posterior detectou soroprevalência para Mayaro em testes de neutralização em Pithecia pithecia (80%), Saimiri sciureus (67%), A. seniculus (52%) e Saguinus
midas (19%) (75). Na mesma área, um monitoramento de FA, Dengue e Saint Louis avaliou 574
animais, incluindo 27 espécies de mamíferos (145 primatas). O estudo obteve evidências sorológicas de contato com FA em 10 espécies de várias ordens (Artiodactyla, Carnivora, Pilosa, Primata e Rodentia), sendo que Alouatta seniculus apresentou a maior prevalência (33). Ainda
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foram detectados sinais de infecção pregressa por Dengue em cinco espécies e Saint Louis em três espécies, todas não-primatas.
Inquéritos sorológicos em animais aconteceram no Brasil, inicialmente tendo como alvo PNH do gênero Sapajus, num extensivo trabalho que contou com estratégias de captura e recaptura (67) seguido por estudos mais amplos, envolvendo diversos gêneros (68) e avaliando mais de 5000 amostras de PNH. No Estado de São Paulo, 570 A. caraya testados após serem resgatados durante o enchimento de uma represa no interior do estado não apresentaram evidências sorológicas de contato com FA (41). No estado do Paraná foi detectada a presença de anticorpos neutralizantes para o vírus Saint Louis em A. caraya (2%), Sapajus nigritus (6%) e S. cay (15%) sem que tenha havido isolamento do vírus (76). No nordeste do Brasil, foi realizada uma pesquisa (77) que envolveu teste para anticorpos contra arbovírus em amostras de soro de 31 S. flavius de vida livre do estado da Paraíba e 100 S. libidinosus de centros de recuperação de animais silvestres dos estados de Alagoas, Paraíba, Pernambuco, Piauí e Rio Grande do Norte. Não foram encontradas evidências de contato com arbovírus entre os animais de vida livre, mas 15 animais de cativeiro tiveram detecção de anticorpos sinalizando infecção por Ilhéus, Mayaro, Saint Louis, Rocio, Oropouche e Mucambo. Já no Mato Grosso do Sul, foram detectados anticorpos por inibição da hemaglutinação para os vírus Oropouche, Cacipacoré e Mayaro (43,44), mas tentativas de isolar vírus não obtiveram sucesso. Rocha et al. (78) testaram a presença de Flavivirus em amostras de soro de sete Alouatta spp., 29 Callithrix spp. e 44 Sapajus spp. coletadas entre novembro de 2012 e janeiro de 2013 em seis áreas de estudo localizadas em quatro municípios dos estados do Paraná e Mato Grosso do Sul. Os resultados de PCR foram todos negativos para a presença de Flavivirus. No Estado da Bahia, testes de neutralização evidenciaram a circulação dos vírus Icoaraci, Saint Louis, Bussuquara e Ilhéus em Leontopithecus chrysomelas. O mesmo estudo detectou reações monotípicas por inibição da hemaglutinação para os vírus Rocio, Cacipacoré, Dengue 1 e 2, FA e Tacaiúma em L. chrysomelas e Rocio em S. xanthosthernos, sugerindo a circulação desses
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vírus nas áreas estudadas (80). No Estado de Goiás, foram encontrados anticorpos para o vírus Oropouche em A. caraya, em indivíduos cativos em um centro de recuperação de animais silvestres (81).
No RS, a circulação de arbovírus entre PNH já ficou comprovada em diversas ocasiões por achados laboratoriais indicativos de FA (21,23,35,82), Saint Louis (82–84) e Oropouche (82,84). O monitoramento de PNH e de FA e outros arbovírus tem sido realizado pelo órgão de saúde do estado desde o ano de 2001 (23), a ponto de identificar evidências de circulação e o vírus propriamente dito ao detectar e acompanhar a epizootia de grandes proporções ocorrida entre os anos de 2008 e 2009 (21).
Modelagem de ocorrência de febre amarela e identificação de áreas de risco
Um desafio de décadas para a vigilância da FA tem sido delimitar áreas de risco para a ocorrência da doença. Inicialmente esse tipo de abordagem esteve baseada apenas na detecção de casos humanos, o que tendia a gerar uma série de vieses, sobretudo se forem consideradas características como incertezas na confirmação de casos devido à variabilidade da manifestação clínica e doenças com quadro semelhante. Posteriormente, avanços importantes nas técnicas de detecção levaram a um aprimoramento no diagnóstico (com o surgimento de testes de proteção em camundongos e viscerotomia) e, consequentemente, a um mapeamento mais fidedigno das áreas de ocorrência. Avanços se seguiram até chegar à vigilância de epizootias, buscando detectar a presença do vírus em vetores e PNH ou evidências indiretas de contato em PNH e a opinião de especialistas como principais ferramentas para definir as áreas de risco (85). O uso do local de ocorrência de casos humanos, analisados por meio de ferramentas de geoprocessamento, continua sendo uma opção em abordagens recentes (86-89), apesar das limitações mesmo quando esses dados são cruzados com características ambientais.
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Chegar a um modelo que seja efetivamente representativo da distribuição da ocorrência do vírus se torna ainda mais difícil na medida em que as forças motrizes que condicionam a reemergência da FA, após longos períodos de silêncio da doença, não são completamente conhecidas (85). Uma combinação de fatores, como grandes populações de hospedeiros humanos e não-humanos suscetíveis e vetores, condições climáticas favoráveis (principalmente aumento de chuvas), possíveis alterações genéticas no vírus e circulação de pessoas e/ou PNH infectados, foi sugerida como diretamente associada à reemergência da FA em epizootias e epidemias recentes (17). Os motivos subjacentes à amplificação do vírus nos hospedeiros e sua consequente "multiplicação" no ambiente não são claros e são multifatoriais, envolvendo fatores determinísticos (densidade e competência de vetores, virulência viral) e estocásticos (impactos e influências antrópicas) (2). Expansões da atividade da FA podem estar associadas com uma nova linhagem do vírus (90,91), mas faltam informações sobre como mudanças biológicas decorrentes de alterações genéticas influenciariam tais expansões a ponto de permitir a atribuição de causalidade. Perturbações do clima, particularmente aumentos prolongados nas chuvas e altas temperaturas já foram associadas a surtos de FA na África e na América do Sul (2). O que se sabe é que o risco para ocorrência da doença em pessoas se relaciona com três fatores principais: população humana, populações de hospedeiros silvestres e vetores (92). O vírus necessita de um organismo vivo para fazer a sua progressão, ou seja, seu transporte ao longo do ambiente depende de hospedeiros e vetores. Fatores que influenciem a densidade, o status de imunidade, o deslocamento e a sobrevivência desses vetores e hospedeiros, podem influenciar a dinâmica dessa circulação.
Modelos matemáticos com capacidade de analisar um número crescente de variáveis são uma opção para mapear doenças, ponto chave para compreender e antecipar a ocorrência e para a produção de recursos visuais que apoiem os tomadores de decisão (93). A modelagem espacial para fins de saúde animal e pública pode ser usada para um objetivo descritivo (descrever padrões
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de risco existentes), explicativo (entender mecanismos biológicos que levam à ocorrência de doenças) e/ou preditivo (prever o que acontecerá no futuro de médio a longo prazos ou em diferentes áreas geográficas) (94). Os resultados desses modelos são utilizados de diversas formas, as quais incluem a definição de áreas de vigilância, o gerenciamento de riscos e a simulação de cenários de controle sob diferentes condições ambientais, como as previstas em decorrência das mudanças climáticas (previsão temporal) e a ampliação ou deslocamento das áreas adequadas para a introdução de doenças (previsão espacial) (94).
Uma possibilidade de abordagem para modelar a ocorrência de doença se dá pelo uso de modelagens de nicho ecológico. Esse tipo de análise permite que as áreas de risco sejam consideradas como sendo aquelas áreas com condições ambientais adequadas para a ocorrência do patógeno, dos vetores e/ou do hospedeiro (94). O objetivo desse tipo de abordagem é prever a adequabilidade ambiental para uma espécie em função dos preditores ambientais importantes para a ocorrência da mesma (95).
O Maxent é um dos mais complexos algoritmos para modelagem de distribuição de espécies e atualmente um dos mais utilizados em projetos de ecologia e conservação (96,97). Já foi usado para estimar a distribuição potencial de diversas espécies de primatas: Cacajao spp. e Chiropotes
israelita (98), Callithrix aurita (99), A. pigra, A. palliata e Ateles geoffroyi (100), Cebus albifrons aequatorialis (101), Leontopithecus spp. (102), Brachyteles spp. (103), L. chrysomelas e Callithrix kuhlii (104). Especificamente em relação aos primatas do gênero Alouatta, o Maxent foi usado
com base em pontos de ocorrência de A. caraya e A. g. clamitans registrados ao longo das suas distribuições (105) e na Colômbia, pontos de ocorrência de casos humanos de FA foram sobrepostos ao modelo de distribuição potencial de A. seniculus (106). Na modelagem de distribuição de A. caraya e A. guariba clamitans, o impacto da FA foi apontado como uma das variáveis a serem consideradas em futuras modelagens de distribuição de Alouatta, no sentido de ampliar o poder de explicação dos modelos gerados (105). No estudo da distribuição de doenças,
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o Maxent foi usado para avaliar o potencial geográfico de disseminação dos vírus Ebola e Marburg na África (107), da doença de Chagas no Brasil (108), bem como o papel de morcegos na disseminação de variantes do vírus rábico no Chile (109).
Outras ferramentas de modelagem foram usadas para um mapeamento do nicho zoonótico para o vírus Ebola, o qual destacou a vegetação, altitude, temperatura, evapotranspiração e distribuição de morcegos reservatórios suspeitos como as variáveis com maior impacto na distribuição da doença, definindo como de risco, áreas que até então não eram assim consideradas (110). Em outro estudo, modelagens de distribuição de primatas hospedeiros e mosquitos vetores de Plasmodium knowlesi foram utilizadas juntamente com dados de uso do solo e níveis de cobertura florestal para produzir uma distribuição das espécies que fosse preditora de risco de ocorrência de malária (111). A modelagem de nicho ecológico do vetor da doença de Chagas permitiu desenvolver uma hipótese de distribuição para 15 espécies de mamíferos e insetos que interagem na transmissão potencial da doença de Chagas no México (112).
Os modelos de distribuição de espécies se apresentam como uma ferramenta útil que pode servir para mapear as áreas de distribuição potencial de doenças. Esses modelos avaliam a relação entre as ocorrências de uma espécie focal e um conjunto de variáveis ambientais espacialmente explícitas com o intuito de estimar o espaço multidimensional de requerimentos ambientais adequados para espécie (i.e., seu nicho ecológico fundamental) e projetá-lo no espaço geográfico (113). Detalhes como a falta de controle na qualidade dos dados de ocorrência, uma superamostragem em áreas agrupadas e uma equalização da importância dos possíveis erros de comissão e omissão na calibragem do modelo têm implicações macrogeográficas no mapeamento do risco de transmissão de doenças (114). Erros de omissão, ou falso negativos (quando o modelo prevê espécie ausente onde está presente ou prediz habitats inadequados em área adequada) são medidos pela sensibilidade, que é a proporção de presenças observadas que são preditas como tal (113). Já os erros de comissão, ou falso positivos (o modelo prevê presença onde a espécie está
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ausente) são avaliados pela especificidade do modelo, ou seja a proporção de ausências observadas que são preditas como tal (113). Cada um desses fatores afeta as estimativas de risco e seus efeitos não são distribuídos no espaço de forma aleatória, mas têm uma autocorrelação espacial considerável. Esta autocorrelação significa que esses fatores realmente fazem uma diferença macrogeográfica nas estimativas resultantes e que esses fatores devem ser considerados dentro de uma estrutura conceitual que os leve em conta integralmente (114), ou seja, que a sua participação na distribuição da doença seja medida e avaliada.
Atualmente, com inúmeras lacunas de conhecimento, é necessário compreender melhor os mecanismos de transmissão do vírus da FA e da emergência de epizootias em PNH (independente de casos humanos) para definir locais e épocas com maior risco de transmissão bem como os fatores eco-epidemiológicos que determinam o modo de transmissão e aspectos ecológicos que influenciam a distribuição geográfica da doença (53). Uma melhor compreensão dos fatores que afetam a dinâmica e a disseminação da transmissão viral ajudaria a orientar planos de contingência da doença e a focalizar a imunização preventiva em populações não vacinadas (24) em função da definição de áreas e épocas de maior risco.
O presente trabalho sugere uma abordagem de modelagem de nicho ecológico para definir áreas de risco para FA e uma ampliação do escopo do monitoramento da ocorrência de arbovírus em PNH na região afetada pela doença na epizootia de 2008/2009.
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