Estudos conformacionais de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados

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(1)Universidade de São Paulo Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto Departamento de Química Programa de Pós–Graduação em Química. “Estudos conformacionais de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados” Álvaro Cunha Neto. Tese. apresentada. à. Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, como parte das exigências para a obtenção do título de Doutor em Ciências, Área: Química. RIBEIRÃO PRETO–SP 2006.

(2) Universidade de São Paulo Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto Departamento de Química Programa de Pós–Graduação em Química. “Estudos conformacionais de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados”. Álvaro Cunha Neto Tese de Doutorado. Orientador: Prof. Dr. Gil Valdo José da Silva. RIBEIRÃO PRETO–SP 2006.

(3) FICHA CATALOGRÁFICA. Neto, Álvaro Cunha Estudos Conformacionais de Lactonas Sesquiterpênicas e compostos relacionados. Ribeirão Preto, 2006. 171 p. : il. ; 30cm Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Filosofia Ciências e Letras Ribeirão Preto/USP – Área de concentração: Química. Orientador: da Silva, Gil Valdo José. 1. Cálculos Teóricos de Deslocamento Químico 2. Análise Conformacional. 3. RMN. 4. Lactonas Sesquiterpênicas.. ..

(4) Universidade de São Paulo Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto Departamento de Química Programa de Pós–Graduação em Química. “Estudos conformacionais de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados” Álvaro Cunha Neto. Tese. apresentada. à. Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, como parte das exigências para a obtenção do título de Doutor em Ciências, Área: Química. RIBEIRÃO PRETO–SP 2006.

(5) Universidade de São Paulo Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto Departamento de Química Programa de Pós–Graduação em Química. “Estudos conformacionais de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados”. Álvaro Cunha Neto Tese de Doutorado. Orientador: Prof. Dr. Gil Valdo José da Silva. RIBEIRÃO PRETO–SP 2006.

(6) FICHA CATALOGRÁFICA. Neto, Álvaro Cunha Estudos Conformacionais de Lactonas Sesquiterpênicas e compostos relacionados. Ribeirão Preto, 2006. 171 p. : il. ; 30cm Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Filosofia Ciências e Letras Ribeirão Preto/USP – Área de concentração: Química. Orientador: da Silva, Gil Valdo José. 1. Cálculos Teóricos de Deslocamento Químico 2. Análise Conformacional. 3. RMN. 4. Lactonas Sesquiterpênicas.. ..

(7) “A mente que se abre a uma nova idéia jamais volta ao seu tamanho original”. Albert Einstein. “É muito melhor arriscar coisas grandiosas, alcançar triunfos e glórias, mesmo expondo-se a derrota, do que formar fila com os pobres de espírito que nem gozam muito nem sofrem muito, porque vivem nessa penumbra cinzenta que não conhecem vitória nem derrota”. T. Roosevelt. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(8) Dedicatória. - Dedico este singelo trabalho à minha esposa Emériam, que sempre me incentivou e esteve do meu lado em todos os momentos importantes da minha vida. A você meu amor, que esta possa ser apenas uma das muitas conquistas que estarão presentes em nossas vidas. - Á meus pais Álvaro e Ana pela educação que me deram e por tudo aquilo que se espera de um pai e uma mãe. A meus irmãos Karina e Rafael, pela família que sempre se uniu nos momentos difíceis e sempre se apoiou em qualquer circunstância. - Aos meus sobrinhos Guilherme, Heloisa, Pedro e Murilo, pela alegria em fazer parte da vida de cada um e poder receber de vocês a felicidade espontânea de criança. -Meus familiares: Tio Paca, Tia Estér e Tia Amélia pelo apoio e por me ajudar nos estudos. Aos meus avós, tios e primos e também ao S. Osmar, D. Clemilde, Sassá, Chá e Vânia que sempre estiveram do meu lado e que, direta ou indiretamente contribuíram para a minha formação.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(9) Agradecimentos. Meus sinceros agradecimentos: - Ao Prof. Gil Valdo José da Silva, pela valiosa orientação e pela amizade desses 10 anos de convivência. Agradeço também pela confiança depositada em mim e pela sua participação na minha formação como acadêmico e pesquisador. - Ao Prof. Cláudio Tormena pela grande amizade, boa vontade e pelos conselhos que são de muita valia na minha formação. Meus sinceros agradecimentos. - Ao Prof. Valdemar Lacerda Júnior pela grande amizade que nos acompanha desde o LSO até hoje pela ajuda concedida durante minha formação. - Ao Francisco pelo grande amigo em que se mostrou e pelas discussões que contribuem para o nosso desenvolvimento. - Ao Kleber um amigo de longas datas, pela amizade, dedicação, conhecimento e esforços desprendidos durante nossa jornada. - A todos os meus familiares, que direta ou indiretamente me auxiliarem ao longo deste período. - Ao Prof. Mauricio G. Constantino pelas oportunidades das conversas e discussões que me acrescentaram um valioso conhecimento. - Ao Prof. Paulo Marcos Donate pela amizade e convívio ao longo destes anos. - Aos colegas de laboratórios: Rodrigo, Jamanta, Edilene, Aline, Magrelo, Felipe, Susi, Rosângela, Shirley, Marco, Érika, Mirela, Stoppa, Fausto, Roberta, Valquíria, Giovana, Emílio, Ellen, Daiane, Viviane.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(10) - Ao meu velho amigo Daniel, pela amizade e pelos valiosos conselhos no laboratório de Síntese Orgânica. Ao Ricardo (PSTU), pela amizade de longa data. - À Virgínia pela dedicação na realização das análises de RMN. - Aos funcionários do Departamento de Química da FFCLRP, pela convivência e pelos serviços prestados. - À FAPESP pela bolsa concedida durante este trabalho. - À FAPESP, CNPq e Capes pelo apoio financeiro.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(11) Indice. Abreviaturas. i. Resumo. ii. Abstract. iv. I. Introdução. 1. II. Objetivo. 14. III. Modelo teórico 1. Mecânica Molecular 2. Métodos de Estrutura Eletrônica Molecular. 16 17 21 22 29 33 39 40. 2.1. Métodos ab initio 2.2. Métodos DFT 2.3. Conjunto de bases 2.4. Modelos de Solvatação. 3. Cálculo de propriedades de RMN IV. Resultados e Discussões 1. Lactonas Sesquiterpênicas 2. Mutisiantol e Jungianol 3. Adutos de Diels-Alder. 50 51 95 103. V. Conclusões. 107. VI. Referências Bibliográficas. 109. VII. Anexos. 117. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(12) Introdução.

(13) Introdução. 2. I.1. Análise Conformacional A química é uma ciência experimental que teve seu progresso através do desenvolvimento de modelos utilizados no entendimento de observações experimentais. Desde meados de 1800, os químicos utilizam modelos estruturais moleculares para compreender e explicar as propriedades físicas e químicas de um dado sistema. As observações de que compostos químicos com a mesma fórmula molecular apresentam diferentes propriedades, levaram os químicos a desenvolver modelos onde os átomos e suas conectividades em uma molécula sejam bem definidas.1 O arranjo dos átomos de uma molécula no espaço pode variar através de rotações de ligações simples. Se os átomos de uma molécula podem assumir arranjos espaciais diferentes, a estes arranjos denominam-se conformações. Estas. conformações. representam. confôrmeros,. que. são. rapidamente. interconvertidos e conseqüentemente não podem ser isolados. A existência de diferentes conformações foi inicialmente sugerida para o cicloexano em 1890, porém a confirmação experimental deste modelo não ocorreu antes de 1940.2 Atualmente, é sabido que as rotações nas ligações carbono-carbono do cicloexano podem formar dois confôrmeros distintos, sendo a forma cadeira 5 kcal.mol-1 menos energética que a forma barco.3 A interpretação ou a predição de propriedades físico-químicas em relação à energia contida em uma substância em termos das conformações assumidas por uma dada molécula, denomina-se análise conformacional. Existem várias técnicas de análise conformacional, dentre estas técnicas podemos destacar a espectroscopia de infravermelho,4 dicroísmo circular,5 difração de raio-X,6 e a ressonância magnética nuclear (RMN).7 A RMN é uma das técnicas mais utilizada em análise conformacional, pois, possibilita o estudo de moléculas em solução. Assim, podem ser obtidas informações a respeito do comportamento de uma droga em um meio fisiológico ou até a interação desta droga com um sítio ativo de uma proteína.8 Pode-se também estudar as diferenças conformacionais adquiridas por uma molécula em. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(14) Introdução. 3. diferentes meios (solventes) e, em alguns casos, a “família” de conformações adotas por um dado sistema. Muitas moléculas de interesse para a química orgânica, bioquímica e química medicinal podem adotar várias conformações.3 Um dos pontos mais importantes no estudo estrutural de moléculas orgânicas complexas, como os produtos naturais, é a elucidação de centros estereogênicos existentes nestas moléculas, pois, estes centros estão muitas vezes intimamente relacionados com a atividade biológica apresentada por um dado composto. Como exemplo, podemos citar o trabalho de Rosselli e colaboradores,9 onde é realizado um estudo das conformações assumidas pelos germacranos 2 e 3 (Figura 1), resultantes da oxidação do composto 1. Com o auxílio de cálculos teóricos de deslocamento químico de. 13. C e a posterior comparação com os dados. experimentais, o autor consegue diferenciar entre as duas conformações (2 e 3).. OR. OR. OR +. O. HO. O. O. 1. O. O. H. O. O. H. 2. O. 3 R=H R= O. O. O. Figura 1 Outro estudo de análise conformacional muito interessante é o trabalho de Dais e colaboradores.10 Neste trabalho são utilizados cálculos computacionais de modelagem molecular e experimentos bidimensionais de RMN na análise conformacional da Ochratoxina A (Figura 2), uma toxina produzida por fungos, encontrados em alimentos como cereais, feijão, café, leite, ovos e carne de porco. Sabe-se que a toxicidade observada para este composto é atribuída à hidroxila ligada em C-8 (Figura 2), podendo interagir através de uma ligação de hidrogênio intramolecular com a carbonila do grupo amida (6a) ou com a carbonila da lactona de 6 membros (6b).. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(15) Introdução. 4. Ph HO Ph. O. O. H. O. O O. N H. N. O. H. O. O O H. H. O O. Cl Cl 6b. 6a. Figura 2. I.2. Ressonância Magnética Nuclear Nos anos 20, Stern e Gerlach verificaram que um feixe de átomos submetidos a um campo não homogêneo sofre um desvio de acordo com a orientação do momento magnético de seus elétrons. Em 1939, Rabi e colaboradores seguindo a idéia de Stern e Gerlach submeteram, sob vácuo, um feixe de moléculas de hidrogênio a um campo homogêneo ao mesmo tempo em que se aplicava radiação no domínio de radiofreqüência. Para um valor de radiofreqüência bem definido, observava-se que o feixe de moléculas absorvia energia e sofria um desvio. Esta seria a primeira observação de Ressonância Magnética Nuclear. Seria em 1946 que Bloch, na Universidade de Stanford, e Purcell (Universidade de Harvard) observaram, respectivamente, sinal de absorção de radiofreqüência em água e parafina. A utilização de amostras líquidas e sólidas em RMN conduziu o prêmio Nobel de Física a estes dois pesquisadores em 1952. Porém, a RMN só viria a interessar os químicos entre 1950 e 1951, quando Packard utilizou etanol como amostra ao invés de moléculas de hidrogênio. Apesar do desapontamento ao observar três sinais ao invés de um esperado para o composto etanol (Figura 3), mal deram conta que esta seria a primeira indicação do enorme potencial da RMN no estudo de estrutura química.11. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(16) Introdução. 5. Figura 3: Espectro de etanol obtido em 1950. É difícil de se estimar o impacto da espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear na química moderna. A RMN é uma das mais importantes ferramentas analíticas, sendo que algumas áreas das ciências naturais e da vida têm se beneficiado muito com o desenvolvimento da RMN.12 Uma informação importante extraída do espectro de RMN é o deslocamento químico, o qual descreve a interação entre o campo magnético externo e o momento magnético de um dado núcleo atômico, caracterizando assim o ambiente em que cada átomo se encontra,13 tornando a RMN uma excelente sonda no que se diz respeito ao arranjo espacial dos átomos em uma molécula. Como exemplo, podemos citar a aplicação da RMN na elucidação de centros estereogênicos de álcoois secundário a partir da reação de esterificação e formação de diasteroisômeros, como os ésteres de Mosher e outros compostos relacionados.14 Com o avanço da tecnologia e o desenvolvimento de novas técnicas de RMN, como a RMN bidimensional, a implementação de novas seqüências de pulsos e gradientes e também no desenvolvimento de sondas, a espectroscopia de RMN vem se desenvolvendo muito no que diz respeito à quantidade de amostra necessária para uma análise e o tempo de análise. Além de se constituírem em ferramentas indispensáveis à pesquisa, as técnicas de RMN são utilizadas nos mais diversos setores de atividades. A RMN pode ser aplicada na indústria. alimentícia,. como. por. exemplo,. quantificação e adulteração de queijos,. 15. 16. vinho. na. análise. e café.. de. identificação,. 17. Na área médica, a Ressonância Magnética por Imagem (MRI) é muito utilizada como um método não evasivo e que, desta forma, diminui os riscos e o Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(17) Introdução. 6. desconforto dos exames. Na MRI, a água funciona como um marcador, sendo que há concentrações diferentes de água entre os tecidos e órgãos, que são alteradas nos processos patológicos de muitas doenças. A aplicação da Ressonância Magnética Nuclear na área médica resultou no Prêmio Nobel de medicina para Paul Lauterbur e Peter Mansfield em 2003.18. I.3. Cálculos Teóricos Dado o poder da interpretação dos modelos moleculares, foi natural que os químicos pudessem desenvolver ferramentas matemáticas que os auxiliassem no entendimento da estrutura molecular e as alterações nesta estrutura associada com a reatividade química. Os modelos freqüentemente utilizados pelos químicos para compreender a estrutura molecular são bastante numerosos. Partindo de um modelo simples, como os modelos plásticos, até sofisticados modelos matemáticos, como os modelos estruturados na Mecânica Quântica.19 Recentemente, com o avanço tecnológico, são utilizados programas computacionais que desenham as moléculas para este propósito. A química computacional simula numericamente as estruturas químicas e as reações, baseadas nas leis fundamentais da física. Isto leva os químicos a estudar os fenômenos químicos através de cálculos computacionais mais rápidos do que se examinam as reações químicas e seus compostos experimentalmente. Alguns modelos podem ser usados não somente para estudar moléculas estáveis, mas também tempo de vida, intermediários instáveis e estados de transição. Desta forma, pode-se obter informações a respeito de moléculas e reações que seria impossível obter através de observações experimentais. Assim, a Química Computacional se torna uma excelente ferramenta para o entendimento dos fatores que regem a química experimental.20 Métodos de Química Computacional estão sendo aplicados com grande sucesso no estudo de muitos problemas de interesse em química. Um aspecto importante de alguns destes estudos é o cálculo de propriedades. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(18) Introdução. 7. elétricas, magnéticas e óticas associadas com a resposta de um sistema eletrônico molecular a uma perturbação, como a aplicação de um campo eletromagnético externo.21 As propriedades moleculares responsáveis por gerar o espectro de RMN, isto é, a constante de blindagem nuclear e a constante de acoplamento indireto spin-spin, são identificadas e analisadas em termos da teoria da perturbação descrita por Ramsey.22 Contudo, devido a problemas práticos associados com o cálculo destas propriedades, a aplicação de métodos ab initio no estudo de parâmetros de RMN não era descrito de uma forma bem sucedida. Nos recentes anos, particularmente com o desenvolvimento de técnicas ab initio e com o avanço da tecnologia, os cálculos ab initio de parâmetros de RMN têm se tornado uma ferramenta muito utilizada na química computacional.21 Alguns métodos desenvolvidos na mecânica quântica para o cálculo de parâmetros de RMN têm sido aplicados rotineiramente em química, biologia e física do estado sólido. Deste modo, cálculos de deslocamento químico por métodos de química quântica não fazem parte apenas do repertório de químicos teóricos, mas são muito usados também por químicos experimentais na interpretação de seus resultados.12 Como exemplo da aplicação de cálculos teóricos no estudo conformacional de compostos orgânicos, podemos citar o trabalho de Tousek e colaboradores.23 Neste trabalho, os autores atribuem os valores de deslocamento químico para os isômeros cis e trans do cloridrato da protopina, um alcalóide com propriedades cardiovasculares (Figura 4) e, ainda obtêm as quantidades dos isômeros cis e trans em solução. Para isso, foi realizada uma busca conformacional dos isômeros, otimização das geometrias e cálculo de deslocamento químico em Mecânica Quântica.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(19) Introdução. 8. O N. O O. O O 1. HCl. O. O. Cl N. O. Cl N. O HO. HO. 2. O. O. O. O 3. Figura 4. Cloridratos trans (2) e cis (3) da protopina (1).. I.4. Lactonas Sesquiterpênicas A diversa, difundida e numerosa família de produtos naturais construídos a partir do isopreno que compreendem compostos com esqueletos C5, C10, C15, etc, são chamados terpenóides, terpenos ou isoprenóides. Estes compostos podem ser encontrados em todas as partes das plantas superiores (raízes, folhas, caule, etc) e também em musgos, algas e liquens. A cânfora, por exemplo, é facilmente obtida como um sólido cristalino com aroma característico, que foi introduzido na Europa pelo Oriente no século XI, sendo utilizada como perfume e também na medicina popular. Como subgrupo de toda a classe dos terpenóides, temos os hemiterpenos (C5), monoterpenos (C10), sesquiterpenos (C15), diterpenos (C20), e assim por diante. Os sesquiterpenos (C15) são derivados do 2,6-trans-farnesil pirofosfato (Figura 5) e através de uma seqüência de ciclizações, funcionalizações e alguns rearranjos mediados por enzimas, formam. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(20) Introdução. 9. toda a diversa gama de esqueletos carbônicos conhecidos para esta classe de compostos.24. HO HO2C. OH. OPP. OPP. ácido mevalônico. 3 x C5. OPP 2,6-trans-farnesil pirofosfato. Figura 5. Biossíntese do 2,6-trans-farnesil pirofosfato. O precursor dos sesquiterpenos, o 2,6-trans-farnesil pirofosfato, é formado pela junção de três moléculas de isopreno, derivado do ácido mevalônico (Figura 5). Poucos sesquiterpenos foram caracterizados até 1920, porém, esta classe de compostos possui atualmente mais de 200 tipos de esqueletos conhecidos. Os sesquiterpenos são muito difundidos, mas são geralmente os menores componentes encontrados nas plantas (<5% em peso).24 As lactonas sesquiterpênicas são sesquiterpenos que, após o processo biossintético, apresenta um grupo lactona em seu esqueleto carbônico. Os principais tipos de lactonas sesquiterpênicas são classificados com bases em seus esqueletos carbocíclicos, como por exemplo: germacranolido, guaianolido, pseudoguaianolido, eudesmanolido, eremofilanolido, xantonolido, etc (Figura 6).25. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(21) Introdução. 10. O. O. O. O. O. germacranolido. O. eudesmanolido. elemanolido. O. O. O O. O. O. guaianolido. eremofilanolido. xantonolido. O. O O pseudoguaianolido. O cadinanolido. Figura 6. Principais classes de lactonas sesquiterpênicas. Devido a fatores estruturais, ocorrência na natureza e na biossíntese de outros sesquiterpenos, os sesquiterpenos germacranos (ou germacranolidos) tem sido alvo de grande atenção na química orgânica moderna.26 Os germacranos podem aparecer na natureza de quatro formas distintas, devido à variação na configuração das duplas ligações existentes neste tipo estrutura (Figura 7).26. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(22) Introdução. 11. 1 2 3. 4. 10. 9 8 14. 5 6 15. 7. 13 11 12. (E,E)-germacranos. (Z,E)-germacranos (melampolidos). (E,Z)-germacranos (heliangolidos). (Z,Z)-germacranos. Figura 7: Sesquiterpenos germacranos. Muitos dos germacranos biologicamente ativos pertencem a uma subclasse denominada furanoeliangolidos. Estes compostos possuem uma ponte constituída por um átomo de oxigênio ligando os carbono C3 e C10.27 Dentre as propriedades biológicas encontradas para os furanoeliangolidos, podemos destacar as atividades esquistomicida,28 anti-bacteriana,29 tripanomicida,30 fungicida,31 moluscicida,32 citotóxica,29 anti-tumoral,33 analgésica34 e antiinflamatória.35 Os furanoeliangolidos com atividade anti-inflamatória mais potente são os da classe a que pertence o goyazensolido (9, R=MeAcr), mostrado na Figura 8. Estudos de estrutura-atividade indicam que os grupos γ-lactona e a carbonila α,β,γ,δ-insaturada presentes nestes compostos estão relacionados com sua atividade anti-inflamatória.36 Quando uma adição de Michael intramolecular ocorre no goyazensolido (9, R=MeAcr), é gerado o eremantolido (12, R=C(CH3)CH2), que apresenta uma menor atividade anti-inflamatória. Alguns exemplos de furanoeliangolidos são mostrados na Figura 8.37 Para uma revisão mais completa desta classe de compostos naturais, um grande número de estruturas e de onde elas podem ser isoladas são encontradas na referência 37.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(23) Introdução. O 1 2. 12. 14. 9 8. OR. HO. 13. 11. O. O. 6. 3 4 15. 12. O. O. O. 5. OH. (1). HO. O. O. O. O. OR. O. O. 7 10. HO. OR. (2). (3). OR. O O. O. O. OR. OR. O. O. O. O. O. O. O. O OH. (4). (5). OR. (6) OR. OR. O. O. O O. O. O. O. O. OH. OH. (7). (8). (9). OR. OR. O. O. O O. O. O. O. O. O. O. O. O. O. O. OH. OH. (10). (11). OH R. O. O O. (12). Figura 8: Algumas estruturas de furanoeliangolidos. A primeira lactona sesquiterpênica isolada foi a zexbrevina (1, R = MeAcr), em 1970 por de Vivar e colaboradores.38 Porém a estereoquímica dos centros em C-4 e C-8 deste produto natural foram atribuídas incorretamente. Somente em 1983 a estereoquímica do centro C-4 foi resolvida e, posteriormente, derivados da zexbrevina foram analisados por difração de raiosX, onde se confirmou a estereoquímica correta do centro C-8 (β). Atribuições incorretas também foram observadas para o goyazensolido (9, R=MeAcr), onde a primeira proposta de atribuição indicava que a lactona estava fundida ao anel de 10 membros pelos carbonos C-7 e C-8,39 ao invés da estrutura correta em que a. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(24) Introdução. 13. lactona encontra-se fundida aos carbonos C-6 e C-7 (Figura 9).40 Devido a enganos na interpretação e elucidação dos dados espectrais de RMN, estão sendo feitas revisões estruturais em várias classes de compostos de interesse para a química de produtos naturais.. O. HO. O. HO. O O O. O. O. O O. O. O O. Primeira estrutura proposta (incorreta). Estrutura corrigida. Figura 9: Estruturas propostas para o goyazensolido.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(25) Objetivo.

(26) Objetivo. 15. O presente trabalho tem por objetivo desenvolver um protocolo que auxilie no estudo conformacional de compostos orgânicos por Ressonância Magnética Nuclear. Para isso, serão utilizados cálculos teóricos de deslocamento químico. para. lactonas. sesquiterpênicas. e. outros. compostos. orgânicos. complexos, de forma que este protocolo possa ser utilizado como uma ferramenta rápida e segura no auxílio da interpretação de espectros de RMN e na elucidação estrutural de compostos orgânicos.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(27) Fundamento Teórico.

(28) Fundamento Teórico. 17. A seção “Fundamento Teórico” foi introduzido neste trabalho com o intuito de trazer uma visão geral dos métodos utilizados nos cálculos de estrutura eletrônica molecular, bem como alguns pontos importantes na química computacional. Os tópicos relatados neste item são mostrados de forma geral, sendo detalhados conforme a necessidade de se entender o princípio teórico que se deseja discutir. Para um estudo mais detalhado sobre cálculos de estrutura eletrônica molecular, podem ser consultados os livros e os artigos citados ao longo deste trabalho.. III.1. Mecânica Molecular. A Mecânica Molecular é um modelo empírico baseado nas leis de Newton (Física Clássica), onde a molécula é descrita como um conjunto de átomos (descritos como bolas) unidos por ligações entendidas como molas, que sofrem a ação de forças intra e intermoleculares. Assim, as propriedades intrínsecas dos átomos e relativa às forças das ligações são determinadas empiricamente, reproduzindo dados experimentais.1 Podemos estimar a energia potencial de um dado sistema pela soma das energias de interações de valência (ligadas) e interações não-ligadas: VT= Vr + Vθ + Vφ + VvdW + Vel.. (1). As interações de valência consistem na energia de estiramento de uma ligação entre dois átomos (Vr), energia de deformação de um ângulo formado pela ligação entre três átomos (Vθ) e energia de torção de um ângulo diedro formado pela ligação entre quatro átomos (Vφ). As interações não-ligadas são representadas pelos termos (energias) de van der Waals (VvdW), que descreve a atração a longa distância de dipolo induzido-dipolo induzido e a repulsão de curta distância entre duas densidades eletrônicas, e os termos eletrostáticos (Vel), descrevendo o caráter iônico parcial das ligações covalentes polares. Podem ainda ser adicionado termos especiais para descrever interações e ligações de hidrogênio.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(29) Fundamento Teórico. 18. a) Estiramento de ligação (Vr): Na formulação original de mecânica molecular de Hill (1946) e de Westheimer e Mayer (1946), todos os deslocamentos dos átomos são tratados como osciladores harmônicos. Para um estiramento de uma ligação entre os átomos I e J, a distância natural de ligação entre estes dois átomos é dada por rij, sendo kij a constante de força para a ligação entre I e J. J. I. Vr =. rij. 1 2 k ij (r − rij ) 2. (2). Figura 10. Representação geométrica do estiramento. Posteriormente, Dostrovsky e colaboradores (1946) usaram a função de Morse para representar o estiramento da ligação. Esta formulação representou melhor o resultado de energia para o estiramento da ligação do que a formulação harmônica.. [. Vr = Dij e. (. −α r − rij. ). ]. −1. 2. (3). sendo Dij a energia da ligação entre os átomos I e J, rij é a distancia natural da ligação e α é obtido por:. ⎡ k ij ⎤ α =⎢ ⎥ ⎣⎢ 2 Dij ⎦⎥. 1. 2. (4). onde k ij é a constante de força para o estiramento da ligação I-J.. b) Deformação angular (Vθ): as interações na deformação ou alterações no ângulo formado por duas ligações entre os átomos I, J e K, são tratadas como harmônicas em relação ao ângulo, assim:. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(30) Fundamento Teórico. 19 K. J. Vθ =. 1 2 k ijk (θ − θ ijk ) 2. (5). θijk I. Figura 11. Representação geométrica da deformação angular. onde k ijk é a constante de força do ângulo e θ ijk é o ângulo de ligação entre os átomo I-J-K livre de tensão.. c) Torção (Vφ): A rotação de uma ligação sp3-sp3 pode gerar estruturas bem definidas no espaço, denominadas rotâmeros. Os potenciais torcionais podem apresentar interações atrativas ou repulsivas entre duas ligações ou quatros átomos ligados um a um (I-J-K-L). O modelo de potencial torcional foi inicialmente usado por Kemp e Pitzer em 1936 para a molécula de etano. Os potenciais torcionais são descritos como pequenas expansões de cosseno em φ, onde φ é o ângulo torcional e K ijkl é a constante de força.. L. m. Vφ = K ijkl ∑ C n cos nφ. (6). n =0. J. K. φijkl. I. Figura 12. Representação geométrica da torção do diedro.. d) Termos de van der Waals (VvdW): No campo de força original de Hill (1946) e de Westheimer e Mayer (1946), as interações não ligadas (forças de van der Waals) eram incluídas utilizando uma função potencial de Lennnard-Jones (Equação 7) ou uma repulsão exponencial (Equação 8), onde ρ é a distância nãoligada, Aij, A e B são parâmetros de repulsões e Bij descreve a atração de van der Waals entre os átomos.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(31) Fundamento Teórico. VvdW =. Aij. −. ρ 12. 20. Bij. (7). ρ6. VvdW = Ae − Bρ. (8). Posteriormente, Hill (1948) alterou estas interações por um potencial de exponencial-6 ou potencial de Buckingham (Equação 9), onde ρ é a distância não-ligada, A e B são parâmetros internos de repulsões e C6 descreve a atração de van der Waals.. VvdW = Ae − Bρ −. C6. (9). ρ6. e) Termos eletrostáticos (Vel): As interações eletrostáticas foram ignoradas nos trabalhos de Hill e Weshteimer, porém, Kitaygorodsky (1965) propôs usar cargas pontuais ou dipolos de ligação. A energia de uma carga pontual é dada pela equação 10 e a representação do dipolo de ligação é dado pela equação 11:. Vel = C. Vel = C. qi q j. (10). ερ µi µ j ερ 3. (cos χ − 3 cos α. i. cos α j ). (11). Na equação 10, q i e q j são cargas parciais, ρ é a distância não-ligada,. ε é a constante dielétrica e C é uma constante que converte a energia nas unidades de interesse. As variáveis adicionais para a representação do dipolo de ligação (equação 11) são mostradas na Figura 13.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(32) Fundamento Teórico. 21. µi. χ. αi ρ. αj µj Figura 13. Representação geométrica das interações dipolo-dipolo. A soma de todos os termos de energia potencial para um sistema em particular resulta em uma representação matemática de como um átomo se comporta sobre a influência de movimentos ou variação de outros átomos no sistema. Isto é, a equação de energia potencial é uma representação matemática para as forças experimentadas por aquele átomo. Assim, a soma dos termos da energia potencial em um modelo de mecânica molecular é freqüentemente referida como um “campo de força”. Existem diferentes campos de força, onde suas principais diferenças estão na forma da função de cada termo de energia, no número de termos cruzados incluídos e no tipo de informação utilizada na aquisição dos parâmetros incluídos neste campo de força. Como exemplo, podemos citar o campo de força MM2, MM3 e MM4, desenvolvido por Allinger e colaboradores e muito utilizado no estudo de moléculas orgânicas,41 o campo de força AMBER, OPLS e GROMOS, utilizado no estudo de proteínas e carboidratos,42 MOMEC e SHAPES, usado para metais de coordenação, dentre outros.43. III.2. Métodos de Estrutura Eletrônica Molecular.44,45 Os métodos de estrutura eletrônica molecular utilizam as leis da mecânica quântica como base para seus cálculos de propriedades moleculares. A mecânica quântica surgiu no primeiro terço do século passado com contribuições de Planck, Einstein, Schrödinger, Heisenberg, Dirac, Born, dentre outros para explicar fenômenos que até então a mecânica clássica não. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(33) Fundamento Teórico. 22. conseguia explicar. A mecânica quântica é uma descrição matemática do comportamento dos elétrons em um sistema, esta descrição nos dá características do sistema como um todo, seja ele um átomo individual ou uma molécula. O cálculo de energia e das propriedades relacionadas a uma molécula pode ser obtido através da solução da equação de Schrödinger:. ΗΨ = EΨ. (12) Na equação de Schrödinger, H é o operador Hamiltoniano, Ψ é a. função de onda e E a energia do sistema. A função de onda Ψ é uma função da posição de um elétron em relação ao núcleo, descrevendo o elétron como uma onda, sendo assim, uma descrição probabilística do movimento eletrônico. O quadrado da função de onda ( Ψ 2) é chamado de “amplitude de probabilidade” pois mostra a probabilidade do movimento do elétron, resultando na densidade eletrônica. Os métodos de estrutura eletrônica molecular são caracterizados por suas várias aproximações matemáticas para solucionar a equação de Schrödinger. As duas maiores classes de métodos de estrutura eletrônica molecular são os métodos “ab initio” e os métodos da Teoria do Funcional de Densidade (DFT, Density Functional Theory).. III.2.1 Métodos “ab initio”. O termo ab initio deriva-se do latim e significa “a partir do princípio”, ou seja, são cálculos realizados diretamente dos princípios teóricos da física, sem a adição de parâmetros experimentais, como na Mecânica Molecular. O primeiro método desenvolvido de cálculo de estrutura eletrônica molecular foi o método de Hartree-Fock (HF).. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(34) Fundamento Teórico. 23. III.2.1.a – Método Hartree-Fock. O método Hartree-Fock é tipicamente usado para resolver a equação de Schrödinger para um sistema com vários elétrons (átomo ou molécula), onde o núcleo é considerado fixo pelo Hamiltoniano eletrônico molecular. Esta aproximação que fixa o núcleo, devido à alta mobilidade dos elétrons, é a. Ψ(r1 , r2 ,..., rn ) ,. aproximação de Born-Oppenheimer. As funções de onda. dependentes das coordenadas dos elétrons 1, 2, ..., n, podem ser expressas em termos de funções mais simples, ϕ i (ri ) , que também dependem da coordenada de cada elétron i. Desta forma, Douglas Hartree, trabalhou com produtos das funções ϕ i (ri ) de modo que:. Ψ(r1 , r2 ,...rn ) = ϕ1 (r1 )ϕ 2 (r2 )...ϕ n (rn ). (13). Porém, o produto das funções descritas por Hartree não respeita o princípio de exclusão de Pauli. Em termos matemáticos, o princípio de Pauli requer que o sinal da função de onda seja invertido quando se troca as coordenadas de dois elétrons. Vladmir Fock utilizou então determinantes de Slater na construção de funções que respeitavam o princípio de Pauli, da seguinte forma: φ1 (r1 )α (1). φ1 (r1 ) β (1). φ 2 (r1 )α (1). φ 2 (r1 ) β (1) K φ n (r1 )α (1). φ n (r1 ) β (1). 1 φ1 (r2 )α ( 2) φ1 (r2 ) β (2) φ 2 (r2 )α (2) φ 2 (r2 ) β (2) L φ n (r2 )α (2) φ n (r2 ) β (2) ψ (r1 , r2 ,..., rn ) = M M M M M M M n!. (14). φ1 (rn )α (n) φ1 (rn ) β (n) φ 2 (rn )α (n) φ 2 (rn ) β ( n) L φ n ( rn )α (n) φ n ( rn ) β (n). sendo 1. n!. uma constante de normalização. O produto do orbital molecular e de. um funcional do spin ( φ1 (rn )α (n) ) é denominado spin-orbital. Considerando o operador Hamiltoniano, a repulsão núcleo-núcleo não depende das coordenadas dos elétrons, sendo assim uma constante. A atração núcleo – elétron e a energia cinética do elétron dependem apenas da coordenada do elétron em questão. Já a repulsão elétron-elétron, por sua vez, depende da coordenada de dois elétrons.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(35) Fundamento Teórico. 24. Para o operador de um único elétron, apenas o operador identidade pode resultar em uma contribuição diferente de zero:. Π h1 Π = φ1 (1)φ 2 (2)...φ N ( N ) h1 φ1 (1)φ 2 (2)...φ N ( N ) = φ1 (1) h1 φ1 (1) φ 2 (2) φ 2 (2) K φ N ( N ) φ N ( N ) = φ1 (1) h1 φ1 (1) = h1. (15). sendo Π , o produto diagonal do determinante de Slater. Todos os elementos da matriz envolvendo um operador perturbação serão nulos, já que a integral sobre um segundo elétron é uma sobreposição de dois orbitais moleculares diferentes e ortogonais. Para o operador de dois elétrons, apenas a identidade e os operadores Pij pode resultar em uma contribuição diferente de zero. O termo que aparece a partir do operador identidade é:. Π g 12 Π = φ1 (1)φ 2 (2) Kφ N ( N ) g 12 φ1 (1)φ 2 (2) Kφ N ( N ) = φ1 (1)φ 2 (2) g 12 φ1 (1)φ 2 (2) K φ N ( N ) φ N ( N ) = φ1 (1)φ 2 (2) g 12 φ1 (1)φ 2 (2) = J 12. (16). e é chamada de integral de Coulomb, que representa a repulsão entre duas distribuições de carga. O termo que aparece a partir do operador perturbação Pij é:. Π g 12 P12 Π = φ1 (1)φ 2 (2) Kφ N ( N ) g 12 φ 2 (1)φ1 (2) Kφ N ( N ) = φ1 (1)φ 2 (2) g 12 φ 2 (1)φ1 (2) K φ N ( N ) φ N ( N ) = φ1 (1)φ 2 (2) g 12 φ 2 (1)φ1 (2) = k12. (17). e é chamada de integral de troca, que não possui análogo clássico. Assim, a energia pode ser descrita como:. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(36) Fundamento Teórico. 25. Ε = ∑ hi + ∑∑ (J ij − K ij ) + V nn N. N. N. i =1. i =1 j =1. (18). O operador Fock é um operador efetivo de energia para um elétron, o qual descreve a energia cinética deste elétron, a atração de todos os núcleos e a repulsão de todos os outros elétrons via os operadores J e K, e é representado por:. δE = ∑ δφi h i φ i + φ i h i δφi + ∑ ( δφi J j − K j φ i + φ i J j − K j δφi N. N. i. ij. ). N. δE = ∑ δφi Fi φ i + φ i Fi δφi i. N. Fi = h i + ∑ (J i − K i ). (19). j. A energia total, por sua vez, depende somente da função de onda total, a qual é um determinante de Slater escrito em termos dos orbitais moleculares:. N. Ε = ∑εi − i. 1 N ∑ (J ij − K ij ) + Vnn 2 ij. sendo ε i = φ i Fi φ i = hi + ∑ (J ij − K ij ) N. (20). j. Todos os cálculos utilizam expansões de conjuntos de bases para expressar orbitais moleculares (MOs) desconhecidos em termos de um conjunto de funções conhecidas. A princípio, qualquer função de bases pode ser utilizada: exponencial, gaussianas, polinomial, dentre outras. Infelizmente as funções exponenciais, que apresentam melhores descrições, tornam os cálculos mais pesados. Funções gaussianas são mais fáceis de se resolver e, embora sejam mais pobres na descrição da estrutura eletrônica, apresentam maiores vantagens computacionais. Roothaan. representou. então. os. orbitais. moleculares. combinações lineares de orbitais atômicos:. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados. como.

(37) Fundamento Teórico. 26. M. φ i = ∑ cαi χ α. (21). α. A equação de Hartree-Fock pode então ser escrita como:. M. M. α. α. Fi ∑ α αi χ α = ε i ∑ α αi χ α. (22). Multiplicando a esquerda por uma função de base específica e integrando, obtemos a equação de Roothaan-Hall. Estas são as equações de Fock nas bases de orbitais atômicos, e todas as equações M podem ser obtidas em uma notação matricial.. FC = SCε Fαβ = χ α F χ β. S αβ = χ α χ β. (23). A matriz S contém a sobreposição dos elementos entre as funções de base, e a matriz F contém os elementos da matriz Fock. Cada elemento Fαβ contém duas partes vindas do operador Fock (eq. 19), integrais envolvendo operadores unieletrônicos, e a soma do coeficiente sobre os MOs ocupados multiplicado pela integral de dois elétrons envolvendo o operador repulsão elétron-elétron. A equação de Roothaan-Hall (eq. 23) é a determinação dos autovalores da matriz Fock. Para determinar os coeficientes cαi dos orbitais moleculares (MOs) desconhecidos, a matriz Fock pode ser diagonalizada. Entretanto, a matriz Fock é encontrada somente se todos os coeficientes dos orbitais moleculares forem conhecidos. O procedimento começa com uma suposição dos coeficientes, dando forma a matriz F, e diagonalizando-a. O novo conjunto de coeficientes é então usado para calcular uma nova matriz Fock. Este processo é refeito até que o conjunto de coeficientes usado para construir a. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(38) Fundamento Teórico. 27. matriz Fock seja igual aquele resultado utilizado para a diagonalização. Este conjunto de coeficientes é determinado pela solução de um Campo AutoConcistente (SCF, Self-Consistent Field).. III.2.1.b – Método Perturbacional de Moller-Plesset. Na maioria das situações de interesse, a equação de Schrödinger é de difícil resolução, nestes casos são aplicados métodos de aproximação. Um dos métodos mais usados é a “Teoria Perturbacional”, aplicável a qualquer sistema B que se possa considerar resultante de um sistema A pela introdução de uma pequena perturbação. Nestas condições, podemos obter as energias e as funções de onda aproximadas do estado B através dos cálculos das correções, ocasionados pela perturbação, as funções de onda e as energias do estado A, previamente estabelecidos. Matematicamente,. tal. perturbação. corresponde. a. adicionar. ^. ao ^. Hamiltoniano do sistema não perturbado ( Η 0 ), o operador da perturbação ( Η ' ) inserido de um fator λ que regula a intensidade de perturbação.46. ^. ^. ^. Η = Η 0 + λ Η'. (24). A equação de Schrödinger para o sistema perturbado é:. ΗΨ' = Ε' Ψ'. (25). se λ=0, então Η = Η 0 , Ε' = Ε 0 e Ψ ' = Ψ0 . Conforme a perturbação aumenta (λ>0), a energia e a função de onda variam continuamente, podendo ser escritas como uma expansão de Taylor, assim:. Ε' = Ε 0 + λ1Ε1 + λ2 Ε 2 + .... Ψ ' = Ψ0 + λ1 Ψ1 + λ2 Ψ2 + .... Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados. (26).

(39) Fundamento Teórico. 28. Sendo Ψ1 , Ψ2 , ... e Ε 1 , Ε 2 , ... as correções de primeira e segunda ordem. A equação de ordem zero é justamente a equação de Schrödinger. Desenvolvendo todo o tratamento matemático, obtém-se a correção de energia de primeira ordem e, de modo semelhante, a correção de segunda ordem:. W1 = φ 0 H ' φ 0 W2 = ∑ ci φ 0 H ' φ 0 = ∑ i≠0. i. φ0 H ' φi φi H ' φ0 Ε0 − Εi. (27). sendo que φ 0 vem da expansão das funções de onda Ψi : Ψi = ∑ c i φ i. (28). i. A mais comum aplicação da Teoria Perturbacional se dá sobre o operador Fock, e é conhecida como Teoria Perturbacional Moller-Plesset (MP). A soma do operador Fock leva em conta a repulsão eletrônica média duas vezes, e a perturbação é exatamente o operador Vee (repulsão eletrônica). O operador associado com esta diferença é freqüentemente chamado de potencial de flutuação. A função de onda de ordem zero é o determinante de Hartree-Fock e a energia de ordem zero na teoria de Moller-Plesset (MP0) é apenas a soma das energias dos Orbitais Moleculares (MO).46. N. MP0 = Ε( MP0) = ∑ ε i. (29). i =1. A energia de primeira ordem (MP1) é a soma de Ε '0 com Ε1' , ou seja, MP0 e MP1 e é exatamente a energia de Hartree-Fock, assim: MP1 = Ε( MP 0) + Ε( MP1) = Ε( HF ). Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados. (30).

(40) Fundamento Teórico. 29. Desta forma, a energia de correlação eletrônica é incluida acima da segunda perturbação. A correlação de energia para a perturbação de segunda ordem é dada por:. ocup virt. Ε( MP 2) = ∑ ∑ i < j a <b. [φ φ i. j. φ a φ b − φ i φ j φ bφ a. ]. 2. εi + ε j − εa − εb. (31). III.2.2 Métodos DFT (Teoria do Funcional de Densidade). A base para a teoria DFT foi desenvolvida por Hohenberg e Kohn,47 onde a energia eletrônica do estado fundamental é completamente determinada pela densidade eletrônica ρ. Em outras palavras, existe um correspondente entre a densidade eletrônica de um sistema e sua energia. Porém, não foi possível mostrar na época a forma deste funcional. O fundamento para o uso de métodos DFT em química computacional foi realizado através da introdução de orbitais por Kohn e Sham.48 O ponto principal na teoria de Kohn-Sham é o cálculo da energia cinética sobre a não interação dos elétrons (da mesma maneira como os orbitais na mecânica ondulatória não descrevem a interação dos elétrons). Entretanto, assim como a teoria HF provê aproximadamente 99% da resposta correta, a diferença entre a energia cinética exata e a energia calculada assumindo esta não interação, é pequena. A energia cinética remanescente é obtida com o termo de troca-correlação, e a expressão geral de energia DFT pode ser escrita como:. E DFT = E T + E V + E J + E XC. (32). onde E T é o termo da energia cinética (aparecendo do movimento dos elétrons),. E V inclui termos descrevendo a energia potencial da atração núcleo-elétron e repulsão núcleo-núcleo, E J é o termo de repulsão elétron-elétron, e E XC é o termo troca-correlação e inclui a parte remanescente das interações elétronelétron. Igualando EDFT à energia exata, esta expressão pode ser tida como uma definição de EXC.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(41) Fundamento Teórico. 30. E XC [ρ ] = (T [ρ ] − TS [ρ ]) + (E ee [ρ ] − J [ρ ]). (33). O primeiro parêntese na equação 33 pode ser considerado a correção da energia cinética, enquanto que o segundo contém as energias potenciais de troca e correlação. A energia de troca aparece da antissimetria da função de onda, enquanto que a energia de correlação aparece da correlação dinâmica no movimento dos elétrons individuais. Na prática, E XC é geralmente aproximado como uma integral envolvendo apenas as densidades de spin e seus possíveis gradientes: r r r r r E XC (ρ ) = ∫ f (ρ α (r ), ρ β (r ), ∇ρ α (r ), ∇ρ β (r ), )d 3 r. (34). ρα se refere a densidade de spin α, ρβ refere-se a densidade de spin β e ρ referese a densidade eletrônica total (ρα + ρβ).. E XC é usualmente dividido em partes separadas, referindo-se a partes de troca e correlação, respectivamente:. E XC (ρ ) = E X (ρ ) + E C (ρ ). (35). Todos os três termos são novamente funcionais da densidade eletrônica, e os funcionais definidos a direita da equação 35 são denominados, respectivamente, de funcional de troca e funcional de correlação. Ambos os componentes podem ser encontrados por duas aproximações distintas: - Aproximação de Densidade Local (LDA): Nesta aproximação, a densidade eletrônica é tratada “localmente” como um gás de elétrons uniforme, ou equivalentemente, que a densidade é uma função que varia muito pouco. A energia de troca é dada por:. E XLDA [ρ ] = −C X ∫ ρ. 4. 3. (r )dr. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(42) Fundamento Teórico. ε XLDA [ρ ] = −C X ρ. 31 1. (36). 3. Em um caso mais geral, onde as densidades α e β não são iguais, LDA tem sido virtualmente abandonado e substituído pela Aproximação Local de Densidade de Spin (LSDA, Local Spin Density Approximation), equação 37.. E XLSDA [ρ ] = −2 3 C X ∫ ⎡ ρ α 3 + ρ β 3 ⎤ dr ⎢⎣ ⎥⎦ 1. 4. 4. ε XLSDA [ρ ] = −2 3 C X ⎡ ρ α 3 + ρ β 3 ⎤ 1. 1. ⎢⎣. 1. (37). ⎥⎦. - Métodos de Gradiente Corrigido: Melhorias sobre as aproximações LSDA devem ser consideradas como um gás de elétrons não-uniforme. Um passo nesta direção é tornar a energia de troca e de correlação dependente não apenas da densidade eletrônica, mas também das derivadas da densidade. Tais métodos são conhecidos como Métodos de Gradientes Corrigidos ou Métodos Generalizados de Gradiente (GGA). Métodos GGA são também referenciados como métodos não-locais. Perdew e Wang (PW91) propuseram modificações na expressão de troca LSDA que são mostradas na equação 38, onde x é uma variável de gradiente dimensional, e a1-5 e b são constantes. ⎛ 1 + xa1 sinh −1 ( xa 2 ) + (a 3 + a 4 e − bx ) x 2 ⎜ ⎜ 1 + xa1 sinh −1 ( xa 2 ) + a 5 x 2 ⎝ 2. ε. PW 91 X. x=. =ε. LDA X. ⎞ ⎟ ⎟ ⎠. ∇ρ. ρ. 4. (38). 3. Existem várias formas de funcionais de gradientes corrigidos para a energia de correlação. Um funcional popular foi feito por Lee, Yang e Parr (LYP) e tem a forma:. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(43) Fundamento Teórico. ε. LYP C. = −a. 32. γ ⎛⎜1 + dρ −13 ⎞⎟ ⎝ ⎠. − ab. γe − cρ. −1. 3. 8 −1 9⎛⎜1 + dρ 3 ⎞⎟ ρ 3 ⎝ ⎠. 8 8 2 × ⎡18(2 3 )CF ( ρα 3 + ρ β 3 ) − 18ρtW − ρα (2tWα + ∇ 2 ρα ) + ρ β (2tWα + ∇ 2 ρα )⎤ ⎢⎣ ⎥⎦. (39). ⎡ ρ α2 + ρ β2 ⎤ γ = 2⎢1 − ⎥ ρ 2 ⎦⎥ ⎣⎢. 1 ⎛ ∇ρ σ tW = ⎜ 8 ⎜ ρσ ⎝ σ. 2. ⎞ − ∇ 2 ρσ ⎟ ⎟ ⎠. onde os parâmetros a, b, c e d são determinados para o átomo de hélio. O funcional tW é conhecido como a densidade de energia cinética local de Weizsacker. O fator γ se torna zero quando todos os spins estão alinhados (ρ=ρα,. ρβ=0), ou seja, o funcional LYP não prediz qualquer correção de spin paralelo em tais casos.. - Métodos Híbridos: Na prática, os cálculos DFT são realizados de uma maneira interativa, análoga aos cálculos de campo autoconsistente (SCF). A função de onda exata é um determinante de Slater, composto por orbitais desenvolvidos por Kohn e Sham (KS), sendo a energia de troca exata dada pela teoria Hartree-Fock (HF). Se os orbitais KS forem idênticos aos orbitais HF, a energia exata de troca é calculada pelo método HF. Usando aproximações do método LSDA, os resultados obtidos podem ser definidos “Métodos Meio-a-Meio” (H+H, Half-toHalf).. H +H E XC =. 1 exato 1 LSDA E X + (E X + E CLSDA ) 2 2. (40). Desde que os métodos GGA resultam em uma melhora substancial sobre os métodos LDA, uma versão generalizada do método Meio-a-Meio pode ser definida escrevendo-se a energia de troca como uma combinação apropriada. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(44) Fundamento Teórico. 33. de LSDA, termos exatos de troca e termos de correção de gradiente. A correlação de energia pode ser representada como uma equação LSDA mais um termo de correção de gradiente. Modelos que incluem a troca exata são freqüentemente denominados de Métodos Híbridos. Como exemplo de método Híbrido, podemos citar o terceiro parâmetro do funcional de Becke, que pode ser definido pela seguinte expressão:. (. ). (. B 3 LYP E XC = E XLDA + c 0 E XHF − E XLDA + c X ∆E XB88 + E CVWN 3 + cC E CLYP − E CVWN 3. ). (41). Aqui, o parâmetro c0 leva a qualquer mistura da troca local de HF e LDA a ser usada. Em adição, a correção de gradiente de Becke e a troca LDA também é incluída, escalada pelo parâmetro cX. Similarmente, o funcional de correlação local VWN3 é usado, e pode ser opcionalmente corrigido pela correção de correlação LYP através do parâmetro cC. No funcional B3LYP, os valores dos parâmetros especificados por Becke são: c0=0,20; cX=0,72 e cC=0,81. Os métodos DFT são mais vantajosos que os métodos que utilizam a mecânica ondulatória, como o método HF, por exemplo. A função de onda para um sistema com N elétrons contém 3N coordenadas, três para cada elétron (quatro se o spin for levado em conta). A densidade eletrônica é o quadrado da função de onda, integrado sobre N-1 coordenadas dos elétrons, esta só depende de três coordenadas, independentemente do número de elétrons. Enquanto a complexidade da função de onda aumenta com o número de elétrons, a densidade eletrônica apresenta o mesmo número de variáveis, independente do tamanho do sistema. O objetivo dos métodos DFT é obter funcionais relacionando a densidade eletrônica com a energia.. III.2.3. Conjunto de Bases44,49 Os métodos ab initio tentam derivar informações resolvendo a equação de Schrödinger sem a adição de parâmetros de dados experimentais. Os métodos ab initio fazem uso de dados experimentais, mas de uma maneira mais. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(45) Fundamento Teórico. 34. sutil. Alguns métodos diferentes de aproximação existem para resolver a equação de Schrödinger, e um método usado para um problema específico é geralmente encontrado por comparação de seus resultados com valores experimentais conhecidos. Dados experimentais que servem para direcionar a seleção de modelos computacionais são melhores que a inserção direta de procedimentos computacionais. Uma aproximação inerente em todos os métodos essenciais ab initio é a introdução de um conjunto de bases. O conjunto de bases é uma descrição matemática dos orbitais de um sistema (os quais se combinam para aproximar a função de onda eletrônica total) usado para realizar os cálculos teóricos. Existem dois tipos de funções de bases (também chamados de Orbitais Atômicos, AO) comumente usados em cálculos de estrutura eletrônica molecular: Orbitais do Tipo de Slater (STO) e Orbitais do Tipo Gaussianas (GTO). Os Orbitais do Tipo de Slater tem a forma:. χ ζ , n,l , m (r , θ , ϕ ) = NYl , m (θ , ϕ )r n −1 e −ζr. (42). onde N é a constante de normalização e Yl , m são as funções harmônicas esféricas usuais. Os Orbitais do Tipo Gaussianas (GTOs) podem ser escritos da seguinte forma:. χ ζ , n ,l , m (r , θ , ϕ ) = NYl , m (θ , ϕ )r (2 n − 2 −l ) e −ζr. 2. (43). Em termos de eficiência computacional, as GTOs são preferidas, e usadas quase universalmente como funções de bases nos cálculos de estrutura eletrônica molecular. Tendo decidido o tipo de função de base (GTO/STO), o fator mais importante agora é o número de funções a serem utilizadas. Ao menor número de funções possíveis é dito conjunto mínimo de bases. Um conjunto mínimo de bases contém um número mínimo de funções de bases necessário para cada átomo, como nestes exemplos: H: 1s C: 1s, 2s, 2px, 2py, 2pz. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(46) Fundamento Teórico. 35. A próxima melhoria no conjunto de bases é dobrar todas as funções de bases, produzindo bases do tipo Double Zeta (DZ). O termo zeta vem do expoente da função de base STO, que é freqüentemente denotado pela letra grega ζ. O primeiro modo como um conjunto de bases pode se tornar maior é aumentando-se o número de funções de bases por átomo. O “conjunto de bases de valência dividida”, tais como 3-21G e 6-31G, tem dois (ou mais) tamanhos de funções de bases para cada orbital de valência. Por exemplo, hidrogênio e carbono são representados como: H: 1s, 1s’ C: 1s, 2s, 2s’, 2px, 2py, 2pz, 2px’, 2py’, 2pz’ Um aumento ainda maior no conjunto de bases é um Triple Zeta (TZ). Estas bases contêm três vezes mais funções do que uma base mínima, ou seja, 6 funções “s” e 9 funções “p” para os elementos do primeiro período. Os nomes Quadruple Zeta (QZ) e Quintuple Zeta (5Z) para os próximos níveis de conjuntos de bases também são usados. Em muitos casos, funções com alto momento angular também são importantes, sendo denominadas “funções polarizadas”. O conjunto de bases de valência dividida leva os orbitais a mudar de tamanho, mas não alteram sua forma. Assim, os conjuntos de bases polarizadas removem esta limitação pela adição de momento angular além do que é requerido para o estado fundamental na descrição de cada átomo. Por exemplo, conjuntos de bases polarizadas adicionam funções “d” aos átomos de carbono e funções “f” aos metais de transição, e algumas adicionam funções “p” aos átomos de hidrogênio. Assim, o conjunto de bases polarizadas 6-31G(d) indica um conjunto de bases 6-31G com uma função “d” adicionada aos átomos pesados. Este conjunto de base também é conhecido como 6-31G*. Outro conjunto de base muito popular é o 6-31G(d,p), conhecido por 6-31G**, o qual adiciona funções “p” aos átomos de hidrogênio em adição as funções “d” dos átomos pesados. As funções difusas são versões de sistemas maiores de funções do tipo “s” e “p”. As funções difusas levam os orbitais a ocuparem uma região maior. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(47) Fundamento Teórico. 36. no espaço. Conjuntos de bases com funções difusas são importantes para sistemas onde os elétrons estão relativamente longe do núcleo: moléculas com pares de elétrons não-compartilhados, ânions e outros sistemas com carga negativa significante, sistemas em estado excitado, sistemas com baixo potencial de ionização e assim por diante. O conjunto de base 6-31+G(d) é o conjunto de base 6-31G(d) com função difusa adicionado a átomos pesados. O conjunto de base 6-31++G(d) adiciona funções difusas aos átomos de hidrogênio. Funções difusas sobre os átomos de hidrogênio raramente fazem uma diferença significante na exatidão. Para uma melhor descrição de propriedades químicas, os elétrons mais próximos ao núcleo são utilizados como fundamento para o “conjunto de bases contraídas”. Considerando por exemplo um conjunto de bases consistindo de 10 funções “s” (e algumas funções “p”) para o carbono: tendo otimizado estes 10 expoentes por cálculo variacional com o átomo de carbono, talvez 6 das 10 funções sejam encontradas e usadas para descrever o orbital “1s”, 2 das 4 funções remanescentes descrevem a parte externa do orbital “2s”. A região química importante é a camada externa de valência. Assim, das 10 funções, apenas 2 são realmente usadas para descrever o fenômeno quimicamente relevante. Combinando o conjunto completo de funções de bases, conhecidas como GTOs primitivas (PGTOs), em um conjunto de funções menor para formar combinações lineares fixas é conhecida como contração de conjunto de bases, chamadas GTOs contraídas (CGTOs).. k. χ (CGTO ) = ∑ a i χ i (PGTO ). (44). i. A contração é especialmente usada para orbitais descrevendo os elétrons internos, pois requerem um grande número de funções para representar a função de onda perto do núcleo. A especificação do conjunto de bases em termos. das. funções. primitivas. e. contraídas. é. dada. pela. notação. (10s4p1d/4s1p)→[3s2p1d/2s1p]. As bases em parênteses representam o número de primitivas para os átomos pesados e as bases no colchete representam o número de funções contraídas.. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.

(48) Fundamento Teórico. 37. Existem dois principais tipos de conjuntos de bases: a) Conjunto de Bases de Pople: O conjunto de bases desenvolvido por Pople e colaboradores (k-nlmG) são do tipo de valência dividida, onde k indica o número de PGTOs usadas para representar os orbitais internos. O índice nlm indica quantas funções de orbitais de valência são divididas e quantas PGTOs são usadas para sua representação. Dois valores (nl) indicam a valência dividida, enquanto três valores (nlm) indicam uma valência triplamente dividida. Assim, o conjunto de bases 6-31G: é uma base de valência dividida, onde os orbitais internos são descritos pela contração de 6 PGTOs, a parte externa dos orbitais de valência é a contração de 3 PGTOs e a parte externa da valência é representada. por. 1. PGTOs.. A. designação. da. base. 6-31G. para. carbono/hidrogênio é (10s4p/4s)→[3s2p/2s]. A cada um destes conjuntos de bases podem ser adicionadas funções difusas e polarizadas. As funções difusas aparecem antes de G, sendo denotadas por + ou ++. O primeiro + indica um conjunto de difusa “s” e “p” nos átomos pesados, e o segundo + indica a função difusa adicionada também no hidrogênio. As funções polarizadas são indicadas depois de G, com uma designação separada para os átomos pesados e hidrogênio. O conjunto 631+G(d) é uma base de valência separada com um conjunto de funções difusas “s” e “p” sobre os átomos pesados e uma função de polarização “d” sobre os átomos pesados. b) Conjunto de Bases de Dunning-Huzinaga: Huzinaga determinou um conjunto de bases não contraídas (otimizado pela energia) acima de (10s6p) para os elementos do primeiro período. Este conjunto foi posteriormente estendido para (14s9p) por Duijneveldt e para (18s13p) por Partridge. Dunning utilizou as GTOs primitivas de Huzinaga para derivar vários esquemas de contração. Uma base do tipo DZ pode ser construída pela contração das PGTO (9s5p/4s) para [4s2p/2s]. O esquema de contração é 6,1,1,1 para funções “s”, 4,1 para funções “p” e 3,1 para hidrogênio. Uma base de valência dividida muito usada é uma contração do mesmo conjunto primitivo à [3s2p/2s] onde a contração ”s” é 7,2,1. Um tipo de base TZ muito usado é a contração de (10s6p/5s) para [5s3p/3s], com o. Análise conformacional de lactonas sesquiterpênicas e compostos relacionados.