Isquemia crítica de membro em doente com HTA resistente à terapêutica : caso clínico

Clínica Universitária de Cirurgia II

Caso Clinico – “Isquemia crítica de

membro em doente com HTA resistente à

terapêutica”

Noélia Carrillo Alfonso

Clínica Universitária de Cirurgia II

Caso Clinico – “Isquemia crítica de

membro em doente com HTA resistente

à terapêutica”

Noélia Carrillo Alfonso

Orientado por:

Dr. José Rocha

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RESUMO

PALAVRAS CHAVE: Hipertensão resistente; Feocromocitoma; Diabetes Mellitus; Doença Arterial Periférica; Isquemia crítica de membro.

O feocromocitoma é um tumor raro com origem nas células cromafins da medula da glândula supra-renal. A sua principal manifestação clínica é a hipertensão e deve estar presente sempre no diagnóstico diferencial da hipertensão resistente à terapêutica, com ou sem outro tipo de sintomas, já que é um tumor com uma alta taxa de morbilidade e mortalidade quando não tratado. A sua excisão cirúrgica atempada é curativa.Após uma breve revisão sobre a fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento e associações entre o Feocromocitoma e a Diabetes Mellitus (DM) e a Doença Arterial Periférica (DAP) apresentamos e discutimos um caso clinico excecional pela sua raridade. Este contempla uma doente de 51 anos, com antecedentes de HTA, DAP e DM tipo 2 com lesão de órgão-alvo, internada por úlcera necrosada do pé esquerdo e EAMSST.

Durante o mesmo, por hipertensão resistente à terapêutica, é iniciado estudo de causas secundárias de Hipertensão, tendo sido diagnosticada com Feocromocitoma. A doente acabou por desenvolver isquemia crítica da perna esquerda com posterior amputação da mesma. Discutimos criticamente o caso, abordando falhas cometidas no diagnóstico do mesmo, e o sinergismo entre o feocromocitoma e as outras co-morbilidades presentadas pela doente.

ABSTRACT

KEY-WORDS: Resistant hypertension, Pheochromocytoma; Diabetes Mellitus; Peripheral Artery Disease; Critical Limb Ischemia

Pheochromocytoma is a rare tumor which arises from chromaffin cells of the adrenal medulla. Its major clínical manifestation is hypertension, and, as such, pheochromocytoma must always be included in the differential diagnosis of resistant hypertension, with or without other symptoms, given the high morbidity and mortality rate of this tumor when left untreated. The surgical resection of the tumor is curative. After a brief review about the pathophysiology, clinic presentation, diagnosis, treatment and the association of pheochromocytoma with Hypertension, Diabetes mellitus (DM) and Peripheral Artery Disease (PAD), we present and discuss a case report, exceptional

4 for his rarity. It involves a 51 year-old woman, with PAD and DM type 2 with target organ damage admitted for a NSTEMI and a necrotizing left feet ulcer. During such hospital stay, given the presence of resistant hypertension, the patient is evaluated for causes of secondary hypertension and is diagnosed with pheochromocytoma. The patient developed critical limb ischemia on the left leg that had to be amputated. We follow the case report with a discussion of said case, the flaws committed during the evaluation of the patient, and the synergism between the pheochromocytoma and other co-morbidities presented by the patient.

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ÍNDICE

CASO CLÍNICO _______________________________________________ 25 DISCUSSÃO __________________________________________________ 29 AGRADECIMENTOS __________________________________________ 33 BIBLIOGRAFIA ______________________________________________ 34

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LISTA DE ABREVIATURAS

A - Adrenalina

ACTH – Hormona Adrenocorticotrófica (Adrenocorticotropic hormone) AVDs - Atividades da Vida Diária

DAP – Doença Arterial Periférica DM 2 – Diabetes Mellitus Tipo 2

EAMSST – Enfarte Agudo do Miocárdio Sem Supradesnivelamento de ST HTA – Hipertensão Arterial

IL-6 – Interleucina 6

MEN I – Neoplasia Endocrina Multipla Tipo I (Multiple Endocrine Neoplasia Type I) MEN II – Neoplasia Endocrina Multipla Tipo II (Multiple Endocrine Neoplasia Type II) MIBG - Metaiodobenzilguanidina

MIE – Membro Inferior Esquerdo MSE – Membro Superior Esquerdo NA – Noradrenalina

NET – Transportador membranar de Noradrenalina NF1 – Neurofibromatose Tipo 1

NSTEMI – Non-ST Elevation Myocardial Infarction

PTHrP – Proteína relacionada à hormona da Paratiróide (Parathyroid hormone-related

protein)

SDH – Succinato Desidrogenase SNS - Sistema Nervoso Simpático VHL – Doença de Von Hippel Lindau

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INTRODUÇÃO TEÓRICA

Hipertensão Arterial

A primeira causa de morte a nível mundial são as doenças cardiovasculares1_{. A}

Organização Mundial de Saúde estima que em 2015 estas foram responsáveis por 31% de todas as mortes a nível global, o correspondente a 17,7 milhões de pessoas, e a 37% das mortes prematuras por doenças não transmissíveis (antes dos 70 anos de idade)1_.

Dos fatores de risco para doença cardiovascular, o mais importante é o aumento da pressão arterial. Define-se Hipertensão Arterial (HTA) quando a pressão arterial sistólica é superior ou igual a 140mmHg e a pressão arterial diastólica é superior ou igual a 90mmHg. A prevalência da mesma tem vindo a aumentar drasticamente, atingindo 1,13 biliões de pessoas em 20151.

A existência de Hipertensão Arterial está associada a um aumento da incidência de eventos cardiovasculares, tais como o acidente vascular cerebral (tanto isquémico como hemorrágica), doença coronária e enfarte do miocárdio, morte súbita, insuficiência cardíaca, doença arterial periférica, e insuficiência renal2.

De um ponto de vista clinico, a avaliação inicial de um doente com hipertensão deverá confirmar o diagnóstico (excluindo casos de hipertensão associada à bata branca), detetar os casos de hipertensão secundária a causas identificáveis, e avaliar o risco cardiovascular e lesões de órgão-alvo. Isto requer a elaboração de uma história clínica cuidada incluindo os antecedentes familiares, a medição da pressão arterial tanto no consultório como no domicílio (de forma intermitente ou continua), e por vezes investigação laboratorial e testes diagnósticos adicionais2_.

A Hipertensão Arterial é ainda dividida como sendo Primária ou Secundária. A hipertensão primária, também designada “Essencial” ou idiopática, tende a ser familiar e uma consequência da interação de vários fatores ambientais e genético3. A Secundária é definida como um aumento da pressão arterial por uma causa identificável e contabiliza 5/10% de todos os casos. A principal causa de hipertensão secundária é a doença renal primária3. A Hipertensão pode também ser designada como Resistente quando existe uma pressão arterial aumentada apesar do uso de 3 classes diferentes de anti-hipertensores a doses otimizadas, incluindo um diurético. Neste tipo de hipertensão, a prevalência de causas secundárias é significativamente superior 4.

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Feocromocitoma

Epidemiologia

Os feocromocitomas são tumores produtores de catecolaminas com origem em células derivadas da crista neural, situados na glândula supra-renal. Caso tenham uma localização extra-adrenal, tomam o nome de paraganglioma e podem surgir tanto no sistema nervoso parassimpático (em células não cromafins, e apenas 5% são funcionantes) como no simpático5.

No seu conjunto são extremamente raros, contando apenas para 0,05% de todos os casos de Hipertensão Secundária3. Estudos realizados em 1980 através de autopsias na população geral encontrou uma incidência superior6, o que abria a possibilidade a uma taxa de subdiagnóstico importante. Atualmente, estudos mais recentes concluíram que devido à uma maior e mais ampla utilização dos métodos diagnósticos de imagem, existe uma maior taxa de diagnóstico e estadiamento destes tumores7.

Estudos retrospetivos multicêntricos realizados em Portugal com 176 doentes tratados entre 1986 e 2011 concluíram que aproximadamente 60% ocorreram no sexo feminino, com uma idade media de 51,9 ± 15,2 anos7. No entanto, em outros estudos de maiores dimensões não foi encontrada uma diferença entre sexos8.

A forma mais comum de apresentação no estudo previamente mencionado foi como incidentaloma (31%), seguida de hipertensão persistente (18%), paroxismos típicos (10%), e em 5% dos casos foram detetados durante rastreio genético7. A Suprarrenal direita foi a mais atingida, e mais de metade dos doentes apresentava alguma forma de HTA sustentada e/ou associada a paroxismos 7_.

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Etiologia e aspetos genéticos

Contrariamente ao conhecimento geral, a famosa regra dos 10% em relação aos feocromocitomas (10% dos feocromocitomas tem uma localização extra-adrenal, 10% são múltiplos ou bilaterais, 10% são malignos, 10% são familiares, e 10% são descobertos como incidentalomas) não poderia estar mais errada9.

A genética por detrás dos tumores produtores de catecolaminas tem sido um tema em evolução constante e periodicamente saem novos estudos que aumentam a taxa de feocromocitomas causados por mutações genéticas e de transmissão hereditária10_.

Segundo a World Health Organization, e o seu Update on Adrenal Tumors de 2017, pelo menos 30% dos feocromocitomas são hereditários, e 60% tem mutações em cerca dos 20 genes associados a uma maior susceptibilidade10_.

As mutações genéticas da maioria dos feocromocitomas e dos paragangliomas pode ser agrupada em dois clusters majors. O primeiro – Cluster 1 – inclui mutações envolvidas na via pseudohipóxica, que tem como consequências um aumento da vascularização e na expressão do Factor de Crescimento do Endotélio Vascular ( Vascular

Endothelial growth factor – VEGF) e os seus recetores, e adicionalmente algumas

mutações levam a uma desmetilação deficiente do DNA10. O cluster 2 está associado a ativação anormal das vias de sinalização da tirosina cinase10.

Na maioria dos casos os feocromocitomas e os paragangliomas hereditários estão incluídos em síndromes definidos geneticamente. Quatro desses síndromes genéticos são mutações que dão origem a tumores de vários tipos histológicos, como a Neufibromatose tipo 1 (NF1), a doença de Von Hippel-Lindau (VHL), a Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 1 (MEN 1), e a MEN 2. Os síndromes de Paraganglioma Familiar (com os seus subtipos dependendo do gene que sofreu mutação), apenas estão associados a ao aparecimento de um tipo de tumor histológico específico (feocromocitoma, ou paragangliomas simpáticos ou parassimpáticos)11_.

Os síndromes genéticos que mais frequentemente estão associados a Feocromocitoma são a Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2 (MEN 2), a Doença de Von Hippel-Lindau (gene VHL), MEN 1 e a Neurofibromatose tipo 1 (NF1)9_{. Todos os}

síndromes hereditários por feocromocitomas ou paragangliomas são de transmissão autossómica dominante11. Adicionalmente, mutações do gene da Succinato

10 desidrogenase (SDH) do complexo mitocondrial II, essencial no ciclo de Krebs e na cadeia respiratória mitocondrial estão associadas a síndromes de paragangliomas, geralmente da cabeça e pescoço12.

Tabela 1 – Síndromes Genéticos dos Feocromocitomas Hereditários, adaptado de Jimenez C. et al e de Santos, J. 11,12

À exceção do gene RET no MEN-2 que corresponde a um proto-oncogene, todos os outros genes apresentados na tabela são genes supressores de tumores9.

Adicionalmente aos já mencionados e envolvidos nas síndromes clássicas: gene VHL, gene RET, gene NF1, foram já descobertos mais de dez novos genes associados ao aparecimento de feocromocitomas e paragangliomas. De entre os quais os já abordados SDH-D, SDH-B, SDH-C, e os genes SDH-ASDHAF2, TMEM127, MAX, EGLN1, HIF2A, e KIF1B 13.

Síndrome Genético Gene Gene

locus Proteína Fenótipo

Risco de desenvolver Feocromocitoma Neurofibromatose tipo 1 NF1 17q11.2 Neurofibromina Feocromocitoma benigno (90% casos), paragangliomas secretores de epinefrina (6%)

1 a 5%

Doença de Von

Hippel-Lindau VHL 3p25–26 VHL

Feocromocitoma (20% dos doentes), benignos, secretores de noradrenalina. Bilateral em até 50%

10 a 30%

MEN1 MEN-1 11q13 Menina Feocromocitoma único, benigno,

produtor de noradrenalina. Raro Raro MEN2 -A e

MEN-2B RET 10q11.2 RET

Feocromocitoma benigno, produtor de

adrenalina 50%

Paraganglioma

familiar SDH-D 11q23 SDH

Paragangliomas parassimpáticos isolados da cabeça e pescoço, sobretudo benignos. 20% Paraganglioma familiar SDH-B 1p36.1– 35 SDH

Paragangliomas simpáticos, sobretudo

malignos 20 %

Paraganglioma

familiar SDH-C 1q21 SDH

Paragangliomas parassimpáticos da cabeça e pescoço, essencialmente benignos

11 Existe algum debate na literatura sobre a decisão de realizar estudos genéticos aos doentes com Feocromocitomas/Paragangliomas.

Segundo as guidelines mais recentes da Endocrine Society, publicadas no Journal

of Clínical Endocrinology and Metabolism em 2014, a decisão de realizar estudos

genéticos deve ser partilhada, e guiada pelas características clínicas do doente em que se suspeita mutações da linha germinativa14. Todos os doentes com paragangliomas devem ser testados para mutações da SDH, e os doentes com doença metastática testados para mutações da SDH-B14. Deve ser sempre disponibilizado aconselhamento especializado antes e depois do estudo genético14.

Já a American Society of Clinical Oncology recomenda que o screening genético seja feito em todos os doentes com pelo menos 10% de risco de ter uma mutação genética na linha germinal potencialmente causadora do quadro. Alguns autores chegam a propor que o screening genético seja mesmo realizado em todos os pacientes 13 _{tendo a conta a}

prevalência de causa genética identificada em até 60% dos mesmos10,13.

De uma forma mais específica e de face para a clínica do dia-a-dia, deve-se pensar em síndromes de feocromocitomas/paragangliomas hereditários em todos os doentes com tumores múltiplos ou recorrentes, diagnosticados numa idade inferior a 45 anos 13. A ausência de história familiar não é suficiente para excluir síndromes hereditários13. Aos doentes de baixo risco diagnosticados com mais de 50 anos, não está geralmente recomendado o rastreio genético11.

Através dos estudos genéticos familiares, a maioria dos doentes são diagnosticados numa fase ainda assintomática12. A identificação de mutações responsáveis pelo fenótipo de feocromocitoma/paraganglioma ou o cluster dessas mutações num doente pode ser crucial em determinar um tratamento mais específico10,13, o que em última instância se pode traduzir num melhor prognóstico para o doente13.

12

Fisiopatologia

A principal característica do Feocromocitoma é a secreção excessiva de catecolaminas, que pode ser vinte vezes superior ao da glândula supra-renal normal12_.

Esta hipersecreção tanto pode ser intermitente ou contínua15. Maioritariamente as catecolaminas libertadas são a noradrenalina (NA) e a adrenalina (A), com uma maior prevalência da primeira nos feocromocitomas ao contrário do que acontece na ausência de doença12.

As catecolaminas são produzidas em quantidades excessivas para a capacidade de armazenamento pelas vesículas intracelulares, acumulando-se no citoplasma, onde são metabolizadas dentro da célula. Quer as catecolaminas em excesso, quer os seus metabolitos sofrem difusão para a corrente sanguínea12.

A estimulação dos recetores alfa-1 pelas catecolaminas resulta em aumento da pressão arterial, aumento da contractilidade cardíaca, glicogenólise, gliconeogénese e relaxamento intestinal. A estimulação dos recetores beta-adrenérgicos resulta numa maior contractilidade e frequência cardíaca15, o que contribui para um maior output cardíaco. Os recetores alfa são ocupados e ativados com maior eficiência pela noradrenalina do que pela adrenalina, e o inverso é verdade para os recetores beta3.

As altas concentrações de catecolaminas circulantes podem afetar o número de recetores adrenérgicos por processos de downregulation3. É uma explicação para uma diminuição da resposta, ou taquifilaxia, às catecolaminas. Do ponto de vista teórico, explica também porque a hipotensão ortostática é frequentemente observada nos doentes com feocromocitoma, já que ocorre uma diminuição de vasoconstrição induzida pela noradrenalina com o ortostatismo3.

Classicamente o surgimento de hipertensão arterial nos doentes com feocromocitoma era incutido à acção das catecolaminas circulantes, estando a atividade do Sistema Nervoso Simpático normal ou deprimida12. No entanto, estudos clínicos mais recentes mostraram que a atividade do SNS permanece intacta, podendo até ser potenciada pelo excesso de catecolaminas12. Isto constitui um factor de manutenção da hipertensão arterial nestes doentes12.

13 As crises hipertensivas são espontâneas e sem causa aparente, mas por vezes podem ser precipitadas por indução anestésica, opiáceos, antagonistas da dopamina (como a metoclopramida), beta-bloqueantes, fármacos que inibam a recaptação de catecolaminas (como os anti-depressivos tricíclicos), stress ou a dor12,15.

Para além de catecolaminas, os feocromocitomas têm a capacidade de segregar outros peptídeos, que em alguns casos poderão contribuir para o quadro clínico apresentado. É de destacar a PTHrP (que origina hipercalcémia), a ACTH (responsável pelo Síndrome de Cushing), a eritropoietina (contribui para a eritrocitose) e a IL-6, responsável por febre. Para além dos já mencionados, é de especial relevância a possível segregação por parte dos Feocromocitomas do Neuropeptídeo Y12_{. Este tem ação}

vasoconstritora, através do aumento da resistência vascular periférica e coronária, por atuação em recetores acoplados à proteína G 12.

Nas formas hereditárias de feocromocitoma, o tipo de catecolaminas secretado difere tendo em conta a síndrome genética existente10,12,15. Feocromocitomas associados a MEN II ou NF1 produzem sobretudo adrenalina e metanefrina10. Os associados à Doença de Von Hippel-Lindau estão associados apenas à produção de noradrenalina e normetanefrina10. A libertação de dopamina está associada a mutações da SDH (SDH-B, SDH-D ou SDH-C) e por conseguinte ao síndrome de paragangliomas familiares15, e a tumores potencialmente metastáticos10.

14

Manifestações clínicas

O diagnóstico de feocromocitoma tem uma maior incidência na quinta década de

vida10,16. Afeta os dois sexos equitativamente, e são raros em crianças 9,10,17.

As manifestações clínicas estão relacionadas primariamente ao aumento do nível de catecolaminas circulantes3.

A principal manifestação do feocromocitoma é a hipertensão, mas este é um sinal inespecífico e pouco sensível3. Deve-se sobretudo ao aumento da resistência vascular periférica por ação da secreção de catecolaminas3_{. Em mais de metade dos casos é}

persistente, e apresenta uma resposta paradoxal à terapêutica16. É importante salientar a ausência de correlação entre os níveis de catecolaminas circulantes e o grau de hipertensão arterial12_.

A tríade clássica consiste em paroxismos constituídos por cefaleias, palpitações e diaforese3. Estudos afirmam que num paciente com hipertensão arterial, a existência desta tríade tem uma sensibilidade para o diagnóstico de 90% e uma especificidade de 93%17_.

No entanto, estudos retrospetivos afirmam que este quadro clinico típico apenas está presente em 24% dos casos7. Os paroxismos apresentam variabilidade na periocidade (podem ser mensais ou diários) e na duração dos mesmos (segundos até horas), sendo que normalmente à medida que o tumor aumenta de tamanho se tornam mais comuns e intensos15.

Outros tipos de manifestações clínicas sentidas pelos doentes com feocromocitoma são os tremores, náuseas, fadiga, palidez, ansiedade e sensação de morte iminente, dor epigástrica, dores nos flancos, obstipação e perda de peso15.

Para além das crises hipertensivas, os feocromocitomas têm sido associados cada vez mais a outros tipos de manifestações cardiovasculares, sendo que a alta morbilidade dos mesmos se deve à ação cardiotóxica das catecolaminas18. Assim, há casos descritos de associações entre feocromocitomas e hipertrofia ventricular esquerda19_{, doença}

isquémica cardíaca como EAMSST20–22_{, arritmias ventriculares e}

supraventriculares16,20,23–26, miocardiopatia de stress do tipo Síndrome de Takotsubo27–33, insuficiência cardíaca por miocardiopatia dilatada 16,25,26,32,34–38_{, e choque}

cardiogénico20,28,39–41. Existem casos em que a miocardiopatia induzida pelas catecolaminas é reversível após o tratamento cirúrgico do mesmo 37.

15 O tamanho do tumor correlaciona-se diretamente com o nível de hormonas libertadas, relação que é mais forte para tumores superiores a 4 cm42. Os tumores de maiores dimensões estão também associados a uma maior variação na secreção42.

Diagnóstico

➢ Bioquímico

Após análise de todas as características inerentes aos feocromocitomas, podem ser propostas varias indicações para iniciar um estudo bioquímico para o diagnóstico do mesmo, de entre as quais: suspeita clínica (tríade clássica de cefaleias, palpitações e diaforese), uma variabilidade inexplicável da pressão arterial ou hipertensão resistente à terapêutica, crises hipertensivas após certos estímulos (indução anestésica, fármacos, stress…), incidentalomas supra-renais e antecedentes familiares de Feocromocitoma/Paraganglioma11,43.

Para o diagnóstico de tumores produtores de Noradrenalina (NA) e Adrenalina (A), é importante ter em conta o metabolismo das catecolaminas em si. Elas são degradadas a metanefrinas nas células cromafins da supra-renal (ou tumores derivados dessas células) pela cateco-O-Metiltransferase14. A não existência desta enzima no sistema nervoso periférico (o principal local de metabolismo da noradrenalina), significa que o aumento de metabolitos da cateco-O-metiltransferase é relativamente específico para tumores cromafins14. Esta metabolização intra-tumoral de catecolaminas acontece de forma contínua ao longo do tempo, ao contrário da libertação intermitente ou mínima das mesmas14. Desta forma, a determinação de metanefrinas no plasma ou na urina é mais sensível que a de catecolaminas, com um menor número de falsos negativos 43. Este facto foi confirmado em estudos retrospetivos realizados em Portugal, nos quais a medição de Normetanefrina alcançou uma sensibilidade de 90% e a medição de Noradrenalina apenas 69%7.

Atualmente existe controvérsia nas próprias sociedades endocrinológicas sobre qual o melhor exame bioquímico de diagnóstico: se a medição de metanefrinas no plasma ou na urina. A medição na urina possui uma alta sensibilidade (97%) e alta especificidade (91%), equivalente a estudos realizados com a medição no plasma43_{. No entanto outros}

16 não existe ainda nenhum gold-standard definido, e atualmente o recomendado para testes de diagnóstico são a medição de metanefrinas em ambos os produtos biológicos14.

Devido à alta sensibilidade, um valor normal de metanefrinas exclui com bastante certeza a presença de um tumor de catecolaminas, exceto no caso de tumores pequenos (menores que um centímetro) nos quais a liberação de catecolaminas é desprezível, e os casos de tumores produtores exclusivamente de Dopamina, nos quais deverá ser pedida a medição do seu metabolito, a metoxitiramina14,43.

A maior dificuldade na interpretação de testes positivos encontra-se nos doentes com valores borderline. Nestes a medição de metanefrinas no plasma deverá ser repetida, sendo que a punção venosa na posição supina está associada a uma menor taxa de resultados falsos positivos14_{. Se o resultado se mantiver bordeline, poderá ser feito a prova}

de supressão com clonidina para diferenciar os verdadeiros dos falsos positivos14. A clonidina é um agonista dos receptores alfa-2 adrenérgicos, que inibe a libertação de NA neuronal em condições fisiológicas, mas não na presença de secreção tumoral autónoma de catecolaminas43. Este teste tem uma especificidade de 100% e uma sensibilidade de 97%, mas até ao presente não foi validado em nenhum estudo prospectivo14.

Aquando do diagnóstico bioquímico também é preciso ter em conta causas de falsos positivos: eventos cardiovasculares agudos que aumentem a libertação de catecolaminas32, ou a existência de fármacos que aumentem a libertação das mesmas - Tabela 214,15,43. Os fármacos tendem a influenciar mais os níveis de catecolaminas quando estas são analisadas na urina14.

Tabela 2- Causas de Falsos Positivos na medição das catecolaminas14,15,43

Causas de elevação das catecolaminas – Falsos positivos

Fármacos Eventos cardiovasculares

• Paracetamol • Beta-Bloqueantes • Simpáticomimeticos • Antidepressivos tricíclicos • Metildopa • Levodopa

• Enfarte agudo do Miocárdio • Edema agudo do Pulmão • Acidente Vascular Cerebral

17 ➢ Topográfico

Os exames de imagem devem ser pedidos apenas e após evidência bioquímica de um tumor deste tipo, com o objetivo de localizar e caracterizar o mesmo 12,14,10. Este tem características próprias, e poderá ser único ou múltiplo, de localização supra-renal ou extra-adrenal, benigno ou com invasão de outras estruturas, e até com metástases.

Como primeira linha deverá ser pedida a Tomografia Axial Computorizada (TAC) em vez da Ressonância Magnética(RMN)14. Esta última apenas está formalmente recomendada nos casos de tumores metastáticos, no diagnóstico de paragangliomas da base do crânio e pescoço, em pacientes com clips cirúrgicos metálicos que causem artefactos na imagem da TC, em casos de alergia ao contraste intra-venoso da TC, ou nos casos em que a radiação deve ser evitada (crianças, mulheres grávidas, pacientes com mutações já conhecidas da linha germinativa, e nos casos de pacientes com exposição recente e excessiva à radiação)14_.

Tanto a TAC e a RMN são sobreponíveis na sensibilidade (90-100%) e especificidade (70-80%) para a localização deste tumores7.

Devido à sua menor especificidade, devem ser complementadas com estudos funcionais com radiofármacos sobretudo para excluir metástases detetadas por outros métodos de imagem (RMN) e ocasionalmente em doentes com alto risco metastático por possuírem tumores de grande tamanho, localização extra-adrenal, multifocais ou doença recorrente 14,15,43,44.

As provas funcionais de imagem baseiam-se no transporte de radiofármacos através dos sistemas de transporte de catecolaminas localizados nas membranas celulares14. Destes o mais específico é o transportador de membrana de NA (NET)14.

As mais utilizadas são a cintigrafia com MIBG (metaiodobenzilguanidina) e a PET com 18F-FDA (18F-Fluorodopamina) ou com 18F-FDOPA (18 F-Fluorodihidroxifenilalanina)14_{. As duas últimas são as que têm maior especificidade para}

paragangliomas mas apenas estão disponíveis em alguns centros de referência43.

O MIBG é um análogo da guanidina que possui uma estrutura, padrão de transporte e armazenamento neuronal semelhante ao da NA, sendo captado pelo transportador NET e concentrado nos tecidos cromafins funcionantes44. A cintigrafia

18 com MIBG utiliza radioisótopos de iodo como marcadores radioativos, e tem uma sensibilidade de 70-100% e uma especificidade de 95-100% 44.

É necessário ter em atenção que a suprarrenal normal pode captar fisiologicamente a MIBG7. Os falsos negativos podem chegar a 7% e estão relacionados com lesões pequenas, necrose, fármacos que atuem no sistema adrenérgico, e tumores pouco diferenciados7,14. Estes últimos estão relacionados com uma perda do NET e dos grânulos de armazenamento das aminas, o que leva a uma menor sensibilidade por este método7,43.

Terapêutica

Após a localização do tumor, a etapa seguinte consiste na excisão cirúrgica do mesmo com o objetivo de estabelecer a cura nos tumores benignos, e caso seja possível, evitar a disseminação metastática nos malignos12_.

➢ Terapêutica Pré-operatória

A terapêutica do feocromocitoma é essencialmente cirúrgica, no entanto deve-se proceder a um bloqueio adrenérgico pré-operatório para prevenir complicações cardiovasculares peri-operatórias 12,14. Uma preparação eficaz tem como objetivos controlar a hipertensão arterial, repor a volémia em doentes desidratados, e estabilizar o doente do ponto de vista hemodinâmico12. Uma das principais preocupações é o risco de desenvolver hipotensão e choque hipovolémico aquando da remoção do tumor, pelo desaparecimento da vasoconstrição provocada pelo mesmo12.

➢ Bloqueio alfa

Este tipo de bloqueio tem como principal objetivo evitar a libertação súbita de catecolaminas durante a cirurgia12,14. A primeira escolha deverá ser um bloqueador alfa-adrenérgico, como a fenoxibenzamina14. Este fármaco é um bloqueador alfa-1 e alfa-2 adrenérgico, não competitivo e de acção prolongada12,15_{. Deverá ser iniciado em doses de}

10 mg e aumentado progressivamente (de 3 a 5 dias) até obter uma pressão arterial inferior a 140/90 mmHg12_.

Estudos retrospetivos demonstraram que o uso de bloqueadores adrenérgicos alfa-1 seletivos foram associados a uma menor pressão diastólica pré-operatória, menor frequência cardíaca intra-operatória, melhor recuperação hemodinâmica pós-operatória e menos efeitos adversos como a taquicardia reativa e hipotensão pos-operatória14.

19 ➢ Bloqueio Beta

A co-utilização pré-operatória de beta-bloqueantes apenas está indicada no controlo da taquicardia e arritmias após a introdução dos bloqueadores alfa-adrenergicos14,15. A utilização sem estes não está recomendada pelo potencial de crise hipertensiva pela estimulação não contrariada dos recetores alfa-adrenergicos14,15. O fármaco de eleição é o propanolol12.

➢ Cirúrgica

A adrenalectomia é a única terapêutica definitiva9,12,14,15,43. A técnica por laparoscopia é cada vez mais utilizada, uma vez que diminui a morbilidade pós-operatória, dias de internamento, e os custos em comparação com a laparotomia. No entanto, esta ultima continua a ser a escolhida em casos de tumores de grandes dimensões (superiores a 6 centímetros), ou em tumores invasivos, para assegurar a ressecção completa do tumor, prevenir a rutura do mesmo e recorrências locais14_.

Após a cirurgia, os doentes deverão estar sob vigilância contínua especializada nas primeiras 24 horas12,14,44.

Avaliação pós-operatória

Após a remoção da massa tumoral, as principais complicações operatórias são a hipotensão e a hipoglicémia37. Esta última está relacionada com a hiperinsulinemia pela recuperação da libertação de insulina após a remoção do tumor37.

A normalização dos níveis de catecolaminas não é imediato, pelo que a reavaliação bioquímica dever-se-á realizar, em média, dez dias após a intervenção cirurgica12,37.

Apesar de classicamente se considerar que a pressão arterial normalizava após a excisão do tumor, uma percentagem considerável de doentes mantém hipertensão com necessidade de terapêutica37. Isto pode-se dever ao facto da evolução de Hipertensão primária sem independente do desenvolvimento de Hipertensão Secundária4_.

20

Prognóstico

O feocromocitoma é na maioria dos casos um tumor benigno a nível histológico12,15,37,45,46. Os fatores associados a um bom prognóstico são o diagnóstico precoce, a excisão total do tumor primário, e a excisão agressiva de tumores recidivantes e de metástases2.

Uma vez que o tumor seja excisado, a expectativa de vida não é substancialmente menor do que em grupos de sujeitos comparáveis na população em geral18. Os tumores benignos são de excelente prognóstico e estão associados a sobrevidas de 96% aos 5 anos12. Nos malignos a sobrevida é apenas de 44% ao fim de 5 anos12,44.

Em relação ao risco de malignidade, estudos multicêntricos retrospetivos realizados em Portugal chegaram a um diagnóstico de malignidade em 5% dos doentes, sendo que nestes, em apenas 33% dos casos a doença metastática foi identificada na altura do diagnóstico7.

Dada a probabilidade de recorrência de 15% aos 10 anos, estes doentes devem ser seguidos durante o resto da vida, particularmente quando possuem formas hereditárias, ou de localização supra-renal12,44. O seguimento deverá ser clínico, bioquímico e imagiológico, devendo ser trimestral no primeiro ano, e anual nos primeiros cinco a dez anos12.

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Feocromocitoma e Diabetes Mellitus

➢ Fisiopatologia

A regulação autonómica do pâncreas endócrino é um fator importante na regulação fisiológica do metabolismo glicídico.

A epidemia global de Diabetes Mellitus tipo 2 é sobretudo causada pelo aumento exponencial da obesidade. Apesar do aumento de tecido adiposo alterar a ação da insulina, o risco de diabetes tipo 2 parece estar dominada por fatores que influenciam a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas47_{. Destes, existiu um estudo pioneiro na área}

que relacionou a sobreexpressão dos recetores alfa-2A adrenérgicos com um aumento do risco de desenvolver Diabetes Mellitus tipo 248. Neste foi comprovado que o excesso de recetores alfa-2A adrenérgicos e o aumento da sua ativação nas células beta impede o acoplamento dos grânulos de insulina na membrana plasmática, inibindo a secreção destas vesículas num ambiente hiperglicémico47,48.

Assim, o agonismo dos recetores alfa-2 adrenérgicos pelas catecolaminas é um dos mecanismos propostos para a menor secreção de insulina pelas células beta do pâncreas49. Além disso, aumentam a resistência periférica à insulina e ativam as vias da glicogenólise e gliconeogénese no metabolismo hepático50. Desta forma, o aumento no nível plasmático de catecolaminas, como nos doentes com feocromocitoma, causa um incremento nos níveis de glicose sanguíneos50.

Além disso, a evidência experimental também sugere que a hiperactividade simpática pode ser um factor patogénico para a DM tipo 2, já que aumenta a ocorrência de complicações50.

➢ Evidência Clínica

Pela fisiopatologia apresentada é fácil inferir que exista uma relação clara entre os casos de Feocromocitoma e os distúrbios metabólicos de intolerância à glicose ou até Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM)49_.

Estudos retrospetivos com 153 pacientes diagnosticados com feocromocitoma entre 1996 e 2015, concluíram que a DM tipo 2 estava presente em 23% de todos os casos, sendo mais comum em tumores sintomáticos de grandes dimensões52_{. Noutros estudos, a}

22 co-existência destas patologias ocorre em até 50% dos casos, e pode ser mesmo uma manifestação inicial do tumor49,50.

Em outros estudos retrospetivos, até 90% dos doentes beneficiaram de uma melhoria substancial da sua DM após a excisão cirúrgica do feocromocitoma49,51,52. No entanto, os doentes com índices glicémicos mais elevados tem uma maior probabilidade de continuar a necessitar terapêutica hipoglicemiante após a operação52.

➢ Case Reports

Em relação a esta associação, existe um caso em específico descrito na literatura que nos pareceu de grande interesse académico. Este retrata um feocromocitoma crónico e indolente causador de HTA controlada medicamente mas associado a Diabetes Mellitus resistente à terapêutica optimizada53_{. Nesta doente de 47 anos a HTA foi a primeira}

manifestação da doença, com tensões controladas com a associação de Valsartan 160 mg, Amlodipina 5 mg, e Bisoprolol 2.5mg53_{. No entanto, durante o seguimento a longo prazo}

houve aparecimento de DM tipo 2 de novo, com agravamento progressivo dos valores de HbA1C que motivou instituição de insulinoterapia53. Incidentalmente realizou TAC por hematúria microscópica que revelou massa compatível com fecromocitoma, tendo sido confirmado o diagnóstico através dos valores de metanefrinas53. Existiu reversão total da DM com a excisão do tumor 53. Em relação à Hipertensão, a doente passou a ter controlo tensional apenas com uma dose única diária de Valsartan 80mg53.

Para além do caso já descrito, encontramos reports de feocromocitomas cuja apresentação inicial foi EAMSST com DM tipo 221,54, Cetoacidose Diabetica55,56, ou Coma Hiperglicémico Hiperosmolar57. Em todos eles passa a existir um controlo glicémico excecional após excisão cirúrgica do tumor21,54,55,56,57.

Devido a esta grande associação entre diabetes e feocromocitoma, existem estudos que afirmam que em pacientes jovens com hipertensão e índice de massa corporal normal, a presença de diabetes é uma importante pista clínica para o diagnóstico de feocromocitoma58.

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Feocromocitoma associado a Doença Arterial Periférica

➢ Doença Arterial Periférica

A doença arterial periférica (DAP) caracteriza-se por estenose ou oclusão do lúmen da aorta ou das artérias dos membros59. A principal causa de DAP nos doentes com mais de 40 anos é a Aterosclerose, e 80-90% dos pacientes tem envolvimento das Artérias Femorais e/ou Popliteias60. Menos de 50% dos pacientes são sintomáticos, e quando o são, o sintoma mais comum é a claudicação intermitente60.

A isquemia crítica de membro é definida como o último estádio da doença arterial periférica, e é causada por um compromisso severo da fluxo sanguíneo para a extremidade afectada60. Não deve ser confundida com a oclusão aguda de uma artéria distal, já que esta é uma doença que ocorre de forma progressiva, e se não tratada atempadamente culmina na perda do membro em questão, por falha de oxigenação e fluxo sanguíneo necessário à viabilidade dos tecidos61.

Os doentes com isquemia crítica de membro têm riscos cardiovasculares superiores aos que unicamente tem DAP, com riscos de mortalidade de 50% aos 5 anos59. Nestes, a progressão para gangrena acontece em 40% dos pacientes com DM, comparando com os 9% dos pacientes não diabéticos61. A diabetes é um fator de risco independente para necessidade de amputação e complicações no pós-operatório61. Meta-análises não demonstraram eficácia no uso extensivo de análogos da prostaciclina, como o Alpostradil, nos pacientes com isquemia crítica de membro, tanto como terapêutica adjuvante ou como alternativa para a amputação nos casos em que não está aconselhada a revascularização62.

Antes de associar os casos de Doença Arterial Periférica (DAP) e Feocromocitoma é necessário abordar também o peso da Diabetes Mellitus (DM) nesta patologia. A prevalência de neuropatia periférica na DM chega a alcançar os 23-42%, a doença vascular 9-23%, e a ulceração do pé 5 a 7%63_{. A ulceração no pé diabético está}

sobretudo associada à combinação de doença vascular periférica e neuropatia periférica e quando a mesma é complicada por infeção, pode chegar a ser ameaçadora para o membro e até para a vida do doente63_.

24 ➢ Fisiopatologia

Em relação à associação entre Feocromocitoma e Doença Arterial Periférica, a isquemia periférica aguda associada a feocromocitomas é muito rara, e pensa-se ser causada pela vasoconstrição cutânea intensa como consequência do excesso de catecolaminas64. Existe uma correlação negativa entre os níveis de catecolaminas plasmáticas e o fluxo sanguíneo cutâneo65. Em certos casos a perda de pulsos periféricos foi atribuída angiograficamente a um espasmo difuso arterial64.

Além disso, as catecolaminas possuem um efeito direto na parede arterial18. Mesmo na ausência de alterações na pressão arterial ou níveis de colesterol agravam e aceleram o processo aterosclerótico, o que tem repercussões graves nos casos em que já existe isquemia crónica dos membros18_.

➢ Case reports

Existem inúmeros casos descritos de feocromocitomas com apresentações cardíacas tais como: EAMSST20–22, arritmias ventriculares e supraventriculares16,20,23–26, miocardiopatia de stress do tipo Síndrome de Takotsubo27–33, insuficiência cardíaca por miocardiopatia dilatada 16,25,26,32,34–38, e choque cardiogénico20,28,39–41.

No entanto, o efeito das catecolaminas não é exclusivo ao miocárdio18.

A isquemia não cardíaca é uma característica rara dos feocromocitomas, sendo poucos os casos de isquemia crítica de membro descritos na literatura66. O mais comum ainda assim são casos de isquemia aguda22,64. Existem dois casos descritos de feocromocitomas apresentando-se como isquemia aguda simultânea dos quatro membros64,67. Num destes casos, a isquemia provocada pelo espasmo difuso arterial reverteu com a excisão do tumor64. Existem apenas 3 casos na literatura de necrose de dedos como manifestação inicial de um feocromocitoma22,68,69.

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CASO CLÍNICO

Doente do sexo feminino, 51 anos, raça caucasiana, desempregada da recolha agrícola, previamente independente nas AVDs, com antecedentes Diabetes Mellitus Tipo 2 insulino-dependente com mau controlo metabólico e repercussão órgãos-alvo (Retinopatia Diabética); Cardiopatia Hipertensiva com função sistólica conservada; Doença Arterial Periférica; e incumprimento terapêutico grave por Síndrome Depressivo Reativo Major. Caso seguido noutra instituição sem Unidade de Cuidados Intensivos, e referenciado à nossa instituição por ser centro terciário de Cirurgia Geral.

Recorre em Setembro de 2016 ao Serviço de Urgência de um Hospital distrital por úlcera traumática do MIE e episódios recorrentes de precordialgia com irradiação ao MSE. Estes episódios começaram em 2014, não estariam relacionados com o esforço físico, e tinham duração variável e alívio espontâneo; o último teria sido 3 semanas antes da ida ao SU e teria aliviado com a toma de Victan®. Apresentava também uma lesão traumática com dois meses de evolução, a nível do pé esquerdo com sinais inflamatórios e de infeção - “gangrena húmida de 3 artelhos- 2º, 3º e 5º dedos”. Foi posteriormente transferida para hospital de residência onde ficou internada por Diabetes Mellitus tipo 2 descompensada (Glicose em jejum - 738mg/dL, HbA1c - 18,8), complicada por EAMSST e úlcera não cicatrizante em pé diabético.

Ao exame objetivo apresentava úlcera necrotizante no dorso do pé esquerdo e ausência de pulsos nos membros inferiores, à exceção dos femorais. Na colheita da história clinica refere quadros episódicos de palpitações, diaforese, ansiedade e sensação de morte iminente, que sempre associou a momentos de maior ansiedade.

Realizou Cateterismo cardíaco que não apresentou lesões significativas e Cintigrafia Miocárdica com discreta isquémia infero-latero-basal.

Realizou Alprostadil EV durante 30 dias, e Ecodoppler arterial dos membros inferiores que revelou “múltiplas placas ateromatosas e ausência de fluxo a partir da

artéria poplítea esquerda, e artéria tibial posterior com fluxo de muito baixa velocidade, monofásico, de baixa resistência, iniciando alguma circulação colateral… à direita fluxo trifásico na artéria pediosa”.

Prolongou o internamento por inúmeras intercorrências infeciosas de origem respiratória e urinária, e por dificuldades na resolução da situação social.

26 Por Hipertensão arterial resistente à terapêutica ajustada foi realizada investigação de causas secundárias, pelo que foi pedido Ecografia Renal que revelou

“rins em topografia habitual, com dimensões normais (RD 106 mm, RE 104mm), ambos com normal espessura parenquimatosa e boa diferenciação parênquimo-sinusal. Observamos pequeno quisto cortical simples à esquerda de 19 mm”.

A doente realiza seguidamente Ressonância Magnética (RM) Abdomino-Pélvica que descreve “Lesão ocupando espaço na Supra-Renal esquerda com

33,6x29,2x30,3mm. Contornos regulares e bem definidos, apresentando-se heterogeneamente hipertensa em T2, relativamente isointensa com o parênquima em T1, sem diminuição significativa do seu sinal em fora de fase, admitindo-se áreas focais de maior intensidade em T2 traduzindo pequenas áreas quísticas/hemorrágicas, com sinais francos de restrição à difusão, mas de sinal intermédio no mapa ADC, com impregnação relativamente intensa nos tempos arteriais, mas sem “wash out” significativo nos tempos venosos, com perda relativa nos tempos tardios com pequenas áreas quísticas/hemorrágicas no seu interior… A lesão descrita poderá corresponder a tumor

neuroendócrino vs feocromocitoma”.

Figura 1- Corte de RM , em ponderação T2, mostrando zona hiperintensa em lesão ocupante de espaço na glândula supra-renal 71 _{(Imagens originais da doente não disponibilizadas no processo).}

Do estudo analítico posterior destaca-se estudo das metanefrinas com os seguintes resultados:

27

Tabela 3- Valores de Metanefrinas e Catecolaminas na doente do caso clinico

Resultado Valor Referência Metanefrinas Plasmáticas Metanefrina 89,2 pg/mL (<65) Normetanefrina 719,4 pg/mL <196 Urina 24 H Metanefrinas 2345 pg/mL 64-301 Catecolaminas 612 mcg /24h <110

Fez ainda Cintigrafia 123I -MIBG para localização do tumor e exclusão de doença multifocal, que revelou “Hiperfixação heterogênea na massa de 4 cm anterior à metade

superior do rim esquerdo compatível com feocromocitoma. Heterogeneidade da distribuição do radiofármaco no tumor, provável consequência da presença de zona de necrose e/ou hemorragia intra-nodular. Não são evidentes outras alterações da distribuição do radiofármaco”.

Figura 2- Cintigrafia 123I- MIBG71 _{complementada com aquisição tomográfica com referências anatómicas}

de CT (SPECT/CT) com hiperfixação de fármaco na massa anterior ao rim esquerdo, compatível com feocromocitoma71_{.(Imagens originais da doente não disponibilizadas no processo)}

Durante o internamento, mau controlo tensional, que motivou bloqueio pré-operatório com doses finais de Fenoxibenzamina 40 mg/3x dia, Propanolol 10 mg/ 3x dia e reposição do volume circulante.

Doente submetida no Hospital Santa Maria, centro terciário de Cirurgia Geral, a adrenalectomia esquerda laparoscópica, e três dias depois a amputação transtibial do membro inferior esquerdo. Pós-operatório sem intercorrências.

28 Nos primeiros dias após a cirurgia houve uma remissão acentuada da HTA, no entanto esta foi apenas transitória, mantendo depois perfil hipertensivo grave e de difícil controlo.

Diagnostico final anátomo-patológico da peça cirúrgica de feocromocitoma. A doente teve alta da nossa instituição com encaminhamento para o Hospital distrital de residência, onde passou a ser seguida regularmente.

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DISCUSSÃO

O caso apresentado é de grande interesse científico, quer pela raridade do tumor em si, como pela sua apresentação única numa doente com várias co-morbilidades.

Trata-se de um caso clássico de feocromocitoma diagnosticado durante o internamento hospitalar através do estudo de causas de hipertensão resistente à terapêutica. No entanto, com as singularidades de ser numa doente antecedentes pessoais de DM tipo 2 e DAP, o que contribuiu negativamente para o prognóstico da mesma.

Na avaliação desta doente é importante ter em conta os antecedentes de Síndrome Depressivo Reactivo Major com dois anos de evolução. Este motivou um abandono total da medicação numa doente DM Tipo 2 insulino-dependente e afastou a mesma da procura de cuidados de saúde para uma lesão traumática no pé durante dois meses.

À entrada no serviço de urgência impressionavam os valores analíticos da paciente - Glicose em jejum - 738mg/dL, HbA1c - 18,8. Durante o internamento no Hospital distrital apenas o facto de ter uma hipertensão muito lábil e resistente à terapêutica optimizada a diferenciava de outros doentes com complicações de Diabetes Mellitus.

Por esta razão inferimos ter sido pedido estudo ecográfico renal para avaliação de causas secundárias de hipertensão. É de notar que o mesmo não refere massas supra-renais e apenas revela “quisto cortical simples à esquerda de 19 mm”.

Neste momento da marcha diagnóstica entramos numa zona de incerteza e somos influenciados negativamente pelo facto de o doente ter sido diagnosticado num outro hospital, do qual não tivemos acesso à maioria dos diários clínicos ou a possibilidade de discutir o caso com o médico assistente responsável.

No entanto, não encontramos até ao momento nenhuma razão clinica que justificasse a realização consecutiva de um exame de imagem como a Ressonância Magnética. No caso de suspeita de Feocromocitoma, como recomendam todas as guidelines, os exames de imagem apenas devem ser pedidos após diagnóstico bioquímico pela prova das catecolaminas e metanefrinas urinárias e plasmáticas10,12,14_{. Além disso, o}

primeiro exame de imagem indicado seria a TAC, e a nossa doente não teria contra-indicações para realização da mesma14_.

30 Como já mencionado a nossa doente realiza seguidamente Ressonância Magnética Abdomino-Pélvica que descreve “Lesão ocupando espaço na Supra-Renal esquerda com

33,6x29,2x30,3mm … Contornos regulares e bem definidos… A lesão descrita poderá corresponder a tumor neuroendócrino vs feocromocitoma”. Aqui importa referir a

discrepância existente entre estes resultados e os obtidos pela ecografia.

Seguidamente, e como diagnóstico bioquímico, realiza medição analítica das metanefrinas e catecolaminas no plasma e urina de 24 horas. Todos os valores são superiores aos de referência. Neste caso, os níveis mais aumentados eram os de Normetanefrina, o que indica que seria um tumor produtor maioritariamente de Noradrenalina. Este facto também contabiliza para as manifestações clinicas apresentadas pela doente e o sinergismo das suas co-morbilidades, já que a NA como agonista principal dos recetores alfa-adrenérgicos está associada a aumento do tónus vascular e simultaneamente diminuição da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas.

A doente confirma novamente o diagnóstico com Cintigrafia 123I -MIBG realizada posteriormente. Inferimos que a mesma tenha sido pedida para localização do tumor e exclusão de doença multifocal ou existência de metástases. No entanto, a realização deste exame também é discutível.

A descrição deste caso vai de encontro às estatísticas da Epidemiologia do Feocromocitoma, já que a nossa doente se encontrava no grupo etário mais frequentemente afetado (5ª década de vida)10,16.

No caso da nossa doente é-nos impossível separar com certeza a sintomatologia causada pelo feocromocitoma ou pelo Síndrome Depressivo Major, o que terá causado um atraso no diagnóstico. A doente não expressava a tríade clássica de cefaleias, paroxismos e palpitações. No entanto, como verificamos na literatura, tal só acontece num quarto dos casos7.

Apesar disso, tendo em conta os inúmeros casos de Feocromocitomas associados a EAMSST, podemos afirmar que o aumento da intensidade e duração dos episódios de pré-cordialgia foram influenciados pela atividade catecolaminérgica do tumor. Em relação a este assunto é também de realçar que a doente realizou um cateterismo cardíaco que não apresentou lesões significativas, o que apoiaria a teoria de isquemia provocada pelo efeito cardiotóxico das catecolaminas.

31 Em relação a outros sinergismos, é importante referir a fisiopatologia do aparecimento de DM nos doentes com Feocromocitoma, e o caso reportado da doente com HTA controlada medicamente mas com DM tipo 2 insulino-dependente progressivamente mais resistente à terapêutica53, revertendo após excisão do tumor. Desta forma, observamos o comum que é ambas patologias co-existirem, e a forma como a existência do tumor prejudicou o controlo metabólico de uma doente com estes antecedentes.

A Doença Arterial Periférica da doente também terá sido agravada pelo feocromocitoma produtor de Noradrenalina, já que como observado na literatura científica, as catecolaminas possuem efeitos diretos nas paredes arteriais e agravam o processo aterosclerótico, para além de diminuírem o fluxo sanguíneo disponível por vasoespasmo arterial18.

No caso descrito, a doente foi tratada do Feocromocitoma obtendo remissão parcial do quadro de HTA resistente à terapêutica. No entanto o mesmo foi apenas transitório, sendo que dias após a excisão cirúrgica a doente voltou a demonstrar um perfil hipertensivo grave. Assim, apesar do feocromocitoma ter agravado a HTA durante um período de tempo, a mesma continuou a existir após excisão do mesmo. Seria possível admitir este caso como Hipertensão Essencial ou continuar a investigação etiológica da mesma. Tendo em contas os antecedentes da doente, a neuropatia autonómica cardíaca com disautonomia concomitante provocada pela Diabetes Mellitus poderia ser uma causa a explorar70.

Ao contrário dos poucos casos descritos de isquemia aguda provocados por feocromocitoma, o nosso caso retrata como um tumor destas características contribuiu de forma sinergística para todas as co-morbilidades já existentes, agravando um quadro de isquemia crónica de membro que culminou na amputação do mesmo. Nesta perspetiva pode-se referir que se trata de um caso único na literatura médica.

Como detalhes finais, é de realçar o facto da doente ter tido alta do nosso hospital, sendo encaminhada para o seu de residência onde deverá repetir os valores de metanefrinas, em média, dez dias após a remoção do tumor e deverá ter um seguimento trimestral no primeiro ano12. Em relação ao rastreio genético, tendo em conta a idade da mesma e o baixo risco de síndrome hereditário, este não está recomendado11_.

32 Como conclusão, a descrição deste caso relembra a importância de nunca deixarmos de considerar no diagnóstico diferencial entidades raras, mas que possuem altas taxas de morbilidade associadas. Este facto toma especial relevo em patologias como o feocromocitoma, com excelente potencial de cura através da cirurgia.

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AGRADECIMENTOS

Agradece-se à Clínica Universitária de Cirurgia II e em particular à Unidade de Cirurgia Endócrina por toda a colaboração prestada, nomeadamente o acesso ao processo da doente.

Agradeço especialmente ao Dr. José Rocha pela exigência que teve para comigo em todas as aulas práticas de Cirurgia II, e sobretudo por ter aceitado a minha proposta de realizar o Trabalho Final de Mestrado sob a sua excecional orientação.

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