UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOLOGIA PARASITÁRIA
MARTHA LAYSLA RAMOS DA SILVA
ANÁLISE DA SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DA DENGUE NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL, NO PERÍODO DE 2016 A 2020.
Natal/RN 2021
2021 PPGBP Martha Laysla Ramos da Silva CB/UFRN
MARTHA LAYSLA RAMOS DA SILVA
ANÁLISE DA SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DA DENGUE NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL, NO PERÍODO DE 2016 A 2020.
Dissertação de Mestrado do curso de Pós- graduação obtenção do título de Mestre em Biologia Parasitária na área de Microbiologia/Virologia.
Orientador: Prof. Dr. José Veríssimo Fernandes
Natal/RN 2021
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE BIOCIÊNCIAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOLOGIA PARASITÁRIA
A dissertação “ANÁLISE DA SITUAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DA DENGUE NO ESTADO DO RIO GRANDE DO NORTE, BRASIL NO PERÍODO DE 2016 A 2020.”, elaborada por Martha Laysla Ramos da Silva e aprovada por todos os membros da Banca Examinadora, foi aceita pelo programa de Pós-graduação em Biologia Parasitária da Universidade Federal do Rio Grande do Norte e homologada pelos membros da Banca, como requisito a obtenção do título de Mestre em Biologia Parasitária, área de Microbiologia/Virologia.
Natal, 31 de maio de 2021
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. José Veríssimo Fernandes – Orientador Departamento de Microbiologia e Parasitologia – UFRN
Prof. Dr. Josélio Maria Galvão de Araújo – 1º Examinador Departamento de Microbiologia e Parasitologia – UFRN
Prof. Dr. Thales Allyrio Araújo de Medeiros Fernandes – 2º Examinador Universidade do Estado do Rio Grande do Norte - UERN
Dedico este trabalho aos meus pais, José Alexandre e Alaide por sempre acreditarem no meu potencial e por todo esforço e dedicação em prol da realização dos meus sonhos.
Ao meu amado esposo Luís Bruno que esteve comigo em todos os momentos, sempre me incentivando e apoiando, me fazendo enxergar que tudo era possível.
"O correr da vida embrulha tudo. A vida é assim: esquenta e esfria, aperta e daí afrouxa, sossega e depois desinquieta. O que ela quer da gente é coragem."
Guimarães Rosa
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente ao meu bom Deus, que me manteve de pé em meio as adversidades, nos momentos mais difíceis me fez ser forte, renovando a minha esperança e me tornando capaz.
Agradeço imensamente ao meu amado esposo Luis Bruno, companheiro e amigo, que sempre me apoiou e me motivou a seguir meus sonhos, sendo o meu porto seguro nos momentos mais difíceis. Aos meus pais, Alaide Ramos e José Alexandre, que sempre acreditaram em mim, mesmo quando eu não acreditava, me apoiaram e moveram o mundo para que eu chegasse onde estou, e realizasse meus objetivos.
Aos meus amados irmãos Marcos Alessandro, Inês Vitória e Maria de Jesus, que estiveram ao meu lado sempre, me incentivando e acreditando no meu potencial. Aos meus sobrinhos que me deram tantos momentos de felicidade, mesmo que a distância, fizeram-se presente. A minha querida Vó Francisca Ramos que sempre esteve presente, com seu cuidado e amor incondicional. Aos meus filhos pets, Nina e Nick, que tornaram meus dias mais felizes e transformavam meu estresse e cansaço em leveza.
A minha Família amada, tios e tias, primos, sogra, sogro e cunhadas que mesmo à distância contribuíram imensamente para essa realização, sempre com palavras de conforto, apoio e incentivo.
Aos amigos especiais Francielly, Dannyllo, Anne, Ismael, Thiago, Marcelo, Malu, Nelson e Victória que tornaram a caminhada mais leve, cada um de uma forma especial, foram essenciais para esse processo.
Ao meu orientador, prof. Veríssimo Fernandes, que me deu a honra poder aprender com o seu vasto conhecimento. Sou grata pela oportunidade, ensinamentos e confiança.
Ao prof. Josélio Araújo, muito obrigada por todo o apoio, aprendizado e oportunidade.
Aos meus colegas de laboratório e turma, gratidão por dividir seus conhecimentos e experiências.
A profa. Fabiana Lima, por participar da minha banca de qualificação e por suas generosas contribuições a este trabalho.
A todos os professores do programa que contribuíram imensamente para minha formação profissional. Em especial a profa. Renata Antonaci por seus conselhos e apoio em momentos difíceis.
A todos que contribuíram de alguma forma para a realização deste trabalho.
RESUMO
A Dengue é uma doença febril aguda e sistêmica, que pode apresentar um amplo espectro clínico, variando de casos assintomáticos à formas graves, potencialmente fatais. É uma arboviroses transmitida principalmente pelo mosquito Aedes aegypti, sendo um dos agravos à saúde de maior importância em todo o mundo, ocasionando epidemias anuais principalmente nas regiões tropicais e subtropicais, colocando em risco quase um terço da população do planeta. O presente trabalho apresenta um estudo descritivo de uma série temporal e distribuição espacial dos casos prováveis de dengue notificados no Estado do Rio Grande do Norte. Foram utilizados dados secundários de notificação da doença no período entre 2016 a 2020, disponíveis no Sistema de Informação de Agravos de Notificação e Boletins Epidemiológicos da Secretaria Estadual de Saúde, no período referido. A análise dos dados foi realizada a partir de estatística descritiva. Durante a série temporal, foram notificados um total de 127.152 casos prováveis de dengue, sendo confirmados 38.051 casos da doença, o que representa 29,92% desse total. O sorotipo Dengue vírus do tipo – 1 (DENV-1) foi o mais prevalente em toda a série estudada. A 7ª região de saúde, que corresponde à região Metropolitana de Natal, teve o maior número de casos confirmados, totalizando 17.654, o que representa aproximadamente 46,36% do número de casos confirmados no estado. Em relação à caracterização sociodemográfica, constatou-se uma maior prevalência da doença em indivíduos do sexo feminino e a faixa etária mais acometida está entre 20 e 39 anos. Nesse período a dengue apresentou um comportamento epidemiológico que caracteriza um perfil endêmico, com alguns picos de incidência em determinados períodos. Este perfil epidemiológico da doença está correlacionado possivelmente, com flutuações no número de indivíduos susceptíveis e variações na densidade populacional dos vetores transmissores do vírus. Nossos dados mostram uma aparente redução do número de casos prováveis de dengue notificados no ano de 2020. É possível que essa redução do número de casos da doença tenha sido devido à subnotificação, uma vez que todos os esforços dos serviços de saúde estavam voltados para enfrentamento da atual pandemia do Coronavírus (SARS-COV-2).
Palavras chave: arbovírus, epidemiologia, dengue, subnotificações, vigilância epidemiológica.
ABSTRACT
Dengue is an acute febrile and systemic disease that can present a wide clinical spectrum, ranging from asymptomatic cases to severe, potentially fatal forms. It is an arbovirus transmitted mainly by the Aedes aegypti mosquito, and is one of the most important health problems worldwide, causing annual epidemics mainly in tropical and subtropical regions, putting at risk almost a third of the world's population. This paper presents a descriptive study of a time series and spatial distribution of probable cases of dengue fever reported in the state of Rio Grande do Norte. Secondary data of notification of the disease in the period from 2016 to 2020, available in the Information System of Notifiable Diseases and Epidemiological Bulletins of the State Department of Health, in the referred period, were used. Data analysis was performed from descriptive statistics. During the time series, a total of 127,152 probable cases of dengue were reported, and 38,051 cases of the disease were confirmed, representing 29.92% of this total. Dengue virus serotype - 1 (DENV-1) was the most prevalent in the entire series studied. Health region 7ª, which corresponds to the Metropolitan region of Natal, had the highest number of confirmed cases, totaling 17,654, which represents approximately 46.36% of the number of confirmed cases in the state.
Regarding the sociodemographic characterization, it was found a higher prevalence of the disease in females and that the most affected age group is between 20 and 39 years. During this period, dengue fever showed an epidemiological behavior that characterizes an endemic profile, with some peaks of incidence in certain periods. This epidemiological profile of the disease is possibly correlated with fluctuations in the number of susceptible individuals and variations in the population density of the vectors that transmit the virus. Our data show an apparent reduction in the number of probable dengue cases reported in the year 2020. It is possible that this reduction in the number of cases of the disease was due to underreporting, since all the efforts of the health services were focused on coping with the current Coronavirus pandemic (SARS-COV- 2).
Key words: arbovirus, epidemiology, dengue, underreporting, epidemiological surveillance.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1- Ilustração das fases do ciclo de vida dos mosquitos do gênero Aedes .... 18
Figura 2- Desenho do mosquito fêmea adulta do Aedes aegypti ... 19
Figura 3- Desenho do mosquito fêmea adulta do Aedes albopictus ... 20
Figura 4- Representação estrutural do DENV, mostrando proteínas estruturais e genoma RNA ... 22
Figura 5- Ilustração da organização do genoma do vírus Dengue, discriminando as proteínas estruturais C, M e E, proteínas não estruturais NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5 e regiões não traduzidas (UTR) 5’ e 3’ ... 23
Figura 6- Representação esquemática da replicação do Dengue vírus ... 26
Figura 7- Localização do estado do Rio Grande do Norte ... 34
Figura 8 - Mapa das Regiões de Saúde do Estado do Rio Grande do Norte ... 35
Figura 9- Gráfico comparativo dos casos notificados de dengue e chikungunya por Semana Epidemiológica (SE) no ano de 2016 no estado do Rio Grande do Norte .. 37
Figura 10- Gráfico dos casos notificados de Dengue por semana epidemiológica de 2016 a 2020 ... 38
Figura 11- Gráfico da classificação final dos casos confirmados da dengue no período de 2016 a 2020 ... 39
Figura 12- Gráfico indicando a circulação dos sorotipos da Dengue (DENV-1, DENV- 2, DENV-3 e DENV-4) por ano de notificação de 2016 a 2020 ... 40
Figura 13- Gráfico representando os casos prováveis por Região de Saúde (RS) de notificação e Ano notificação de 2016 a 2020 ... 41
Figura 14- Gráfico dos casos notificados de dengue segundo sexo e ano epidemiológico de 2016 a 2020 ... 42
Figura 15- Gráfico casos notificados de dengue segundo faixa etária e ano epidemiológico de 2016 a 2020 ... 43 Figura 16- Gráfico comparativo dos casos notificados de dengue por Semana Epidemiológica (SE) dos anos 2019 e 2020 ... 44
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Características da regionalização da Saúde do Rio Grande do Norte e Regiões de Saúde ... 35 Tabela 2 – Casos confirmados por Região de Saúde (RS) e por ano epidemiológico, durante o período de 2016 a 2020 ... 41 Tabela 3 – Casos prováveis e taxa de incidência por sexo e por ano epidemiológico, durante o período de 2016 a 2020 ... 42
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
Ae. Aedes
ADA Amplificação Dependente de Anticorpos C Proteína do capsídeo
CDC Centers Disease Control and Prevention – Centro de Controle e Prevenção de Doenças
d.C Depois de Cristo DENV Vírus Dengue DENV-1 Vírus Dengue 1 DENV-2 Vírus Dengue 2 DENV-3 Vírus Dengue 3 DENV-4 Vírus Dengue 4 E Proteína do envelope
ELISA Ensaio de Imunoabsorção Enzimática FHD Febre Hemorrágica da Dengue
FIOCRUZ Fundação Oswaldo Cruz
IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística
Kb Quilobase
kDa QuiloDalton L-1 Estádio larval 1 L-2 Estádio larval 2 L-3 Estádio larval 3 L-4 Estádio larval 4
LADIC Laboratório de Biologia Molecular de Doenças Infecciosas e do Câncer
M Proteína da membrana
MDA Atividade desestabilizadora de membrana
nm Nanômetro
NS Proteína não Estrutural pH Potencial hidrogeniônico
prM Proteína precursora de membrana OMS Organização Mundial da Saúde
OPAS Organização Pan-Americana de Saúde
ORF (Open reading frame) sequência aberta de leitura RNA Ácido Ribonucleico
RNAm RNA mensageiro
RN Estado Rio Grande do Norte RO Estado Rondônia
RT-PCR Transcrição Reversa - Reação em Cadeia da Polimerase SESAP-RN Secretaria de Saúde Pública do Rio Grande do Norte Sinan Sistema de Informação de Agravos e Notificações sNS1 Proteína não estrutural 1 secretora
ssRNA single stranded RNA – RNA de fita simples UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte UTR Untranslated region – Região não traduzida
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ... 13
1.1 Aspectos históricos e epidemiológicos da Dengue ... 15
1.2 Vetores ... 18
1.3 DENV: Agente etiológico ... 22
1.3.1 Proteínas estruturais e não estruturais ... 24
1.3.2 Ciclo replicativo do DENV ... 25
1.4 Aspectos clínicos e patológicos ... 27
1.5 Controle ... 29
2. JUSTIFICATIVA ... 31
3. OBJETIVOS ... 33
3.1 Objetivo geral ... 33
3.2 Objetivos específicos ... 33
4. MATERIAIS E MÉTODOS ... 34
5. RESULTADOS ... 36
6. DISCUSSÃO ... 24
7. CONCLUSÕES ... 46
REFERÊNCIAS ... 47
1 INTRODUÇÃO
O termo Arbovírus (Arthropod-borne virus) foi idealizado para caracterizar os vírus que têm a sua transmissão veiculada por vetores artrópodes hematófagos.
Esses vírus são capazes de infectar o inseto, replicando-se inicialmente nas células do trato intestinal, disseminando-se pela hemolinfa para outros tecidos como: ovários, sistema neural e glândulas salivares, onde persiste pelo resto da vida do inseto. Uma vez infectado e após um período de incubação extrínseca o vetor torna-se competente para transmissão do vírus tanto para sua prole por via transovariana, como para hospedeiros vertebrados no momento em que faz o repasto sanguíneo (CASSEB, et al., 2013; WU, et. al., 2019).
Os arbovírus estão amplamente distribuídos, abrangendo todos os continentes, sendo predominante nas regiões tropicais e subtropicais, que apresentam às condições propícias. As rápidas mudanças climáticas, desequilíbrio ecológico devido ao desmatamento, migração populacional, ocupação desordenada de áreas urbanas, precariedade das condições sanitárias, são fatores que favorecem a amplificação e transmissão viral através dos vetores (WEAVER, 2013; LOPES, et al., 2014).
Atualmente, existem por volta de 545 espécies de arbovírus descritas. Dessas, cerca 150 acometem seres humanos (CLATON, et al., 2012) causando afecções graves e até óbitos.
A Dengue é a arbovirose mais prevalente no mundo, sendo em geral, uma infecção viral sistêmica autolimitada, mas pode se apresentar como formas muito graves com alto grau de letalidade, como são os casos da Síndrome de Choque da Dengue e Febre Hemorrágica da Dengue (HALSTEAD,1988a). Existem quatro sorotipos antigenicamente distintos do vírus da dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4), sendo constatado que as formas mais graves da doença, como a Síndrome do Choque e Febre Hemorrágica, geralmente resultam de infecções sequenciais por múltiplos sorotipos do vírus (KUHN, et al., 2002).
De acordo com Campbell e colaboradores (2015) a incidência da dengue no Brasil está desigualmente distribuída, com maior ocorrência ao longo da costa e na região central, tendo a sua magnitude e sazonalidade de transmissão aparentemente controlada pelo regime de temperatura e precipitação pluviométrica.
De Paula e Fonseca (2014) afirmam que à disseminação do Aedes aegypti está estritamente associada ao aumento da incidência da dengue. O mosquito é
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considerado o principal vetor da DENV no Brasil, estando extremamente adaptado ao clima e ao ambiente urbano, onde encontra condições favoráveis ao seu desenvolvimento durante o todo ano.
Desde a sua introdução no país, a dengue tornou-se um grande desafio de saúde pública, com surtos epidêmicos sazonais, com incidência maior entre os meses de janeiro a junho, correspondendo ao período mais quentes e de alta precipitação pluviométrica na maioria das regiões brasileira (BRASIL, 2020; VIANA e IGNOTTI, 2013; ROUQUAYROL e GOLDBAUM, 1993). De acordo com o Boletim Epidemiológico (2019), nesse mesmo ano foram notificados mais de 1,5 milhão de casos prováveis de DENV, sendo uma das maiores epidemias já ocorridas no país.
Ao longo da história a Dengue vem impactando negativamente a saúde e economia do país, por ser uma doença incapacitante e com epidemias sazonais. O Rio Grande do Norte vem se destacando negativamente, como um dos estados do nordeste com maior número de casos da doença no Brasil, por apresentar altas taxas de infestação vetorial em quase todos os municípios (SESAP/RN, 2018). Durante o ano de 2019 foram registrados mais de 32 mil casos, segundo o Boletim Epidemiológico (2019). Assim, torna-se necessário a realização de estudos que visem o acompanhamento da situação epidemiológica e que busquem um melhor entendimento da dinâmica das epidemias da doença no estado.
Esse trabalho teve por objetivo realizar uma análise dos casos suspeitos e confirmados de dengue notificados no estado do Rio Grande do Norte, através de um estudo observacional descritivo de série temporal (2016 a 2020). A pesquisa foi realizada utilizando dados secundários, disponíveis no Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Sinan Net e consulta aos Boletins Epidemiológicos do período estudado. O objetivo deste estudo, foi analisar os dados epidemiológicos disponíveis e apresentar dados que possam servir como um potencial auxílio na busca da definição de novas estratégias de prevenção e controle da doença no estado.
1.1 Aspectos Histórico e Epidemiológico da Dengue
Os primeiros registros de epidemias por uma doença com características semelhantes a dengue datam de 610 d.C., oriundos de relatórios encontrados na enciclopédia médica chinesa (GLUBER, 1998). A dispersão geográfica da dengue,
está intimamente ligada a dispersão do seu principal vetor, o mosquito Aedes aegypti, que se deu inicialmente durante os séculos XIII ao XIX por meio do comércio marítimo, que carregavam reservatórios com ovos do mosquito, o que acabou introduzindo o vetor por várias regiões pelo mundo (GLUBER, 1997; HALSTEAD, 1988b).
Em 1779 e 1780 foram notificadas a primeira pandemia de dengue na Ásia, África e América do Norte. Outra pandemia também surgiu com ampla distribuição geográfica e durou de 1823 a 1916, foi da África, para Índia, Oceania e as Américas (MAYER, et. al. 2017; PAIXÃO, et. al. 2018).
A Segunda Guerra Mundial trouxe como algumas de suas consequências, mudanças ecológicas, demográfica e epidemiológicas, oferecendo condições ideais para o desenvolvimento desordenado do vetor, o que propiciou a circulação de vários sorotipos do vírus em uma mesma área e favoreceu a dispersão desses em diversas regiões geográficas, ocasionando o surgimento de um novo padrão epidemiológico da dengue, como a ocorrência de febre hemorrágica grave (PAIXÃO, et. al., 2018;
BARRETO e TEIXEIRA, 2008).
Durante a décadas de 40, a OPAS – Organização Pan-americana de Saúde conduziu um programa para a erradicação do Aedes aegypti que teve início a partir de 1946. Embora tenha havido progresso e vários países tenham sido capazes de erradicar o mosquito, muitos não conseguiram alcançar a meta, enquanto outros, simplesmente, abandonaram o programa (MOURA, et al. 2014).
O vírus dengue chegou ao Brasil ainda no período colonial, vindo da África trazido pelas embarcações que faziam tráfico de escravos. Há registro de epidemias de dengue desde 1916, no estado de São Paulo, e em 1923, no Rio de Janeiro (XAVIER, et. al. 2014; TEXEIRA, et. al. 1999).
Apesar da erradicação do Aedes aegypti em 1955, o vetor reaparecia esporadicamente, mas sempre eram eliminados. Contudo, por não haver erradicação do vetor em países vizinhos e relaxamento na vigilância, em 1973, constatou-se a reinfestação do vetor no país (SILVA, 2003).
A confirmação laboratorial da dengue no Brasil, ocorreu em meados de 1981/1982, durante uma epidemia que atingiu a cidade de Boa Vista - Roraima, onde foram isolados os sorotipos DENV-1 e DENV-4 (OSANAI, et al., 1983). Apesar do número significativo de casos durante a epidemia de Boa Vista (RO), não houve a propagação viral para o resto do país, e isso se deve, ao fato de o surto de infecção ter sido rapidamente controlado e pela pequena dispersão do Aedes aegypti que,
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naquela época ainda se encontrava pouco disseminado no território brasileiro (TEXEIRA, et. al. 1999).
O estado do Rio de Janeiro foi a porta de entrada para os sorotipos DENV-1 (1986) e DENV-2 (1990), que rapidamente se disseminou para 20 dos 27 estados da federação, causando epidemias dos anos 1990 a 2000. A chegada do sorotipo DENV- 3 no final do ano 2000, também se deu pelo Rio de Janeiro, de onde se dispersou para os outros estados, ocasionando epidemias com uma prevalência maior desse sorotipo. Em 2004, 23 dos 27 estados do país já apresentavam a circulação simultânea dos sorotipos 1, 2 e 3 do vírus da dengue (BRASIL, 2009).
Em agosto de 2010, foi reintroduzido o sorotipo DENV-4, em Boa Vista (RO) (ROCCO, 2011). Posteriormente, em poucos meses também se deu a detecção da circulação desse sorotipo nos estados do Piauí, Bahia e Rio de Janeiro, em seguida, se disseminou por todo o país (SÃO PAULO, 2009). No ano de 2013, ocorreu uma grande epidemia em todos os 27 estados da federação, sendo o DENV-4 o sorotipo mais prevalente, seguido do DENV-1 (BRASIL, 2015).
Segundo a Organização Pan-Americana de Saúde/Organização Mundial da Saúde OPAS/OMS (2019) em 2015 houve a maior epidemia já registrada no país, com mais de 1,6 milhão de casos prováveis, com a taxa de incidência que chegou a 813,1 casos por 100 mil habitantes, com o sorotipo DENV-1, sendo o mais prevalente.
Dois anos depois, no ano 2019, foi registrada outra grande epidemia com maior prevalência do DENV-2, durante a qual foram notificados mais de 1,5 milhão de casos, apresentando uma taxa de incidência de 735,2 casos por 100 mil habitantes (BRASIL, 2016; DE JESUS, 2020).
Desde 1986, o país enfrenta sucessivas epidemias de dengue de forma quase que ininterrupta. Atualmente, circulam os quatro sorotipos do DENV (DENV-1, DENV- 2, DENV-3 e DENV-4), intercalando-se e causando epidemias de grande abrangência.
Com isso, está mais que constatado que o país ainda não conseguiu lidar com as falhas na prevenção, que são dependentes de muitos aspectos, pois ultrapassam as atribuições do setor da saúde, dependendo também dos esforços da população em geral (LOPES, et al., 2014).
Em 1994, foram registrados os primeiros casos de dengue no município de Assu, estado do Rio Grande do Norte. Passaram-se dois anos (1996) para ocorrer novos registros da doença, havendo notificações em vários municípios do estado, com episódios epidêmicos e não epidêmicos. Desde então, ocorrem epidemias frequentes,
com surtos de grande proporção, provocando sobrecarga na demanda da rede pública de saúde, alto custo financeiro e social (NATAL, 2015).
A epidemia mais grave do Estado, ocorreu em 2001 com a co-circulação dos sorotipos DENV-1 e DENV-2, sendo o sorotipo 1, o responsável pela referida epidemia (BARBOSA, et al., 2012). Durante o ano de 2003, houve a detecção do DENV-3, sendo mais prevalente e com alta incidência, mesmo ocorrendo a circulação do DENV-1, simultaneamente. No período de 2004 a 2006 o único sorotipo isolado no estado foi o DENV-3, quando foi registrado um período inter-epidêmico. Observou-se que em 2007 houve a co-circulação de três sorotipos virais: DENV-1, DENV-2 e DENV-3, com predominância do DENV-3. Já em 2008, os sorotipos circulantes foram DENV-1 e DENV-2, com maior incidência do último, coincidindo com a grande epidemia que ocorreu nesse mesmo ano (BARBOSA, et al., 2012).
Três sorotipos estavam em circulação em 2010, DENV-1, DENV-2 e DENV-3, e em 2011, ocorreu a introdução do DENV-4 no estado, que circulou concomitantemente com do DENV-1 e DENV-2 (BRANCO, 2014). Já em 2015, foram detectados os sorotipos DENV-1 e DENV-4, com uma enorme prevalência do 4 (BRASIL, 2016).
Atualmente existe uma alternância de circulação dos sorotipos do vírus da dengue em todo país, e o estado do Rio Grande do Norte segue esse mesmo padrão.
Com uma ocorrência da doença de forma continuada, intercalando-se com epidemias, geralmente associadas com a introdução de novos sorotipos em áreas anteriormente indenes ou alteração do sorotipo predominante (BRASIL, 2009), o que aumenta a gravidade da doença.
1.2 Vetores
Duas principais espécies do gênero Aedes (Aedes aegypti e Aedes albopictus) são capazes de transmitir arboviroses como a dengue, zika e chikungunya (MILLER e BALLINGER, 1988; OLIVEIRA, et al., 2004). Esses vetores estão distribuídos comumente em todo o país, sendo que o Ae. aegypti tem predominância em meio urbano, enquanto o Ae. albopictus é mais frequentemente encontrado em áreas rurais e periurbanas (KRAEMER, et al., 2015).
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De acordo com o Centers Disease Control and Prevention – CDC (2020) o ciclo biológico dessas espécies tem uma curta duração, podendo variar de acordo com a temperatura e umidade, com média de 7 a 10 dias em regiões tropicais. Apresenta ciclo holometábolo, compreendendo as fases de ovo, quatro estádios larvais (L-1, L- 2, L-3 e L-4), pupa e adulto (Figura 1).
Figura 1 – Ilustração das fases do ciclo de vida dos mosquitos do gênero Aedes
FONTE: Imagem produzida pela autora
O Aedes aegypti é o principal vetor da dengue em mais de 100 países onde a doença ocorre de forma endemoepidêmica, principalmente nas zonas tropicais e subtropicais de todo o planeta (LAMBRECHTS, et al., 2010). Acredita-se que esses vetores foram introduzidos no Brasil durante o período colonial, entre os séculos XVI e XIX, trazidos pelas embarcações que faziam tráfico e comércio de escravos (FORATTINI, 2002; OLIVEIRA, et al., 2004).
Conforme Christophers (1960) a destruição dos habitats naturais desses mosquitos, favoreceu um processo seletivo de adaptação de uma parte da população dos insetos silvestres, fazendo com que ocorresse uma disseminação da espécie em meio urbano.
O Ae. Aegypti pertencente à família Culicidae, é originário da África, provavelmente na região da Etiópica, no entanto teve sua primeira descrição no Egito (CHRISTOPHERS, 1960; KNIGHT, et. al., 1977; CONSOLI e LOURENÇO-DE- OLIVEIRA, 1994).
A fêmea do Ae. Aegypti é o principal vetor da dengue por ser hematófaga e está estreitamente associado aos seres humanos, tendo hábitos diurno, domésticos, antropofílico e está extremamente adaptado ao uso de água acumulada em
recipientes artificiais para postura de seus ovos (CHIARAVALLOTI NETO, 1997;
TAUIL, 2002; DOS SANTOS, 2017). Os ovos são altamente resistentes, mesmo em condições favoráveis a dissecação, se mantém viáveis por longos períodos (CONSOLI e LOURENÇO-DE-OLIVEIRA, 1994) o que dificulta a sua eliminação por intervenções humanas em medidas de controle desse vetor.
Os culicídeos em geral alimentam-se principalmente de néctar de flores e frutos e somente as fêmeas dos mosquitos anautógenos, fazem repasto sanguíneo para maturar seus ovos. Diferentemente de outros culicídeos, as fêmeas do Ae. aegypti imprescindivelmente necessitam realizar hematofagia para ocorrer a total maturação ovariolar e posteriormente dos ovos. Para garantir que tal maturação ocorra, alimentam-se mais de uma vez entre as oviposições, principalmente quando são perturbadas antes de estarem inteiramente ingurgitadas. Aumentando assim, a possibilidade de ingerir, replicar e transmitir o vírus (BARATA, et al., 2001).
Os adultos da espécie apresentam características bem definidas que facilitam a sua identificação. Possuem uma coloração escura com a presença de manchas branca (escamas branco-prateadas) por todo o corpo e um escudo ornamentado com escamas branco-prateadas formando um desenho em forma de lira (Figura 2) (CONSOLI e LOURENÇO-DE-OLIVEIRA, 1994; FORATTINI, 2002).
Figura 2 – Desenho do mosquito fêmea adulta do Aedes aegypti.
FONTE: (Adaptado de Ordoñez, 2017)
O Aedes albopictus (culicidae), também conhecido como mosquito “tigre asiático”, é originário das florestas da Ásia, porém tornou-se uma espécie invasora, já que está amplamente distribuída por todo o mundo (BENEDICT, et al., 2007). É
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adaptado tanto em regiões tropicais, como as temperadas, onde é mais prevalente. É uma espécie que possui alta valência ecológica e, portanto, de fácil adaptação (CONSOLI e LOURENÇO-DE-OLIVEIRA, 1994). Tem hábitos diurno e alimenta-se de forma agressiva em uma ampla variedade de hospedeiros, a depender da disponibilidade e do ambiente, sendo considerados mosquitos oportunistas (VALERIO, et al., 2010).
O Aedes albopictus apresenta características físicas muito semelhantes as do Ae. aegypti, possui manchas brancas por todo o corpo, diferindo pela presença de apenas uma faixa longitudinal de escamas branco-prateada em seu escudo dorsal (PATSOULA, 2006). Além disso, são mosquitos um pouco maiores e de coloração mais escura (Figura 3).
Figura 3 – Desenho do mosquito fêmea adulta do Aedes albopictus
FONTE: (Adaptado de Ordoñez, 2017)
No Brasil, é mais restrito a áreas rurais e periurbanas, dificilmente entra em residências e não apresenta uma antropofilia tão acentuada quanto o Ae. aegypti. No entanto, também adaptou a postura de seus ovos a recipientes artificiais e no sul da China e Itália é considerado o principal vetor da dengue em áreas urbanas (WU, et al.
2010; CAPUTO, et al., 2012).
Assim como o Ae. aegypti, o Ae. albopictus também possui capacidade de transmitir o vírus por via transovariana e seus ovos são igualmente resistentes, podendo suportar altas temperaturas e se manter viáveis por longos períodos em regiões tropicais (CONSOLI e LOURENÇO-DE-OLIVEIRA, 1994; PAUPY, et al., 2009). Já em áreas temperadas, durante os dias mais curtos e frios, as populações
dessa espécie fazem diapausa fotoperiódica, onde as pupas e as fêmeas adultas são fotossensíveis, produzem ovos de diapausa, que mantém uma larva de primeiro ínstar no interior do córion do ovo, com o desenvolvimento estacionado (WANG, 1966;
MORI, et al., 1981) permanecem assim, até que as condições ambientais voltarem a ser favoráveis.
A presença de Ae. albopictus no país vem sendo registrada desde 1986, possivelmente foi introduzido por meio do comércio marítimo de minério de ferro, trazido do Japão (CONSOLI e LOURENÇO-DE-OLIVEIRA, 1994; DEGALLIER, et al., 2003).
Apesar de ser considerado um vetor secundário da Dengue, o Ae. albopictus é epidemiologicamente relevante, uma vez que estudos comprovam sua susceptibilidade aos quatro sorotipos virais da dengue (MILLER e BALLINGER, 1988).
Além disso, se mostrou suscetível à infecção e com capacidade de transmitir a maioria dos vírus, incluindo os três principais gêneros de arbovírus que acometem humanos:
Alphavirus, Flavivírus e Bunyavírus (PAUPY, et al., 2009; CONSOLI e LOURENÇO- DE-OLIVEIRA, 1994).
Ibanez-Bernal et al. (1997) relatam que no México durante um surto da doença, foram encontrados mosquitos desta espécie infectada naturalmente com o vírus dengue. Até o momento, Ae. albopictus ainda não foi caracterizado como vetor de dengue no Brasil (DEGALLIER, 2003).
Em um estudo realizado por Medeiros e colaboradores (2018) em alguns bairros da cidade de Natal (RN), nas proximidades do Parque das Dunas, foram encontrados imaturos e adultos de Ae. albopictus infectados com o vírus dengue. A presença do DENV nessa espécie sugere fortemente a possibilidade da transmissão local da doença por esse inseto, embora haja necessidade de estudos mais detalhados em populações naturais que comprovem a presença do vírus nas glândulas salivares desses mosquitos, afim de constar a sua capacidade vetorial. (GOMES, et al., 1999;
MEDEIROS, 2018).
1.3 DENV: Agente Etiológico
O DENV é um arbovírus do grupo B, pertencente à família Flaviviridae e gênero Flavivirus (Figura 4). Alguns arbovírus desse gênero estão incluídos como agentes
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causadores de encefalites e febres hemorrágicas em humanos e animais (LINDENBACH, et al. 2007). Dentre esses destacam-se além do Dengue, os vírus da Febre Amarela, Encefalite de Saint Louis e Zika e vírus do Nilo Ocidental.
Figura 4 – Representação estrutural do DENV, mostrando proteínas estruturais e genoma RNA
FONTE: (Adaptado de https://www.creative-diagnostics.com/Dengue-Virus.htm)
A partícula dos flavivírus consiste em um genoma de RNA de fita simples de polaridade positiva, protegido por um capsídeo com simetria icosaédrica, envolvido por uma bicamada lipídica derivada da membrana do retículo endoplasmático (RE), contendo as proteínas E e prM / M (MUKHOPADHYAY, et al., 2005).
A partícula do DENV possui cerca de 50 nm de diâmetro, com aparência externa esférica, porque embora possua um capsídeo icosaédrico o seu envelope lipoproteico lhe confere flexibilidade. O tamanho do genoma é de aproximadamente 11Kb, tendo uma única sequência aberta de leitura – Open Reading Frame – ORF, flanqueada por regiões não codificantes nas extremidades 3’ e 5’.
Durante a transcrição do RNA genômico, ocorre a formação de um ssRNA de polaridade negativa, que é utilizado como molde de replicação para a síntese de RNA de polaridade positiva, para compor novas partículas virais, que também funciona como RNAm, o qual é traduzido em uma única poliproteína que posteriormente passará por uma clivagem para dar origem as diferentes proteínas virais (Figura 5).
Figura 5 – Ilustração da organização do genoma do vírus Dengue, discriminando as proteínas estruturais C, M e E, proteínas não estruturais NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5 e regiões não traduzidas (UTR) 5’ e 3’.
Fonte: (Adaptado de GUZMAN, et al. 2010)
O DENV apresenta três proteínas estruturais: a glicoproteína (E), proteína prM, precursora da proteína de membrana (M) do envelope viral e a proteína (C) do capsídeo, além de sete proteínas não estruturais (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B e NS5), que desempenham funções reguladoras da expressão dos genes virais e responsáveis pela replicação viral, interação com a célula hospedeira, virulência e patogenicidade (EDIGIL, et al., 2006; LINDENBACH, et al., 2007;
BARTENSCHLAGER e MILLER, 2008; LODEIRO, et al., 2009; GUZMAN, et al., 2010).
A região traduzida do genoma viral que codifica essa poliproteína é flanqueada por duas regiões não codificantes UTR (Untranslated Region), a estrutura 5’ cap tipo I (m7GpppAmp), altamente conservada em todos os sorotipos do DENV e uma extremidade 3’ não poliadenilada – cauda poli-A, no entanto, possui uma estrutura stem-loop conservada em sua região terminal, de fundamental importância para a síntese de RNA viral.
Essas regiões são importantes para a regulação e expressão do vírus e estão envolvidas na replicação, tradução e empacotamento do genoma viral (CHAMBERS, et al.,1990; ALVAREZ, et al.,2005).
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1.3.1 Proteínas estruturais e não estruturais
A estrutura do vírus maduro é formada por três proteínas e uma bicamada lipídica que envolvem o genoma viral. As proteínas C do nucleocapsídeo, E do envelope e a proteína pré-M/M da membrana. o RNA viral fica envolvido no nucleocapsídeo, no entanto, esse é permeável a RNases, o que torna importante a função do envelope lipídico (HENCHAL e PUTNAK, 1990).
A proteína C é pequena e muito básica, contém cerca de 12 Kilodaltons (kDa), contudo, cumpre um papel essencial na montagem do vírus, garantindo a encapsidação do genoma viral, formando o nucleocapsídeo (HENCHAL e PUTNAK, 1990; MA, et al. 2004).
A proteína do capsídeo é constituída por um domínio hidrofóbico C-terminal que atua com uma sequência sinal transmembrana para a translocação da proteína precursora de membrana (prM) para dentro do lúmen do retículo endoplasmático (HENCHAL e PUTNAK, 1990).
A glicoproteína prM (26 kDa) forma um heterodímero intracelular. A prM sofre um processamento pós tradução no decorrer de sua passagem pelo aparelho de Golgi, sendo clivada e dando origem a proteína M (8 kDa) durante o processo de maturação do vírus.
A proteína M fica ancorada no envelope viral, dando estabilidade e funciona como uma chaperona, com o papel de proteção durante o dobramento e montagem da proteína E (ALLISON, et al, 1995; WEI, et al., 2003). Essa clivagem, está diretamente relacionada à maturação do vírus e à atividade fusogênica da proteína E (STADLER, et al., 1997; WEI, et al., 2003; HEINZ e STIASNY, 2012).
A glicoproteína E apresenta uma massa molecular de aproximadamente 60 kDa, é composta por 495 aminoácidos, sendo a maior proteína estrutural e principal proteína do envelope proteico. É fundamental para adsorção do vírus ao receptor de membrana da célula hospedeira, atua como hemaglutinina viral, induz uma resposta imune e media o ataque do vírus à superfície de fusão da célula, dependente da variação de pH. (LINDENBACH, et al. 2007; WEI, et al., 2003; HEINZ e STIASNY, 2012).
A proteína E é glicosilada, forma homodímeros, cada monômero é formado por três domínios distintos: o domínio I é um barril β localizado centralmente, o domínio II contém uma região de dimerização e o peptídeo de fusão, e o domínio III contém a
atividade de ligação ao receptor e é o maior alvo de anticorpos neutralizantes, por isso sugere-se que este domínio contém resíduos responsáveis pelo tropismo e virulência viral (REY, et al., 1995; MODIS, et al., 2004; WHITEHEAD, et al., 2007; LINDENBACH, et al., 2007).
As proteínas não estruturais (NS) compreendem NS1 glicosilada, as pequenas proteínas hidrofóbicas NS2A, NS2B, NS4A e NS4B e as hidrofílicas NS3 e NS5 (CHANG, et al., 1999). Acredita-se que essas proteínas sejam responsáveis pela replicação do genoma viral, além de auxiliarem na montagem dos vírus e no mecanismo de evasão da resposta imune do hospedeiro (PUIG-BASAGOITI, et al., 2006).
A glicoproteína NS1 (46 kDa) é altamente conservada, importante no processo de replicação do RNA viral, atuando na fase inicial da infecção (BARTENSCHLAGER e MILLER, 2008). Podendo ser encontrada residente no retículo endoplasmático, juntamente com o complexo de replicação viral, também localiza - se ancorada na membrana e/ou na forma secretada (sNS1), (LINDENBACH e RICE, 2003). A forma solúvel sNS1 é secretada em meio extracelular durante a fase aguda da doença, e é altamente imunogênica, pois estimula a resposta imune humoral, podendo ser pesquisada no soro para fins de diagnóstico precoce da dengue. Além disso, pode ter papel significativo na patogênese da doença (ALCON, et al., 2002; CLYDE, et al., 2006).
NS2A (22kDa) tem grande importância no processamento da NS1, estudos sugerem que essa proteína coordena a sua replicação do RNA viral e o seu empacotamento (KHROMYKH, et al., 2001).
NS2B (22kDa) é constituída por seguimentos hidrofóbicos necessários para as atividades de cofator da protease viral NS3, acredita-se que são responsáveis pela associação do vírus a membrana e por gerar Atividade Desestabilizadora de Membrana – MDA (CORDERO, et al., 2014; LEÓN-JUÁREZ, et al., 2016).
NS4A e NS4B estão associadas a membrana, NS4A juntamente com outras proteínas virais e do hospedeiro promovem os rearranjos de membrana essenciais para a replicação viral (MILLER, et al, 2007; NEMÉSIO, et al., 2012). NS4B interage com a proteína NS3, e ao que parece, tem função de modular a replicação do vírus da dengue.
Acredita-se que NS3 e NS5 sejam proteínas multifuncionais, tendo ação enzimática da replicase do RNA viral e do processamento da poliproteína. A proteína
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NS3 (69 kDa) em seu domínio N-terminal exerce atividade de enzima proteolítica na clivagem da poliproteína viral, tendo como co-fator a NS2B. Além dessa função, o domínio C-terminal atua como nucleotídeo trifosfatase (NTPase), RNA trifosfatase (RTPase) e de helicase (CHAMBERS, et al., 1990; LINDENBACH, et al., 2007).
A NS5 (103 kDa) é a maior proteína não estrutural do DENV, desempenha papéis cruciais, dentre eles a de RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) e de metiltransferase, envolvida na formação do terminal cap 5’ do RNA viral (CHAMBERS, et al., 1990; TAN, et al., 1996; PUIG-BASAGOITI, et al., 2006, NEMÉSIO, et al., 2012).
1.3.2 Ciclo replicativo do DENV
O ciclo de replicação do DENV (figura 6) inicia-se quando o vírions infectam uma célula hospedeira permissiva, através da ligação da espícula viral, glicoproteína E ao receptor de membrana da célula hospedeira. Em seguida a partícula viral entra na célula por meio de endocitose mediada por clatrinas, durante esse processo um endossomo é formado envolvendo a partícula viral.
Figura 6 – representação esquemática da replicação do Dengue vírus
FONTE: (Adaptado de VAN DER SCHAAR, 2007)
A medida em que essa vesícula se aproxima do núcleo celular, ocorre uma mudança de pH, tornando-a ácida o suficiente para que resulte em uma trimerização irreversível da proteína E, expondo o seu domínio de fusão. As membranas, viral e vesicular se fundem permitindo a liberação do nucleocapsídeo no citoplasma (LINDENBACH e RICE, 2003; VAN DER SCHAAR, 2007; RODENHUIS-ZYBERT, et al., 2010).
Após se encontrar no meio intracelular, o nucleocapsídeo sofre uma quebra, ocorrendo o desnudamento, que consiste na liberação do genoma viral no citoplasma.
Uma vez no citosol, o RNA viral seguirá dois processos distintos: será transportado para o RE, onde será traduzido em uma poliproteína ou poderá ser convertido em RNA intermediário de fita negativa, servindo como molde para síntese de novas cópias de RNA de sentido positivo (VAN DER SCHAAR, 2007).
A poliproteína gerada durante a tradução do genoma, sofrerá clivagem proteolítica para então produzir as proteínas estruturais e não estruturais, sendo as proteínas NS que iniciam a replicação do genoma viral (CLYDE, et al., 2006;
RODENHUIS-ZYBERT, et al., 2010).
Após a síntese de RNA, ocorre o seu empacotamento pela proteína C, formando o nucleocapsídeo, em seguida as proteínas prM e E realizam a formação de heterodímeros, ambos seguem para o lúmen do RE, onde dá-se a montagem das partículas virais imaturas, formadas pelo processo de brotamento da membrana dessa organela.
O vírion sofre maturação no aparelho de Golgi e sai por via secretora (VAN DER SCHAAR, 2007). Esse evento de maturação é necessário para expor o domínio de ligação da glicoproteína E ao receptor da célula hospedeira, garantindo a infectividade do vírus (HEINZ e ALLISON, 2003).
1.4 Aspectos clínicos e patológicos
A dengue é uma doença aguda que pode ser causada por qualquer um dos quatro sorotipos do vírus (DENV-1, 2, 3 e 4), podendo variar desde casos assintomáticos passando por uma doença febril aguda, até formas graves, que se caracteriza por sangramento e extravasamento de plasma com coagulação intravascular (KYLE e HARRIS, 2008; GUBLER, 1998).
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O tipo de apresentação clínica da doença dependerá de muitos fatores, tanto do vírus, quanto do hospedeiro, incluindo a cepa do vírus, idade, características genéticas, estado imunológico, entre outros. A doença quando sintomática, apresenta início súbito de febre alta devido a viremia, mialgia, artralgias, dor retrorbital e as vezes exantema maculopapular (SINGHI; KISSOON; BANSAL, 2007).
Em 2014 foi implantada no Brasil pela Organização Mundial de Saúde – OMS a nova classificação da dengue, baseada nas manifestações clínicas, são elas: Dengue sem sinais de alarme, Dengue com sinais de alarme e Dengue grave (MUSTAFA et al., 2015).
A dengue em sua forma clássica é uma doença febril, autolimitada, com duração de 2 a 7 dias, tendo um período de incubação intrínseco que pode variar de 4 a 10 dias. O indivíduo acometido pode apresentar febre alta, acompanhada por pelo menos dois sintomas brandos, como cefaleia, dor retroorbital, mialgia e artralgia, exantema, náusea, vômito, diarreia e leucopenia (RIGAU-PÉREZ, et al., 1998; OPAS, 2019).
Na dengue com sinais de alerta, o paciente pode apresentar sinais que incluem dor abdominal, vômito persistente, redução da diurese, hipotensão com acúmulo de fluidos, sangramento de mucosas, letargia ou inquietação, hepatomegalia e diminuição da contagem de plaquetas.
Ambas as formas, podem progredir para um quadro mais severo classificado como dengue grave, caracterizado pelo aumento da permeabilidade capilar, extravasamento de plasma e anormalidades homeostáticas que podem evoluir para insuficiência circulatória e choque hipovolêmico, hemorragia intensa e falência de órgãos (WHO, 2009).
Sobre a dengue hemorrágica (FHD) existem fortes indícios de que esteja correlacionada a uma infecção secundária, por um outro sorotipo do vírus, visto que, a infecção pelo DENV gera imunidade específica e de longa duração para o sorotipo infectante. No entanto, é temporária e parcial para reinfecção por outros sorotipos, ocorrendo assim as infecções sequenciais. Esta correlação sugere o envolvimento do sistema imune no aumento da gravidade da dengue e patogenia da FHD (HALSTEAD, 1989; LIBRATY, et al, 2002).
Ainda não estão totalmente elucidados os fatores determinantes para a ocorrência da FHD. Contudo, algumas teorias procuram explicar o fenômeno
baseadas em estudo de epidemias ocorridas no mundo (HALSTEAD e COHEN, 2015).
Uma teoria muito aceita, consta na associação de casos severos de infecções por DENV ao grau de virulência de cepas distintas. Em estudos anteriores reportaram diferentes graus de virulência em cepas DENV-2 (RICO-HESSE, 1990; RICO-HESSE, et al.,1997; RICO-HESSE, 2003).
No entanto, a hipótese mais provável está baseada na amplificação de replicação viral decorrente do fenômeno denominado “Amplificação dependente de anticorpos” (ADA) que consiste em anticorpos pré-existentes não-neutralizantes gerados a partir de infecção primária prévia, que reagem cruzadamente com um novo sorotipo presente na reinfecção, ligam-se às partículas virais, formando um complexo, que são reconhecidos pelos receptores Fc dos monócitos e Macrófagos, que permitem e facilitam a replicação do vírus. Com o aumento da replicação viral, inicia uma produção excessiva de citocinas e ocorre a ativação do complemento que eventualmente resulta em dano endotelial e consumo de fatores de coagulação, consequentemente ocorre o extravasamento plasmático e manifestações hemorrágicas. A infecção sob a influência de anticorpos amplificadores tem como resultado, infecção e enfermidade graves (HALSTEAD, 1998; SINGHI; KISSOON;
BANSAL, 2007; WILDER-SMITH, et. al., 2010).
1.5 Controle
Alguns fatores têm dificultado o controle do vetor e a prevenção da dengue no país, tornando-a uma tarefa quase que impossível de se atingir, Entre os principais obstáculos, destacam-se: a manutenção do vírus em seu ciclo nos vetores, mesmo na ausência de indivíduos susceptíveis, a falta de uma vacina eficaz e segura, o desenvolvimento de resistência dos vetores aos inseticidas mais utilizados, as condições sanitárias e ambientais desfavoráveis, o desequilíbrio ambiental devido ao desmatamento e urbanização desorganizada, além de falta de um programa eficiente de combate aos vetores (BARRETO e TEXEIRA, 2008).
Em relação ao tratamento dos criadouros com produtos larvicidas, apesar de representar uma forma de controle importante, ainda é insuficiente para manter populações de mosquitos em baixas densidades por longos períodos. Se tratando do
30
A. aegypti, torna-se ainda mais complexo, pois essa espécie é altamente adaptada a realizar ovoposição em qualquer tipo de recipiente que possa acumular água (REGIS, et al., 2008).
Os aspectos da biologia desta espécie, como elevada taxa de fecundidade e fertilidade, curto ciclo de vida, capacidade adaptativa às mudanças ambientais e resistência dos ovos à ausência de água, contribuem para um rápido crescimento populacional do vetor (SCHOFIELD, 1991).
Os parâmetros utilizados atualmente para o controle da dengue têm se mostrado ineficazes, mesmo com todo os esforços dos órgãos competentes para realizar essas ações de combate ao mosquito, isso ocorre possivelmente devido à rápida e intensa dispersão da dengue e as limitações das estratégias de vigilância da doença (MEDRONHO, 2006).
Para que as estratégias de controle vetorial sejam efetivas, devem ter a participação ativa do estado e da população, tendo em vista que cada indivíduo é responsável por cuidar e supervisionar seu próprio imóvel, seguindo as orientações feitas pelo agente de endemias noato de sua visita ao domicílio (SESAP/RN, 2016).
2 JUSTIFICATIVA
A incidência da dengue tem crescido drasticamente em todo o mundo nas últimas décadas, aproximadamente metade da população mundial está em risco de contrair a doença (OPAS, 2019). Apesar da importância epidemiológica da dengue, ainda não existe um agente antiviral específico autorizado que seja seguro e eficaz no tratamento, nem uma vacina eficaz e segura e que induza imunidade contra os quatro sorotipos do vírus simultaneamente. O tratamento disponível atualmente é voltado para a monitoração do paciente fazendo o controle dos sintomas e oferecendo o suporte necessário para impedir o agravamento da doença. Assim, a única forma eficaz de prevenção da doença, ainda continua sendo o controle ou erradicação do vetor (DIAS, et. al., 2010).
O Rio Grande do Norte destaca-se entre os estados nordestino que mais apresenta notificações de casos prováveis de dengue e quase 90% dos seus municípios apresentam índices consideráveis de infestação vetorial (BRASIL, 2020)
A vigilância entomológica e virológica e o permanente acompanhamento do comportamento epidemiológico da dengue é de extrema relevância, tendo em vista que o conhecimento acerca das consequências da circulação simultânea desses vírus ainda é incipiente (BARRETO, 2018).
A compreensão abrangente do curso da doença e da realidade regional a partir da análise da situação epidemiológica é de fundamental importância, para a tomada de decisões acerca do planejamento e implementação das ações de saúde, visando a contenção das epidemias. Tais medidas se tornam indispensáveis enquanto estratégia na avaliação da vigilância epidemiológica para a redução de risco e vulnerabilidade de indivíduos e comunidades (ROQUE, et al,2015). Para isso, é necessário a notificação adequada dos casos suspeitos da doença, bem como a sua a confirmação laboratorial, de preferência com a identificação nos genótipos do vírus circulantes.
Nesse sentido, se faz necessário estudos que englobem a incidência da infecção na comunidade, a classificação clínica da doença, os genótipos do vírus circulantes e fatores sociodemográficos que possam estar associados às essas epidemias. Nessa perspectiva, o presente estudo, consta de uma análise descritiva realizada a partir de uma base de dados secundários fornecidas pelo sistema de registro oficial da Secretaria de Saúde do Estado do Rio Grande do Norte e do Ministério da Saúde.
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Trata-se da análise de uma série temporal e distribuição espacial dos casos possíveis e/ou confirmados de dengue notificados no Estado do Rio Grande do Norte, durante o período de 2016 a 2020. De posse desses dados, estabeleceu-se a comparação das taxas de incidência da doença entre as diferentes semanas epidemiológicas em cada um dos anos considerados.
3 OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral
Analisar a situação epidemiológica da dengue no Estado do Rio Grande do Norte, através de um estudo descritivo de série temporal e espacial, no período de 2016 a 2020.
3.2 Objetivos específicos
• Descrever a série temporal e espacial dos casos prováveis e confirmado de dengue, notificados no Estado do Rio Grande do Norte no período de 2016 a 2020;
• Caracterizar os casos notificados de dengue quanto à situação sociodemográfica e aspectos epidemiológicos no período de 2016 a 2020;
• Mostrar a distribuição geográfica, temporal e espacial dos casos confirmados de dengue segundo as regiões de saúde do Estado do Rio Grande do Norte.
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4 MATERIAIS E MÉTODOS
A pesquisa foi conduzida no Estado do Rio Grande do Norte, na região Nordeste do Brasil. O Estado conta com uma área de 52.809,601 km², ocupa 3,41%
de área da Região Nordeste e cerca de 0,62% do território nacional. Limita-se com o Estado do Ceará a Oeste, ao Sul com o Estado da Paraíba, e a Leste e ao Norte com o Oceano Atlântico. A população de 3.534.165 habitantes no ano de 2020, e densidade demográfica de 59,99 hab./km2 segundo a Fundação Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). O clima do Estado do Rio Grande do Norte varia de Clima Úmido, com a média anual de precipitação pluviométrica de 1.200 milímetros, à Clima Semiárido Intenso com a média anual de chuvas em torno de 400 milímetros (IDEMA, 2012).
Figura 7 – Localização do estado do Rio Grande do Norte.
Fonte: (Branco, 2014)
O estado do Rio Grande do Norte possui 167 municípios, os quais estão administrativamente divididos em oito regionais de saúde, com o intuito de integrar a organização, o planejamento e a execução de ações e serviços de saúde (figura 8) (tabela 1).
Figura 8 – Mapa das Regiões de Saúde do Estado do Rio Grande do Norte.
Fonte: Sala de Apoio a Gestão Estratégica - Ministério da saúde
Tabela 1 – Características da regionalização da Saúde do Rio Grande do Norte e Regiões de Saúde
Fonte: Sala de Apoio a Gestão Estratégica - Ministério da saúde
2ª RS
6ª RS
8ª RS
4ª RS
3ª RS
7ª RS
1ª RS
5ª RS
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Este é um estudo epidemiológico de série temporal da ocorrência e distribuição dos casos prováveis e confirmados de dengue no Estado do Rio Grande do Norte.
Foram utilizados dados secundários dos casos de dengue notificados no período entre janeiro de 2016 a dezembro de 2020, obtidos dos bancos de dados do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (Sinan/DATASUS) e Boletins Epidemiológicos da Secretaria Estadual de Saúde. Foram analisados os casos notificados e confirmados de dengue nos 167 municípios do Estado, organizados por suas oito regiões de saúde.
Apenas uma parte dos casos prováveis de dengue analisados, foram confirmados laboratorialmente. Os casos de dengue foram confirmados por meio de exames laboratoriais, o teste de Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (ELISA) e por meio da técnica da Transcrição Reversa seguida da Reação em Cadeia da Polimerase (RT–PCR) realizado pelo Laboratório Central de Saúde Pública do Rio Grande do Norte – Lacen/RN e a confirmação e detecção dos sorotipos foram realizados por meio de Transcrição Reversa seguida da Reação em Cadeia da Polimerase (RT–PCR) no Laboratório de Biologia Molecular de Doenças Infecciosas e do Câncer – Ladic/UFRN.
A análise dos resultados foi realizada a partir de estatística descritiva, calculadas as frequências relativas e absolutas, e a taxa de incidências por 100.000 habitantes referente a cada período. Os dados sociodemográficos foram obtidos a partir do IBGE onde foram obtidos os dados referentes a estimativas populacionais, mas também foram obtidos dados através do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), do Ministério da Saúde. Esses dados foram salvos em planilhas no aplicativo Microsoft excel, versão 2019, para a produção de gráficos e tabelas.
O financiamento para a realização da pesquisa foi através da Bolsa de estudos fornecida pela Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES.
5 RESULTADOS
Na série histórica estudada correspondendo ao período de janeiro de 2016 a dezembro de 2020, a Secretaria de Saúde do Estado do Rio Grande do Norte – SESAP/RN registrou um total de 127.152 casos prováveis de Dengue, sendo confirmados 38.051, o que representa 29,92% dos casos notificados.
No ano de 2016, foram notificados um total de 57.012 casos da doença, o que representa uma taxa de incidência de 1.799,60/100.000 hab. Foi possível constatar que houve uma concentração do número de casos notificados da doença, entre as Semanas Epidemiológicas (SE) 03ª e 15ª, período que correspondem aos meses de janeiro a março daquele ano. Diferentemente do que ocorre com os outros anos do período estudado, podendo sugerir um possível equívoco no diagnóstico clínico, tendo em vista que a Chikungunya apresenta sintomas semelhantes aos de dengue e no mesmo ano teve um surto generalizado em todo o país dessa doença, a figura 9 mostra a comparação dos casos notificados de dengue e chikungunya no ano de 2016 no estado do Rio Grande do Norte.
Figura 9 – Gráfico comparativo dos casos notificados de dengue e chikungunya por Semana Epidemiológica (SE) no ano de 2016 no estado do Rio Grande do Norte.
Fonte: Ministério da Saúde/SVS - Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Sinan Net
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Além disso, é possível destacar que, no ano 2019, foram notificados um total de 31.906 casos de dengue, o que corresponde a uma taxa de incidência de 1.007,12/100.000 hab. No entanto, apresenta um padrão diferente dos observados em 2016, mas semelhante aos outros anos dessa série histórica, com crescimento dos casos a partir da 10ª Semana Epidemiológica (Figura 10).
Figura 10 – Gráfico de casos notificados de Dengue por semana epidemiológica de 2016 a 2020.
Fonte: Ministério da Saúde/SVS - Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Sinan Net
Sobre os casos confirmados da doença durante o período estudado, que foi de 2016 a 2020, somaram 38.051, representando 29,92% do total de casos prováveis da doença notificados durante o período estudado. Foi constatado que 2018, foi o no que mais se confirmou laboratorialmente a ocorrência de caso de dengue, num total de 12.396 casos, o que representa (32,57%), do total de casos notificados, com uma incidência de 391,28/100.000 habitantes. Desse total de casos confirmados da doença, 11.902 foram de Dengue sem sinais de alarme, 451 de Dengue com sinais
0 1000 2000 3000 4000 5000 6000
SE 01
SE 03
SE 05
SE 07
SE 09
SE 11
SE 13
SE 15
SE 17
SE 19
SE 21
SE 23
SE 25
SE 27
SE 29
SE 31
SE 33
SE 35
SE 37
SE 39
SE 41
SE 43
SE 45
SE 47
SE 49
Casos notificados
Semana epidemiológica
2016 2017 2018 2019 2020
de alarme e 43 de dengue grave. O ano de 2016 se destacou pelo maior número de casos da doença na forma Dengue grave, com 77 casos, Figura 11.
Figura 11 – Gráfico da classificação final dos casos confirmados da dengue no período de 2016 a 2020.
Fonte: Ministério da Saúde/SVS - Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Sinan Net
Quanto aos sorotipos do vírus circulantes no Estado do Rio Grande do Norte durante o período estudado, embora o número de amostras encaminhadas para a detecção de sorotipo tenha sido pouco representativo, foi possível observar a predominância do DENV-1 em todos os anos, sendo o único sorotipo circulante em 2017. Ocorreu co-circulação dos quatro sorotipos somente nos anos 2018 e 2019, e não houve circulação do DENV-3 nos anos 2016 e 2020. Isso pode sugerir, que o sorotipo DENV-1 esteja relacionado com a ocorrência de surtos epidêmicos os quais foram mais frequentes no estado quando houve a co-circulação do DENV-1, com outros sorotipos. No entanto, no ano 2017 em que ele aparece isolado, sem a co- circulação de outros sorotipos, não houve relato de epidemia, Figura 12.
40 Figura 12 – Gráfico indicando a circulação dos sorotipos da Dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4) por ano de notificação de 2016 a 2020.
Fonte: Ministério da Saúde/SVS - Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Sinan Net
Nossos dados mostram que durante o período estudado, a 7ª região de saúde, que corresponde à Metropolitana de Natal, apresentou o maior número de casos confirmados da doença, totalizando 17.654, representando 47% do número de casos confirmados. Em seguida vem as 2ª regiões de saúde, que corresponde a Mossoró, com o 20% e a 3ª região de saúde, que se refere a João Câmara, 12% dos casos, Figura 13. No entanto, quando detalhamos por ano, foi possível observar que a 2ª região de saúde foi a que mais confirmou casos nos anos de 2016, 2017 e 2020.
Enquanto a 7ª região confirmou mais casos somente nos anos de 2018 e 2019 (Tabela-2).
16 1 0 12 0 0 0
20 2 2 1
32 1 2 1
10 4 0 1
D E N 1 D E N 2 D E N 3 D E N 4
Número de amostras
Sorotipo
2016 2017 2018 2019 2020
Figura 13 – Gráfico representando os casos prováveis por Região de Saúde (RS) de notificação e Ano notificação de 2016 a 2020.
Fonte: Ministério da Saúde/SVS - Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Sinan Net
Tabela 2 – Casos confirmados por Região de Saúde (RS) e por ano epidemiológico, durante o período de 2016 a 2020.
2016 2017 2018 2019 2020 TOTAL
1ª RS 192 76 504 955 84 1.811
2ª RS 3408 1026 1376 377 1255 7.442
3ª RS 2544 55 933 876 108 4.516
4ª RS 1292 95 873 821 144 3.225
5ª RS 450 44 264 437 159 1.354
6ª RS 410 39 48 176 67 740
7ª RS 1072 346 8287 6844 1105 17.654
8ª RS 267 13 111 266 80 737
Fonte: Ministério da Saúde/SVS - Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Sinan Net (dados sujeitos a variação)
Com relação à caracterização sociodemográfica, foi possível constatar que no período estudado a prevalência da infecção pelos vírus da dengue foi maior entre os indivíduos do sexo feminino, quando em comparação com o sexo masculino. Essa
