PERIMENOPAUSA E DEPRESSÃO
:
EPIDEMIOLOGIA E ESTRATÉGIASTERAPÊUTICAS
- ARTIGO DE REVISÃO -
Raquel de Nazaré Lopes Ramos
Aluna do 6ºano do Mestrado Integrado em Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra email: rakel.ramos@portugalmail.pt
Orientadora: Professora Doutora Maria Isabel Ribeiro Reis Torgal
Área científica de Ginecologia Serviço de Ginecologia
Hospitais da Universidade de Coimbra Praceta Mota Pinto
3000 059 Coimbra
2 ÍNDICE Resumo………. 3 Abstract………. 5 Introdução………...…. 7 Definição de perimenopausa………. 8 Definição de depressão………. 12 Epidemiologia……… 15 Mecanismos etiopatogénicos………. 18 Factores hormonais……….. 19 Factores genéticos……… 22 Factores psicossociais……….. 23 Factores de risco……… 25 Recomendações terapêuticas………. 31 Psicoterapia……….. 31 Fármacos anti-depressivos………... 32
Terapêutica Hormonal de Substituição……… 34
Limitações da literatura actual………... 41
Conclusão………... 42
3 RESUMO
Introdução: Os sintomas depressivos são altamente prevalentes, especialmente na meia-idade. As mulheres têm um risco 1,5 a 3 vezes superior aos homens de desenvolverem distúrbios depressivos. Recentemente tem-se demonstrado, em alguns estudos, que a transição para a menopausa, ou perimenopausa, representa um período de vulnerabilidade acrescida, principalmente para algumas mulheres. O tratamento depende da severidade dos sintomas, incluindo psicoterapia e/ou anti-depressivos ou Terapêutica Hormonal de Substituição (THS). Objectivos: Apresentar uma revisão sistematizada da informação que tem sido publicada sobre depressão na perimenopausa, nos últimos anos.
4 necessários mais estudos que permitam estabelecer uma associação clara entre depressão e perimenopausa e que permitam definir guidelines de tratamento.
5 ABSTRACT
Background: The depressive symptoms are highly prevalent, especially in middle-aged women. Thus, being subjected to a risk 1.5 to 3 times higher than men in developing depressive disorders. It has been, recently, demonstrated in some studies, that the transition to menopause, or perimenopause, is a period of increased vulnerability, mainly in some women. The treatment depends on the severity of the symptoms, including psychotherapy and/or antidepressants or Hormone Replacement Therapy (HRT)
Objectives: Presenting a systemised revision of published information on depression in perimenopause, in recent years.
Development: 72 published and in press works were selected. The final work shows the most contemporary developments on the subject-matter. It approaches the definitions of perimenopause and depression; epidemiology, etiopathogenic mechanisms as well as risk factors; therapeutic recommendations; and finally critical overview to the current literature focusing this subject.
6 symptoms. Hence, more studies are necessary to allow establishing a clear association between depression and perimenopause which will consequently define guidelines of treatment.
7 INTRODUÇÃO
Os sintomas e os distúrbios depressivos são bastante frequentes durante toda a vida da mulher, mas especialmente entre os 30 e os 50 anos. No ano 2030 mais de 1,2 biliões de mulheres terão, pelo menos, 50 anos (Weiss et al, 2004).
Nos países desenvolvidos, os distúrbios depressivo major e minor são duas causas muito importantes de incapacidade. Os estudos actuais remetem para uma taxa entre 8 a 40% de sintomas depressivos nas mulheres entre os 30 e os 50 anos.
Os estudos dos sintomas depressivos e de ansiedade na perimenopausa são muito antigos. Mandsley, psiquiatra inglês, em 1876, descreveu uma forma de melancolia que ocorria nessa fase da vida. O conceito de melancolia involutiva foi introduzido por Kraepelin, psiquiatra alemão, em 1921, como entidade nosológica distinta, diferenciando-a da psicose maníaco-depressiva. Esse conceito foi muito questionado e ele acabou por o reformular. Actualmente, a associação entre a perimenopausa e o desenvolvimento de depressão continua a ser foco de controvérsias (Polisseni et al, 2009).
Apesar de bastantes mulheres não desenvolverem depressão durante a perimenopausa, este é considerado um período de grande vulnerabilidade. Uma grande variedade de factores causais, incluindo factores psicológicos, genéticos e fisiológicos têm sido implicados na etiopatogénese da depressão que ocorre durante a perimenopausa, dando, assim, créditos a um modelo multifactorial. Os resultados de um estudo longitudinal com 231 mulheres indicam que factores como o estado de saúde, IMC, hábitos tabágicos, antecedentes de síndrome pré-menstrual, emprego e o estado do próprio casamento são factores de risco bastante significativos para desenvolver distúrbios psiquiátricos, confirmando, assim, a natureza multifactorial dos sintomas depressivos (Freeman et al, 2006).
8 o papel essencial do médico. Este deve utilizar os seus conhecimentos a respeito da doença para fazer prevenção ou diagnosticar correctamente a patologia. Desta maneira poderá auxiliar a mulher a encontrar o melhor tratamento ou encaminhar para profissionais mais especializados.
DEFINIÇÃO DE PERIMENOPAUSA
A produção de folículos ováricos já está completa antes da formação total do feto, e começa a sua redução mesmo antes do nascimento, continuando ao longo da vida da mulher, com aceleração da perda por volta dos 38 anos de idade. Precedendo a menarca, o hipotálamo modula a acção da glândula hipófise, fazendo com que esta produza as hormonas luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH), as quais estimularão os ovários a produzir as hormonas femininas (estrogénios e progesterona). A interacção entre o hipotálamo, hipófise e ovário possibilita a ovulação, dando início à vida reprodutiva que se prolongará até ao climatério. Durante a perimenopausa, devido à redução da população folicular ovárica, pode ocorrer menor produção de estrogénios, principalmente de estradiol, além de haver uma resposta inadequada ao estímulo das gonadotrofinas hipofisárias, possibilitando o aumento da concentração plasmática de FSH e LH, com consequente aumento nas irregularidades do ciclo menstrual e anovulação. A falência ovárica causa alterações hormonais, devendo destacar-se o hipoestrogenismo, o que pode ser responsável pelas alterações metabólicas e pelos sintomas e sinais clínicos do climatério.
9 A menopausa natural é normalmente definida como 12 meses consecutivos de amenorreia, sem outra causa interveniente evidente (OMS). A transição para a menopausa, ou perimenopausa, tem sido reconhecida como uma fase distinta na vida da mulher, com as suas próprias implicações na saúde. A idade média para a perimenopausa nos EUA é de 47,5 anos e 51 anos para a menopausa (Gyllstrom et al, 2007).
A perimenopausa tem sido classificada por uma variedade de definições (tabela 1).
TERMOS DEFINIÇÃO CLÍNICA E ENDOCRINOLÓGICA
Climatério
Fim da capacidade de procriação Não é equivalente à menopausa
Perimenopausa
Clinicamente: 3 definições
- Ciclos menstruais irregulares ou amenorreia prolongada de até 12 meses - Irregularidades menstruais de mais de 7 dias (tendo em conta o normal da mulher em questão)
- Período de amenorreia entre 3 e 11 meses Endocrinologicamente:
- Nível de FSH > 25IU/l - Nível de estradiol < 40 pg/ml
Menopausa
Clinicamente:
- Amenorreia de 12 meses ou mais de duração com ou sem causa justificativa
Endocrinologicamente: - Nível de FSH > 40 IU/l
- Nível de estrogénios < 25 pg/ml
10 Alguns estudos usam o padrão de irregularidade dos ciclos menstruais, enquanto outros usam medições dos níveis hormonais para avaliar o início desta fase. Clinicamente, a perimenopausa é definida como o tempo de transição até à menopausa, caracterizada por ciclos menstruais irregulares ou amenorreia prolongada, mas que, no entanto, dura menos de 12 meses. Segundo a OMS, a perimenopausa corresponde ao período de tempo de 2 a 8 anos que precede a menopausa. Analiticamente, esta fase caracteriza-se pela diminuição dos níveis de estrogénios e pelo aumento dos níveis de FSH – Hormona folículo-estimulante (que estão tipicamente elevados na fase final da perimenopausa). Assim, a definição endócrina mais adequada para caracterizar o início da perimenopausa engloba níveis de FSH>25UI/L e níveis de estradiol<40pg/mL.
Ainda se tem considerado duas fases distintas dentro do próprio período da perimenopausa. A perimenopausa inicial é definida tendo em conta as alterações na duração do ciclo menstrual (de pelo menos 7 dias durante os dois últimos ciclos) ou ainda por hemorragias irregulares nos 3 meses anteriores. A perimenopausa tardia é muitas vezes o período em que a amenorreia oscila entre os 3 e os 11 meses (Freeman et al, 2004), mas também tem sido classificada como hemorragias irregulares nos 12 meses precedentes a um período de amenorreia de 3 meses. (Dennerstein et al, 2004).
Brambilla et al (1994) realizaram um estudo longitudinal com 2569 mulheres entre 45-55 anos para tentar encontrar a melhor definição de perimenopausa. Assim concluíram que a melhor forma para a definir era considerar o tempo de amenorreia entre 3 e 11 meses e o aumento da irregularidade dos ciclos menstruais em mulheres sem amenorreia. Afirmaram, também, que esta definição poderia ser usada facilmente em investigações.
11 (STRAW). Esta é baseada nos ciclos menstruais, factores bioquímicos e endocrinológicos, sinais e sintomas de outros órgãos e do sistema reprodutivo e na anatomia do útero e ovários. A base para este sistema de estágios é o Período Menstrual Final (PMF). O STRAW é dividido em sete estágios, sendo que 5 estágios (-5 a -1) precedem o PMF e dois estágios seguem-no (+1 e +2), havendo variabilidade de duração de cada estágio (figura 1).
Estágios -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2
Terminologia Período reprodutivo Transição para a menopausa
Pós-menopausa Início Pico Término Início Término* Início* Término
Perimenopausa Duração do Estágio Variável Variável 1 4 ano anos Morte Ciclos menstruais Variá-vel para regular Regular Duração variável (> 7 dias diferente do normal) ≥ 2 ciclos e um interva-lo de amenor -reia (≥ 60 dias) nenhum Endócrino FSH normal ↑ FSH ↑ FSH ↑ FSH
* Estágios mais caracterizados pelos sintomas vasomotores ↑ - elevado
Durante a perimenopausa podem ocorrer sintomas físicos que incluem os sintomas vasomotores como afrontamentos, sudorese nocturna, distúrbios do sono, cefaleias, muitas vezes explicados pelas flutuações hormonais que ocorrem durante este período (tabela 2). Estas alterações hormonais conduzem também a problemas de longo curso, como atrofia genital (que por sua vez causa prurido, fraca lubrificação e dor durante as relações sexuais) e intensificam, ainda, o risco de desenvolver osteoporose e doença cardiovascular. Figura 1: Esquema de estágios de envelhecimento reprodutivo – STRAW (adaptado de Soares et al, 2008)
12 Adicionalmente, durante a perimenopausa podem ocorrer sintomas como ansiedade, irritabilidade, depressão, frustração e fadiga.
SINTOMAS FÍSICOS E MENTAIS DA PERIMENOPAUSA
►Afrontamentos ►Ansiedade
►Transpiração ►Irritabilidade
►Distúrbios do sono ►Labilidade humoral
►Palpitações ►Depressão
►Concentração diminuída ►Cefaleias
►Dispareunia ►Frustração
►Falta de lubrificação vaginal ►Fadiga
Tabela 2: Sintomas físicos e psicológicos que ocorrem durante a perimenopausa (adaptado de Rasgon et al, 2005)
DEFINIÇÃO DE DEPRESSÃO
Segundo o Manual Estatístico-Diagnóstico das Doenças Mentais (DSM-IV), da Associação de Psiquiatria Americana para diagnosticar uma depressão têm de estar presentes sintomas como (1) humor depressivo e (2) perda de interesse ou prazer, pelo menos durante duas semanas.
A depressão manifesta-se quando há um défice de neurotransmissores como a serotonina, a noradrenalina e a dopamina (precursor da noradrenalina). A falta de serotonina afecta o pensamento e o sono, a nível do córtex; a memória, a nível do hipocampo; o apetite, a nível do cérebro mediano e as funções hormonais, a nível do hipotálamo. A noradrenalina afecta preferencialmente o estado do humor, a motivação e a energia do indivíduo.
São sinais suspeitos do início de uma depressão:
13 - transtornos prolongados do sono,
- alterações do apetite e do peso sem razão explicativa, - variações do humor durante o dia ou de dia para dia, - perda da alegria de viver acompanhada de disforia, - diminuição da líbido,
- dificuldades no trabalho devido a um aumento do esforço para cumprir tarefas habituais e falta de motivação,
- ruminação, gestos, ameaças, planos ou tentativas de suicídio. De acordo com o DSM-IV podem existir os seguintes estados depressivos:
- depressão major, - dístimia,
- depressão bipolar (tipo I e II), - transtorno afectivo sazonal, - transtorno ciclotímico,
- transtorno de ajustamento com humor depressivo, - depressão puerperal,
- transtornos de humor secundários a doença médica,
- transtornos de humor secundários a consumo de substâncias.
14
Durante a última semana: Raramente Algumas
vezes
Ocasionalmente Quase sempre 1 Aborreci-me com assuntos que
geralmente não me aborrecem.
0 1 2 3
2 Não me apeteceu comer. Estava com pouco apetite.
0 1 2 3
3 Senti que não conseguia afastar a tristeza, mesmo com a ajuda da família e amigos.
0 1 2 3
4 Senti que era tão bom como as outras pessoas.
3 2 1 0
5 Senti dificuldade em concentrar-me no que estava a fazer.
0 1 2 3
6 Senti-me deprimido. 0 1 2 3
7 Senti que tudo o que fazia implicava muito esforço.
0 1 2 3
8 Senti-me esperançoso em relação ao futuro.
3 2 1 0
9 Senti que a minha vida tinha sido um falhanço.
0 1 2 3
10 Senti medo. 0 1 2 3
11 Tive um sono inquieto. 0 1 2 3
12 Senti-me feliz. 3 2 1 0
13 Falei menos que o habitual. 0 1 2 3
14 Senti-me só. 0 1 2 3
15 As pessoas foram antipáticas para comigo.
0 1 2 3
16 Senti prazer na vida. 3 2 1 0
17 Tive acessos de choro. 0 1 2 3
18 Senti-me triste. 0 1 2 3
19 Senti que as pessoas não gostavam de mim.
15
20 Não conseguia “arrancar”. 0 1 2 3
Raramente ou nenhuma vez (<1 dia); Algumas vezes ou poucas vezes (1-2 dias); ocasionalmente ou durante um tempo considerável (3-4 dias); quase sempre ou sempre (5-7 dias).
Tabela 3: Escala de Depressão do CES-D
EPIDEMIOLOGIA
De todos os transtornos psiquiátricos, as perturbações do humor são as de maior prevalência. O impacto destas afecções é enorme: morbilidade para os doentes, efeitos indirectos sobre os familiares e sobre a comunidade em geral. Os custos indirectos da depressão passam individualmente por tentativas de suicídio, acidentes, incapacidades resultantes, empregos perdidos, não progressão na carreira/estudos, abuso de substâncias; e socialmente por famílias disfuncionais, absentismo, produtividade diminuída, acidentes de trabalho e diminuição da qualidade do trabalho. Algumas pesquisas demonstraram que a depressão e a ansiedade são a 4ª causa mundial de incapacidade social e o principal problema de saúde pública (Polisseni et al, 2009).
16 (NIMH), que concluíram que a incidência da depressão major era entre 10-25% nas mulheres e 5-12% nos homens (Lima, 1999).
Figura 3: Incidência de depressão no sexo masculino (adaptado de Wise et al, 2008) Figura 2: Incidência de depressão no sexo feminino (adaptado de Wise et al, 2008)
Idade de início (anos)
Taxa de depressão Percentagem de produção de estrogénios Taxa de depressão Percentagem de produção de testosterona
17 As mulheres apresentam maior risco de depressão sobretudo em determinados períodos em que ocorrem flutuações hormonais: puberdade, período pré-menstrual, gravidez, pós-parto e perimenopausa. De facto, num estudo longitudinal de 8 anos com 231 mulheres, sem antecedentes de depressão e que no início do estudo estavam na pré-menopausa, os resultados revelaram que a probabilidade de as mulheres desenvolverem sintomas depressivos na perimenopausa era 4 vezes superior ao período da pré-menopausa (Freeman et al, 2006). Isto é um indicativo claro que este período apresenta um risco acrescido de depressão. Outro estudo de 9 anos com 404 mulheres, todas num estádio pré-menopausa, demonstrou-se que a prevalência de sintomas depressivos aumentava à medida que as mulheres percorriam os estádios finais da pré-menopausa e entravam na perimenopausa e que diminuía na pós-menopausa (Freeman et al, 2007). Este é mais um dado importante sobre a prevalência da depressão na perimenopausa, em comparação com outros períodos (figura 4).
Figura 4: Relação dos sintomas depressivos com o ciclo reprodutivo da mulher. THS - Terapêutica Hormonal de Substituição (adaptado de Wise et al, 2008)
O diagnóstico de depressão na perimenopausa é dificultado pela sobreposição de sintomas da depressão e da perimenopausa, tal como se observa na figura 5 (Wise et al, 2008).
18 Figura 5: Os sintomas da depressão e da perimenopausa sobrepõe-se frequentemente (adaptado de Wise
et al, 2008)
MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS
Segundo Rasgon et al (2005), as possíveis explicações para um aumento da prevalência dos sintomas associado à perimenopausa passam por uma das seguintes teorias. A primeira, designada a teoria neurobiológica, tem por base o facto de os estrogénios poderem modificar os níveis e o metabolismo dos neurotransmissores como a dopamina, norepinefrina, β-endorfina e serotonina (todos com potencial impacto nas “vias da emoção”). A segunda teoria é a teoria do “dominó” que também encara a alteração dos níveis de estrogénios como a origem dos problemas depressivos. Contudo acrescenta a este facto que os sintomas causados pela diminuição dos estrogénios durante esta fase podem influenciar negativamente a vida emocional da mulher. Ou seja, a alteração dos níveis de estrogénios provocam sintomas
19 físicos comprovados e esses irão contribuir para a alteração do humor. A terceira e última teoria é a psicossocial que argumenta que a depressão na mulher durante a perimenopausa provém essencialmente do envolvimento social e da responsabilidade que cada uma tem nesta etapa da vida. Alguns factores que podem condicionar este período são os problemas de saúde, financeiros, profissionais e familiares.
Assim, entende-se que há alguns mecanismos envolvidos na patogénese da depressão durante a perimenopausa, tais como factores hormonais, psicossociais e até genéticos.
Factores genéticos Factores hormonais Factores culturais e
psicossociais - Alelo curto do
polimorfismo de repetição citosina-adenosina do gene do receptor beta dos estrogénios - Estradiol - Hormona folículo-estimulante (FSH) - Hormona luteinizante (LH) - Dehidroepiandrosterona (DHEA) - Personalidade prévia - Conotações culturais da menopausa - Acontecimentos negativos durante a vida
Tabela 4: Factores etiopatogénicos envolvidos na depressão (adaptado de García-Portilla, 2009)
1) Factores hormonais
20 deficiência de estrogénios, ao reduzir o número de neurotransmissores, poderia levar ao aparecimento de sintomas depressivos. Também aumentam a actividade noradrenérgica, o que diminui a recaptação da noradrenalina e diminui a sensibilidade dos receptores D2 da dopamina. Cohen et al (2006) consideram que a ocorrência de sintomas depressivos e de afrontamentos durante a perimenopausa pode ser consequência de um fenómeno único, as alterações hormonais, que algumas mulheres parecem ser particularmente sensíveis. Este postulado seria suportado pelas evidências que tanto os estrogénios como a serotonina podem modular a função termorreguladora do hipotálamo. Assim, as mudanças na função neuromoduladora e/ou nos níveis hormonais podem contribuir para o aparecimento de sintomas depressivos e vasomotores, que algumas mulheres desenvolvem durante a perimenopausa.
Ao longo de inúmeros estudos tem-se afirmado que as mulheres que têm sintomas depressivos associados a eventos reprodutivos como o período pré-menstrual, gravidez, pós-parto e perimenopausa, tendem a ter depressão pela alta sensibilidade às flutuações hormonais, que estão obviamente relacionadas com este períodos. Embora esses períodos sejam caracterizados por fenómenos neuroendócrinos únicos e aspectos psicossociais, talvez tenham um mecanismo e parâmetros etiológicos comuns. A transição para a menopausa representa uma janela de maior vulnerabilidade para desenvolver um primeiro evento ou para sintomas de recorrência de distúrbios depressivos.
21 Woods et al (1996) no estudo Seatle Midlife Women’s Health entrevistaram 347 mulheres, com idades compreendidas entre os 35 e os 55 anos e concluíram que aquelas com antecedentes de síndrome pré-menstrual e com sintomas depressivos no pós-parto apresentavam mais frequentemente humor depressivo.
Avis et al (1994) e Dennerstein et al (2004) realizaram estudos semelhantes, concluindo ambos que nas mulheres em que a duração da perimenopausa foi mais longa, as taxas de depressão eram mais altas, isto porque a exposição prolongada às flutuações hormonais, características deste período, estariam na base dos sintomas depressivos.
Schmidt et al (1997) sugeriu no seu estudo que a susceptibilidade da mulher para desenvolver um distúrbio depressivo major aumenta com o declínio dos seus níveis de estrogénios. Assim, mulheres com depressão têm mostrado um risco acrescido de desenvolver episódios de alteração do humor durante os períodos de flutuações hormonais.
Soares et al (2001), num estudo com 50 mulheres que se encontravam na perimenopausa, propõe uma associação entre os níveis plasmáticos de FSH e a presença de sintomas depressivos.
Os períodos de flutuação hormonal que ocorrem durante o ciclo reprodutivo da mulher têm sido associados com o aumento da prevalência e do risco de exacerbação de doenças psiquiátricas.
22 Gregory et al (2000) num estudo em que o objectivo era examinar as mulheres que tinham desenvolvido sintomas depressivos numa etapa específica do ciclo reprodutivo e se isso influenciaria a passagem por outras etapas do ciclo reprodutivo, concluiu que existia uma relação entre a depressão na perimenopausa com outros eventos do ciclo reprodutivo, especialmente depressão no pós-parto. Sugere, assim, que pode haver um grupo de mulheres que tem vulnerabilidade para desenvolver depressão durante os eventos do ciclo reprodutivo. Mesmo nos estudos em que não se encontrou associação entre os níveis de estradiol durante a menopausa e sintomas depressivos, foi encontrada uma forte relação entre depressão e sintomas como afrontamentos, suores nocturnos e problemas em dormir. Estes autores sugerem, assim, uma “teoria/efeito dominó” em que a depressão resulta dos sintomas vasomotores, que são causados pelas alterações dos níveis hormonais.
Variações nos níveis hormonais, principalmente no nível dos estrogénios têm sido associadas a alterações do humor e a estados depressivos (Steiner et al, 2003). As alterações nas concentrações das hormonas durante os ciclos reprodutivos podem condicionar o aparecimento de sintomas como irritabilidade e depressão (Campagne e Campagne, 2007). Assim, é de fácil compreensão que a perimenopausa, devido às flutuações dos níveis dos estrogénios, seja um período ao qual parece estar associado um alto risco de desenvolver sintomas depressivos (Bromberg et al, 2007).
2) Factores genéticos
23 Takeo et al (2005) examinaram a associação entre o polimorfismo de repetição citosina-adenosina do gene do receptor-β dos estrogénios com sintomas que ocorrem durante a menopausa e encontraram 4 variantes de repetição citosina-adenina. O genótipo SL foi o mais encontrado e foi usado como referência. As mulheres com SS (short repeats) tinham 7 vezes mais risco de desenvolver sintomas vasomotores e 13 vezes mais de desenvolver sintomas psicológicos. O EL (extremely short long repeats) também estava associado com um risco acrescido de sintomas vasomotores e depressão quando comparados com o grupo SL. Os factores genéticos interagem com os factores ambientais, influenciando o início de depressão. Também podem influenciar o aparecimento de outros sintomas comuns neste período como afrontamentos (que, por sua vez, já foram relacionados com sintomas depressivos).
A variedade dos factores que tem sido relacionada com sintomas depressivos durante o período da menopausa e da sua transição faz ganhar peso a um modelo multifactorial em que diferentes factores de risco podem interagir ou modificar outros, aumentando ou diminuindo a vulnerabilidade para experienciar sintomas depressivos durante este período de vida da mulher.
3) Factores psicossociais
A menopausa ocorre num período de vida sensível a uma série de acontecimentos e, só por si, é um período que acarreta inúmeras conotações culturais, sociais e pessoais. Tudo isto pode influenciar o humor da mulher. A teoria psicossocial defende a ideia da presença de sintomas “afectivos” durante esta fase que pode ser explicada por problemas familiares, doenças físicas e até problemas financeiros.
24 humor e as condições depressivas. Por outro lado, um bom apoio sócio-familiar pode funcionar como um factor de protecção, especialmente nas mulheres mais vulneráveis.
A cultura onde a própria mulher se insere tem que ser considerada como um factor de relevância. Isto porque deve ser posta a hipótese que alguns sintomas depressivos possam aparecer mais frequentemente em culturas em que a menopausa tem conotação negativa, principalmente nas culturas que apreciam a juventude e onde as mulheres sentem que a menopausa representa uma fase negativa. Ao contrário sucederá nas culturas em que a menopausa é considerada como um evento muito importante e representa respeito e autoridade.
25 FACTORES DE RISCO
Existem inúmeros factores associados ao desenvolvimento de distúrbios do humor durante a perimenopausa. Na tabela 5 estão referidos os factores de risco considerados como os mais importantes.
► Antecedentes de humor deprimido ou depressão, incluindo depressão pós-parto e síndrome pré-menstrual.
► Acontecimentos de vida stressantes (incluindo perda de recursos). ► Problemas matrimoniais.
► Estilo de vida pouco saudável (incluindo hábitos tabágicos e prática de pouco exercício físico).
► Baixo nível educacional. ► Co-morbilidades.
► Atitudes negativas perante a idade e a menopausa. ► Sintomas vasomotores e outros sintomas físicos.
► Síndrome pré-menstrual em mulheres com menopausa precoce (36-44 anos de idade). ► Menopausa natural precoce (antes dos 40 anos de idade).
► Longa duração da transição para a menopausa (pelo menos 27 meses). ► Etnia (menos prevalente em mulheres Japonesas e Chinesas).
► Menopausa cirúrgica.
Tabela 5: Factores de risco da depressão na perimenopausa (adaptado de Feld et al, 2005)
26 As mulheres no início da menopausa têm maior risco de distúrbios psicológicos em comparação com mulheres na pré-menopausa ou na pós-menopausa. O estudo Harvard Study of Mood and Cycles, que incluía mulheres no fim da pré-menopausa (entre os 36-44 anos) sugere que as alterações na regularidade dos ciclos menstruais estão significativamente relacionadas com o aparecimento de sintomas depressivos (Harlow et al, 1999). Também foi demonstrado por outros autores que sintomas psicológicos como nervosismo, irritabilidade, cefaleias e depressão ocorrem mais frequentemente nas mulheres que sofreram alterações recentes na regularidade dos ciclos menstruais (Suan et al, 2005).
No Massachusetts Women’s Health Study, um estudo de 5 anos que incluía 2565 mulheres, demonstrou-se a relação entre a duração da perimenopausa e a incidência de depressão. O estudo demonstrou que um período longo da perimenopausa (pelo menos 27 meses) está significativamente associado com desconforto físico e depressão (Avis et al, 1994). Outros estudos confirmam também que a transição da menopausa é um período de vulnerabilidade para humor depressivo, especialmente se for um período prolongado (Dennerstein et al, 2004; Bromberg et al, 1996).
Owens et al (1998) realizou um estudo longitudinal com 521 mulheres em vários estágios do climatério e conclui que 42% das mulheres tinham distúrbios do sono, que estariam depois associados a quadros de depressão, ansiedade e stress. Segundo Avis et al (2004), os sintomas vasomotores estão associados a dificuldade em dormir, que por sua vez está relacionado com distúrbios psicológicos, independentemente de episódios prévios de história de depressão. Todavia, num estudo longitudinal, a história pessoal de depressão foi considerado o factor mais forte de risco (5 vezes mais) para desenvolver sintomas depressivos durante a perimenopausa (Freeman et al, 2004).
27 probabilidades de desenvolver depressão. Neurobiologicamente, tanto os sintomas vasomotores como a depressão são regulados por neurotransmissores monoaminérgicos. Assim, se a desregulação desse sistema ocorrer nos circuitos relacionados com o humor, a mulher pode desenvolver depressão e se a desregulação ocorrer no centro de termorregulação do hipotálamo, a mulher pode ter sintomas vasomotores (Wise et al, 2008). Num estudo com 460 mulheres foi demonstrado a existência de um risco acrescido de depressão na perimenopausa naquelas mulheres que apresentam também sintomas vasomotores (Cohen et al, 2006). As mulheres com antecedentes de depressão têm o dobro do risco para entrarem precocemente na perimenopausa. Mas segundo Schmidt et al (2004), os antecedentes pessoais de depressão e de síndrome pré-menstrual não são factores determinantes da depressão na perimenopausa.
Wise et al (2008), por outro lado, demonstraram que algumas mulheres têm um risco elevado de desenvolver depressão, em comparação com outras, principalmente aquelas que têm antecedentes de depressão, de síndrome pré-menstrual e que estiveram deprimidas no período puerperal. Alguns autores classificam as mulheres com história de depressão como vulneráveis à ocorrência de sintomas depressivos relacionados com a perimenopausa em comparação com as mulheres sem história depressiva (Soares e Almeida, 2001).
Contudo, mesmo as mulheres sem história de depressão têm o dobro do risco de desenvolver depressão assim que entram na perimenopausa, em comparação com as mulheres da mesma idade e que continuam no período da pré-menopausa (Wise et al, 2008).
28 Outro estudo sobre a depressão na perimenopausa com 116 mulheres demonstrou que a síndrome pré-menstrual é um factor de predisposição para desenvolver depressão na perimenopausa (Steinberg et al, 2008).
29 Também foi considerado que vidas stressantes e problemas conjugais e familiares poderiam estar associados à recorrência e à persistência de sintomas depressivos. Segundo Harlow et al (1999), as mulheres viúvas, divorciadas ou que nunca casaram têm duas vezes mais probabilidades de desenvolver sintomas depressivos, em relação às mulheres casadas. E, segundo os mesmos autores, as mulheres com alto rendimento económico têm menor probabilidade de desenvolver depressão.
No estudo SWAN (The Study of Women’s Health Across the Nation), estudo observacional com 3302 mulheres na perimenopausa que incluía mulheres de várias etnias e que pretendia entender os factores que influenciavam a saúde dessas mulheres durante esse período, considerou-se que a própria etnia e a sua contribuição para as alterações de humor são um problema bastante complexo que necessita clarificação. Neste estudo também foi demonstrado que as mulheres com nível educacional mais baixo apresentam maior vulnerabilidade (Bromberg et al, 2003).
30 Dennestein et al (2004) concluíram que a menopausa cirúrgica é um factor de risco muito forte para o desenvolvimento de depressão comparado com a menopausa natural. Noutro estudo, o Projecto Manitoba, a histerectomia foi o único factor de risco que associava a ocorrência de depressão na perimenopausa (Kanfert et al, 1992).
A identificação de factores de risco comuns associados aos distúrbios psiquiátricos que ocorrem durante os períodos de flutuações hormonais pode ajudar a clarificar quais as mulheres mais vulneráveis a desenvolver depressão durante estes períodos de alterações hormonais (tabela 6). Síndrome pré-menstrual Gravidez/ pós-parto Perimenopausa
Antecedentes de depressão e ansiedade Risco elevado Risco elevado Risco elevado
História familiar de distúrbios afectivos Risco/ND Risco elevado
Risco elevado / ND Etnia Risco elevado / Baixo risco ? Risco elevado
Estilo de vida (exercício, nicotina) Risco elevado Risco elevado Risco elevado Baixo nível sócio-económico Baixo risco Risco elevado Risco elevado Baixo nível educacional Baixo risco Risco elevado Risco elevado Problemas matrimoniais; solteira Baixo risco Risco elevado Risco elevado Eventos negativos na vida (stress) Risco elevado Risco elevado Baixo risco
História de trauma ND Risco elevado Risco elevado
Características menstruais Baixo risco ND Risco elevado
Atitude negativa ND Risco elevado Risco elevado
31 As evidências suportam, assim, a condição de uma susceptibilidade aumentada para desenvolver depressão na perimenopausa, principalmente as mulheres que já têm história de episódios depressivos relacionados com alterações endócrinas reprodutivas (como o período pré-menstrual, a gravidez ou o período pós-parto).
RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS
O principal desafio da terapêutica da depressão durante a perimenopausa é identificar aquelas mulheres com risco para desenvolverem sintomas depressivos. É importante oferecer a melhor forma de tratamento para evitar efeitos secundários, tendo em conta vários factores como a gravidade do distúrbio, a opinião da doente, a presença de doença somática ou a possível existência de algum factor de risco que possa contra-indicar o uso de determinados fármacos.
Para identificar as mulheres mais vulneráveis ao desenvolvimento de distúrbios psiquiátricos e gerir o melhor tratamento nessas mulheres é importante avaliar a história ginecológica, focando especial interesse na história menstrual. Além disso é necessário incorporar meios de avaliação e monitorização dos sintomas psicológicos e físicos, relacionados com o período de transição para a menopausa. Alguns instrumentos específicos, como escalas, podem ajudar a delinear o melhor caminho a seguir. São exemplo “Greene Climacteric Scale”, “Menopause-specific Quality of Life Questionnaire” e “Utian Menopause Quality of Life Score”. É ainda crucial avaliar a presença de comorbilidades, de factores precipitantes e de possíveis contributos a nível psicossocial.
1) Psicoterapia
32 depressão na mulher (não sendo específico para as mulheres que se encontravam na perimenopausa) considera que a psicoterapia pode ser usada como tratamento co-adjuvante do tratamento farmacológico quando os sintomas são severos. Em relação aos sintomas moderados não existe consenso para o tratamento preferencial e em relação aos distúrbios mais ligeiros é sugerida a psicoterapia como primeiro tratamento (Altshuler et al, 2001).
2) Fármacos anti-depressivos
As recomendações não são claras em relação ao tipo de anti-depressivos a usar no tratamento da depressão durante a perimenopausa. Pode optar-se por anti-depressivos tricíclicos ou heterocíclicos, inibidores selectivos de recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina (IRSN), antagonistas α2, inibidores da MAO, etc. Tem sido demonstrado em alguns estudos que os ISRS são bastante efectivos no tratamento da depressão nas mulheres que não apresentam sintomas vasomotores. Frequentemente, os ISRS são a primeira escolha como tratamento da depressão na perimenopausa, isto porque apresentam poucos efeitos secundários e um risco mais baixo de toxicidade num possível caso de sobredosagem. Os efeitos secundários dos ISRS são mais graves durante a primeira semana de tratamento (náuseas, vómitos, taquicardia, agitação, perda de líbido).
contra-33 indicações ao uso de outras terapêuticas (nomeadamente a Terapêutica Hormonal de Substituição – THS). Alguns estudos demonstraram já a efectividade do tratamento dos afrontamentos com anti-depressivos em mulheres com indicações claras para não realizar THS (Stearns et al, 2000). Nestes casos, os anti-depressivos, em especial os ISRS, seriam a escolha mais óbvia de tratamento, ultrapassando as dificuldades que há em tratar as mulheres com sintomas depressivos e vasomotores concomitantes e que apresentam contra-indicações ao uso de terapêuticas hormonais.
Nas mulheres jovens (com menos de 40 anos), os ISRS parecem ser uma óptima escolha, mas nas mulheres com idades superiores a 44 anos o efeito parece perder-se, talvez, porque, os ISRS actuam mais facilmente na presença de estrogénios (Wise et al, 2008). Em contraste com esta afirmação parece que os IRSN (Inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina) são mais eficazes em todas as idades, incluindo o período da perimenopausa, podendo também ser eficazes contra os sintomas vasomotores (figura 7). Vários estudos mostraram uma eficácia superior dos IRSN em relação aos ISRS (Wise et al, 2008).
34 Figura 7: Os IRSN parecem ser eficazes no tratamento dos sintomas depressivos, independentemente dos
níveis de estrogénios (Wise et al, 2008)
3) Terapêutica Hormonal de Substituição (THS)
35 efectuada com estrogénios isolados, estroprogestativos cíclicos ou contínuos, tibolona (semelhante a estroprogestativos contínuos) e ainda estrogénios locais.
O papel da THS nos distúrbios do humor que ocorrem na perimenopausa não está ainda esclarecido. A THS tem mostrado ser um tratamento efectivo para o controlo de sintomas vasomotores e de outros sintomas como falta de lubrificação vaginal, além de oferecer protecção contra a osteoporose, mas os efeitos benéficos nos sintomas psicológicos não são convincentes (Inan et al, 2005). Contudo há estudos que referem benefícios claros da THS no tratamento da depressão. Segundo Soares e Cohen (2001), o tratamento da depressão leve a moderada, nas mulheres que se encontram na perimenopausa, especialmente quando também existem sintomas somáticos, deve ser feito com THS.
As teorias neurobiológica e do “dominó”, que estão envolvidas na etiopatogénese da depressão na perimenopausa são sustentadas por algumas investigações que demonstram que o tratamento com estrogénios é um tratamento efectivo para os sintomas depressivos durante este período (Rasgon et al, 2005).
Alguns estudos sugerem que o uso de THS em curta duração (de 3 a 6 semanas) pode diminuir os sintomas depressivos associados aos sintomas vasomotores, podendo ser indicada para a depressão na perimenopausa ou de forma profiláctica em mulheres com antecedentes pessoais de sintomas depressivos. Alguns autores defendem que a eficácia do tratamento hormonal na depressão passa pela redução dos sintomas vasomotores e pela melhoria da qualidade de sono (Boyd et al, 2004; Gyllstrom et al, 2007).
36 demonstrou haver uma resposta total ou parcial em 80% das mulheres com depressão na perimenopausa tratadas com estrogénios em comparação com 22% do grupo placebo (Schmidt et al, 2000).
Figura 8: A flutuação dos níveis dos estrogénios leva à desregulação dos circuitos dos neurotransmissores, o que provoca o aparecimento de sintomas depressivos. Em alguns casos, os estrogénios parecem diminuir
37 A THS pode ser administrada por via oral, por sistemas transdérmicos e ainda por via vaginal. Os sistemas transdérmicos evitam a metabolização hepática e estão indicados nas mulheres com hepatopatia. A formulação e a via de administração (transdérmica ou oral) da THS também podem afectar o efeito anti-depressivo, com respostas mais sólidas no uso de estradiol por via transdérmica e limitada nas preparações orais (Soares et al, 2001).
Inan et al (2005) realizaram um estudo com dois regimes diferentes de THS. Vinte e oito mulheres foram tratadas com tibolona (semelhante a estroprogestativos contínuos) e 33 com estroprogestativos cíclicos. O objectivo da associação do progestativo é reduzir o risco de hiperplasia endometrial em mulheres não histerectomizadas (Soares e Cohen, 2001). Os resultados demonstraram que os dois regimes são efectivos no tratamento de sintomas depressivos, tendo 19,9% das mulheres do grupo da tibolona e 17,3% das mulheres no grupo dos estroprogestativos cíclicos experienciado uma diminuição dos sintomas psicológicos. Os potenciais benefícios nos sintomas depressivos da THS podem ocorrer pela diminuição dos sintomas vasomotores, o que faria acreditar na teoria do “dominó”, já relatada como uma possível teoria envolvida na etiopatogénese da depressão na perimenopausa. (Inan et al, 2005).
38 progestativo do ciclo em que há altas doses de estradiol podem ocorrer distúrbios do humor mais pronunciados que durante as fases do ciclo em que o nível de estradiol é mais baixo. Estudaram 28 mulheres que se encontravam na perimenopausa através de um estudo randomizado, com dupla ocultação e que distinguiu dois grupos: um grupo de mulheres que fazia um esquema com 2mg de estradiol e outro com 3mg e em ambos usaram o mesmo progestativo (acetato de medroxiprogesterona, derivado de 17 α-hidroxiprogesterona). Concluíram que sintomas como tensão, irritabilidade e humor depressivo aumentaram significativamente no grupo dos 3mg de estradiol, e que, por isso, quando na fase de associação do progestativo existem doses altas de estrogénios pode haver um aumento dos sintomas depressivos.
Um estudo, com 460 mulheres sem antecedentes pessoais de depressão e que se encontravam na pré-menopausa, pretendia examinar a possível ligação entre a transição para a menopausa e o desenvolvimento de um primeiro episódio de depressão. Demonstrou que as mulheres a fazer terapêuticas hormonais para aliviar os sintomas ou para regular os ciclos menstruais tinham um risco menor de ter sintomas depressivos severos, em comparação com as mulheres que não faziam qualquer terapêutica. Os autores consideram que as terapêuticas com estrogénios (contraceptivos orais, THS) podem ter um efeito benéfico muito significativo no humor, especialmente nas mulheres que se encontram no período da perimenopausa. (Cohen et al, 2006).
39 randomizado e com dupla ocultação que tinha como objectivo avaliar o impacto da THS em patologias de grande relevância nas mulheres pós-menopausa americanas. Este estudo não demonstrou resultados positivos a nível da saúde em geral, da vitalidade, do bem-estar mental, dos sintomas depressivos ou satisfação sexual (Morgan et al, 2005). Além disso, a diversidade das populações estudadas, os estádios de depressão e os sintomas a ela associados e diferentes metodologias de estudo tem dificultado retirar conclusões sólidas e estabelecer linhas de orientação terapêutica.
Nas doentes que apresentam sintomas depressivos moderados a severos e irritabilidade, e também sintomas somáticos (tanto sintomas vasomotores como disfunção sexual), a THS deve ser encarada como o tratamento de base. A administração de estrogénios pode ajudar a aumentar a qualidade de vida bem como ajudar a prevenir determinados problemas de saúde de aparecimento frequente na perimenopausa.
A tabela seguinte mostra alguns casos clínicos mais comuns e as respectivas linhas de orientação de tratamento da depressão na perimenopausa.
Cenário clínico Estratégias de tratamento/ pontos a considerar
1. Início da depressão ocorre na perimenopausa juntamente com sintomas vasomotores significativos. Os sintomas depressivos são ligeiros a moderados, sem ideias ou pensamentos de suicídio.
1. Os anti-depressivos parecem ser uma opção válida para tratar tanto os sintomas depressivos como os sintomas somáticos.
2. Se a THS não está contra-indicada, pode ser também considerada como opção – preferencialmente estradiol transdérmico (50-100 µg/d). Se eficaz, a resposta deverá ser observada ao fim de 4-8 semanas de tratamento.
40 progestativos deve ser reduzido ao mínimo necessário para protecção endometrial (por exemplo progesterona micronizada 100-200 mg/dia para os dias 12-14, mensalmente ou a cada 3 meses).
5. As doentes podem beneficiar do uso concomitante das duas intervenções (anti-depressivos e THS).
2. Doentes com história de episódios depressivos graves que permaneceram estáveis durante muitos anos medicadas com anti-depressivos (ISRS) e que actualmente estão na perimenopausa, enfrentando o agravamento dos sintomas depressivos e tendo também afrontamentos.
1. As doentes podem necessitar de um ajuste na dosagem do anti-depressivo.
2. A THS deverá ser considerada como uma opção para promover o alívio dos afrontamentos e devido ao potencial efeito sinérgico com os anti-depressivos.
3. Se não houver resposta a altas doses de anti-depressivos e a THS, considerar a mudança de anti-depressivo (por exemplo IRSN).
3. A doente está na pós-menopausa há vários anos e por vezes tem sintomas vasomotores; disfunção sexual significativa, principalmente diminuição da libido e diminuição da lubrificação vaginal; diminuição da energia e falta de motivação; agravamento dos problemas de sono após a menopausa.
1. Considerar o uso de anti-depressivos com um perfil mais favorável em relação a eventos sexuais adversos.
2. THS terá pouco impacto nos sintomas de humor; considerar a possibilidade de THS para melhorar a disfunção sexual existente. A abordagem inicial da disfunção sexual com THS pode aumentar a aderência ao tratamento com anti-depressivos.
3. Considerar medidas de higiene do sono e técnicas comportamentais para resolver os problemas do sono.
THS=Terapêutica Hormonal de Substituição; ISRS=inibidores selectivos da recaptação da serotonina; IRSN=inibidores da recaptação da serotonina e norepinefrina
41 Em determinados casos, tal como vimos no caso 1 apresentado na tabela 7, e segundo alguns estudos, pode realizar-se uma terapêutica concomitante de THS e anti-depressivos (principalmente quando associados a Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina). Um estudo não randomizado de 6 semanas com mulheres na pós-menopausa e com diagnóstico de depressão unipolar foi demonstrado que as 72 mulheres tratadas com fluoxetina (20mg/dia) e com THS registaram uma melhoria substancial nos sintomas depressivos, em comparação com as 286 mulheres tratadas apenas com THS (respectivamente 40% e 17%). As doentes tratadas apenas com fluoxetina não registaram melhoria significativa em relação ao grupo placebo (Schneider et al, 1997).
Um estudo com 70 mulheres, todas na perimenopausa e com diagnóstico de depressão, a tomar anti-depressivos há, pelo menos, 8 semanas, foram também medicadas com THS. Estas mulheres registaram uma diminuição da severidade dos sintomas depressivos, em comparação com o grupo do placebo (Morgan et al, 2005).
Nos doentes com depressão refractária à medicação, a THS pode aumentar a eficácia da medicação anti-depressiva (Stahl et al, 1998).
LIMITAÇÕES DA LITERATURA ACTUAL
42 Há ainda muitos estudos com mulheres na pós-menopausa e esses resultados são muitas vezes extrapolados para as mulheres na perimenopausa. Assim como as terapêuticas que são testadas nas mulheres na pós-menopausa, e que depois se generaliza a todas as mulheres que se encontram no climatério. Cada subpopulação do climatério (seja pré, peri ou pós-menopausa) têm de ter avaliações individualizadas, porque há muitos aspectos que distinguem estas fases.
Segundo Burt et al (1998), a diversidade das metodologias de estudo, das escalas para classificar os sintomas depressivos e da definição de perimenopausa torna a discussão sobre se a perimenopausa é um período de risco acrescido para o desenvolvimento de depressão inconclusiva.
São necessários estudos controlados e randomizados, duplamente cegos e controlados com placebo, que tenham objectivos principais e secundários bem definidos, de modo a ajudar a clarificar a relação que existe entre a depressão e perimenopausa.
CONCLUSÃO
A perimenopausa é considerada pela maioria dos autores como uma etapa em que há uma vulnerabilidade aumentada para desenvolver sintomas depressivos em algumas mulheres. As mulheres com antecedentes de depressão, em determinados períodos (como o período pré-menstrual, a gravidez e o puerpério) parecem ter um risco acrescido de desenvolver depressão na perimenopausa. Do ponto de vista etiopatogénico estão envolvidos factores genéticos, hormonais e psicossociais.
43 depressão na perimenopausa. Contudo, parece que a THS desempenha um papel importante no tratamento da depressão, principalmente naquelas mulheres com uma vulnerabilidade conhecida ao longo do seu ciclo reprodutivo.
No futuro, as investigações sobre este tema deverão focar-se em definições mais precisas, analisar os sintomas depressivos como um todo e ter em conta a flutuação dos níveis hormonais, pelo que seria importante um doseamento frequente ao longo dos estudos. São necessários estudos com tratamentos mais longos e com seguimentos bem definidos.
Há também necessidade de um trabalho mais cooperativo entre ginecologistas e psiquiatras, de modo a aumentar as possibilidades de tratamento da depressão na perimenopausa, que é uma patologia que compromete muito a qualidade de vida da mulher.
Tendo em conta o aumentar da esperança média de vida em todas as partes do mundo, o estudo dos distúrbios do humor que ocorrem na perimenopausa torna-se bastante essencial. As repercussões que a depressão determina, acrescidas do aumento da morbimortalidade fazem com que o seu estudo seja extremamente importante, de entre as doenças que ocorrem nesse período específico de vida da mulher. A prevenção e o tratamento destas patologias será melhor quando houver um conhecimento claro da relação destes distúrbios com outros períodos de vulnerabilidade ao longo do ciclo reprodutivo da mulher.
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