Introdução: Sistema Nervoso Central SNC

Introdução:

Sistema Nervoso Central SNC

Farmacologia

Profa. Dra. Gisele

SNC - Divisões

Neurônios e

Células da glia

SNC - Neurônios

Comunicação neuronal

Química Elétrica

Neurotransmissores (NT)

Neurotransmissores

Substâncias químicas sintetizadas no interior dos neurônios que atuam nas sinapses, permitindo a comunicação altamente especifica entre os neurônios:

✓Neurônios Colinérgicos

✓Neurônios Noradrenérgicos/adrenérgicos

✓Neurônios Serotoninérgicos

✓Neurônios Dopaminérgicos

✓Neurônios Gabaérgicos

✓Neurônios Glutamatérgicos

✓Neurônios Glicinergicos

Armazenamento dos neurotransmissores

SNC – Síntese e armazenamento NT

• aa: Tirosina- DOPAMINA e NORADRENALINA Triptofano – SEROTONINA

Glicina

Glutamato (NT) – sintetiza GABA

• Vitamina: Colina (Complexo B) - Acetilcolina

Ações de enzimas

+

NT

SNC -Liberação

Inicialmente se tem um potencial de ação Abertura dos canais de cálcio

Liberação dos NT presentes nas vesículas (exocitose)

Ação dos NT em seus respectivos receptores

Ações biológicas

Principais neurotransmissores do SNC

GABA Ácido gama-aminobutírico Principal NT inibitório do SNC

Sintetizado a partir do ácido glutâmico (glutamato) através de descarboxilação NT se liga em receptores específicos denominados GABA (GABA-a e GABA-b) GABA-a é um receptor de canal de cloro – amplamente distribuido no SNC

GABA

GABA

Déficit de atenção e Depressão Desequilíbrio do NT

Principais neurotransmissores do SNC

GLICINA

Neurotransmissor inibitório do SNC

Localizado principalmente nas regiões do tronco cerebral e medula espinhal

Existem vários subtipo de receptores para glicina, porém suas função não é bem conhecida

O desequilíbrio leva a ações patológicas semelhantes ao do GABA

Principais neurotransmissores do SNC

GLUTAMATO

Principal NT excitatório do SNC.

Receptores do SNC: NMDA (ácido N-metil-D- aspartato) e AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4- isoxazolpropiónico) – Aumento do influxo de Ca⁺⁺

Glutamato Glutamato

Desequilíbrio do NT

Epilepsia, piora da progressão das doenças neurodegenerativas

Esquizofrenia

Principais neurotransmissores do SNC

ACETILCOLINA

Neurotransmissor SNC e um dos principais do SNA (simpático – neurônio pré- e parassimpático – neurônio pré e pós-)

Receptores: Nicotinicos (Nn) e Muscarínicos

Acetilcolina Acetilcolina

Desequilíbrio do NT

Parkinson

Alzheimer

Principais neurotransmissores do SNC

DOPAMINA SNC: distribuída nas vias dopaminérgicas

Dopamina

Dopamina

Desequilíbrio do NT

Parkinson Esquizofrenia,

Ansiedade

Principais neurotransmissores do SNC

NORADRENALINA E ADRENALINA

Envolvidas nos mecanismo de sono e vigília.

Noradrenalina: Hipotálamo e regiões límbicas Adrenalina: Formação reticular

Formação reticular Receptores Adrenérgicos: α₁-A,B e D; α₂-A,B e C; β₁ e β₂

Glândula suprarrenal: Adrenalina (lipossolúvel) e Noradrenalina

Neurônios Adrenérgicos:

Noradrenalina

Ansiedade e medo

Depressão (Noradrenalina)

Principais neurotransmissores do SNC

SEROTONINA

Também conhecida como 5-Hidroxitriptamina (5HT)

Localizada no núcleo da Rafe, com projeção para o cérebro anterior e medula Regula o humor, o sono (-), a atividade sexual (-), o apetite(-), o ritmo circadiano, as funções neuroendócrinas, temperatura corporal, sensibilidade à dor (+), atividade motora e funções cognitivas.

Receptores 5HT centrais e periféricos

Receptores da serotonina

Subtipo Ação Localização Função

5-HT1A Inibição A.C Núcleos da rafe/hipocampo

Auto-receptor 5-HT1B Inibição A.C Substância negra Auto-receptor 5-HT1D Inibição A.C Vasos sanguíneos

cranianos

Vasoconstrição 5-HT2A Ativação PLC Plaquetas, musculo liso

córtex cerebral

Agregação plaq., contração musc. E excitação neural

5-HT2B Ativação PLC Estomago Contração

5-HT3 Canal Iônico Nervos periféricos, área postrema

Excitação neural 5-HT4 Ativação A.C Hipocampo e TGI Excitação neural

Principais neurotransmissores do SNC

SEROTONINA

SEROTONINA SEROTONINA

Esquizofrenia

Depressão e ansiedade

Psicofarmacos

São medicamentos que afetam as funções mentais, emocionais (humor, cognição, comportamento) e a personalidade.

✓ Aumento da liberação do NT

✓ Bloqueio da recaptura do NT

✓ Inibição do metabolismo do NT

✓ Bloqueio do armazenamento do NT

✓ Competição com o receptor do NT (antagonista)

✓ Substituição na ausência do NT (agonista)

Ações farmacológicas

Ansiolíticos

Psicofarmacologia dos

Sedativos e hipnóticos

Ansiedade

A ansiedade patológica é descrita como um sentimento vago e desagradável de medo e apreensão, caracterizado por tensão ou desconforto derivado de antecipação de perigo de algo desconhecido ou estranho.

FISIOLOGICA

PATOLOGICA

Importante para manter o individuo em alerta (proteção).

Há 6 tipos de transtorno s mentais do grupo da ansiedade: Síndrome do pânico, fobias (especificas), fobias sociais, ansiedade generalizada estresse pós-traumático e transtorno obsessivo compulsivo (TOC)

Cardiovascular: palpitação, hipertensão, vermelhidão e hiperventilação

Endócrino: aumenta os níveis cortisol plasmático, aumenta a função da tireoide, pode alterar ciclo hormonal feminino

TGI: gastrite, ulceras e diarreia

SNC: insônia, agitação e dificuldade de concentração

Ansiedade: Sintomas

Disfunção sexual: Redução da libido (homens e mulheres) e impotência em homens. Desregulação do ciclo menstrual

Esses sintomas são devido as alterações que ocorrem nos neurotransmissores/ hormônios

GABA

SEROTONINA OCITOCINA DOPAMINA

NORADRENALINA/

ADRENALINA

Desequilíbrio químico → Neurotransmissores e hormônios

Nas doenças relacionadas ao sistema nervoso central observamos que ocorre um desequilíbrio químico nos neurotransmissores, na ansiedade ocorre:

ANSIEDADE

Antidepressivos (ISRS) Sedativos/ hipnóticos (benzodiazepínicos)

Antipsicóticos

Fármacos usados para tratamento da dor

neurológica (gabapentina) Beta- bloqueadores

Tratamento pode ser:

Fármacos Hipnóticos- Sedativos

São fármacos deprimem do SNC, de maneira dependente da dose produzindo resposta que evoluem de sedação até o coma

Sedativos: Diminui a atividade geral e a excitação acalmando o paciente sem necessariamente levar ao sono.

Hipnóticos: Induz e mantém um estado de sono semelhante ao sono em suas características encefalográficas.

Geralmente não é uma doença, mas sim um sintoma , ocorrendo em diferentes fases do sono (inicio, despertar e interrupções).

Insônia transitória – circunstancial, normalmente devido a ansiedade fisiológica

Insônia curta duração – 2 até 6 semanas Insônia crônica- acima de 6 semanas

Relacionado com metabolismo/ação do GABA

Insônia

Estresse, depressão, ansiedade, dores, efeitos adversos de fármacos, uso de cafeína e álcool, alterações do ciclo circadiano e alterações comportamentais.

Neurotransmissor GABA

Glutamato

GABA

LIBERAÇÃO NT NA FENDA SINÁPTICA (PA)

RECAPTAÇÃO GABA (NT)

DEGRADAÇÃO DO GABA-TRANSAMINASE

Armazenamento do NT em vesículas

Ação no receptor GABA

Ácido aminobutírico é um neurotransmissor inibitório, produzido pelo glutamato (NT excitatório), age nos receptores GABA

Mecanismo de síntese/degradação

Receptor GABA

GABA-A – inotrópicos

GABA-B Metabotrópicos

Canais de Cl⁻

Relaxantes musculares Canais iônicos

Localizado SNC- principalmente

Barbitúricos

Classificação dos Fármacos

Benzodiazepínicos

Não- benzodiazepínicos (compostos Z)

Outros tratamentos para insônia:

Anti-histamínicos Melatonina

Buspirona

Benzodiazepínicos

Grupo mais usado como agentes ansiolíticos e hipnóticos, divididos em ação curta, intermediaria e longa.

Triazolam – Halcion®

Midazolam – Dormonid®

Lorazepam - Lorax®

Alprazolam - Frontal®

(1963) Diazepam – valium®

(1960) Clordiazepóxido – Librium®

Clonazepam – Rivotril®

Bromazepam – Lexotan®

Nitrazepam – Sonebon® Ação curta e

intermediaria

Ação longa

Benzodiazepínicos

Mecanismo de ação

Os benzodiazepínicos se lingam em sítios localizados nos receptores GABA-A, levando a um prolongamento na abertura desse canal. Assim a célula nervosa fica hiperpolarizada e não consegue propagar impulsos.

Dessa forma observamos os efeitos farmacológicos no organismo.

Benzodiazepínicos

Principais efeitos terapêuticos

Redução da excitabilidade Redução da agressividade Sedação

Indução e manutenção do sono Redução do tônus muscular

Anticonvulsivante

Amnésia anterógrada (adverso?)

Fármacos Principal uso terapêutico

Midazolam Pré-anestésico (curta duração) Clonazepam

Diazepam

Convulsões de qualquer origem (segurança)

Triazolam Alprazolam

Hipnóticos (tempo de meia vida curta)

Clordiazepóxido Diazepam

Tratamento da ansiedade (Longa duração)

Benzodiazepínicos

Outros efeitos

Sistema respiratório: redução da frequência respiratório

Cardiovascular: Doses pré-anestésicas reduz a PA e aumenta o DC TGI: reduz a secreção gástrica

Principal causa se morte por intoxicação com benzodiazepínicos

Essas ações contribuem para melhorar os efeitos da ansiedade

Benzodiazepínicos

Efeitos adversos

Efeitos colaterais que ocorrem durante o uso terapêutico normal:

✓ Sonolência

✓ Confusão – déficit intelectual

✓ Amnésia

Tolerância e dependência – síndrome da abstinência (retirada gradual)

Doses maiores ou associação com medicamentos/ substâncias que potencializam os efeitos adversos podem resultar em coma e morte

Benzodiazepínicos

Antagonistas

Fármaco usado para reverter a ação dos benzodiazepínicos

Ação curta – 2h, de modo que a sonolência tende a voltar

Intoxicação medicamentosa

Depressão respiratória, coma, hipotermia,hipotensão, bradicardia

Flumazanil

O antagonista diminui a entrada de Cl⁻

Não Benzodiazepínicos (Compostos Z)

Fármacos de curta ação terapêutica

Apresentam o mesmo mecanismo de ação, se ligam em receptores GABA-A no sitio ômega, aumentando o tempo de abertura dos canais de cloro, as vantagens está na sua farmacocinética, o tempo de ação do medicamento é curto, assim os efeitos adversos são menores.

3 classes:

Zaleplon (pirazolopirimidina) duração ação: 1h inicio rápido Zoplicone ( ciclopirrolona) inicio intermediário, duração: 3h Zolpidem (imidazopiridina) inicio intermediário, duração: 6h

Não Benzodiazepínicos (Compostos Z)

Usos Terapêuticos:

Eficazes no tratamento da insônia inicial, não tem efeito anticonvulsivante.

Efeitos adversos raros: Amnésia e sedação diurna

Normalmente são utilizados em tratamento a curto prazo, altas doses não levam a depressão respiratória

Farmacocinética: Biodisponibilidade 70% (reduzida com alimento), tempo meia-vida 2h, metabolismo hepático e eliminação renal de metabólitos inativos.

Usos terapêuticos

Zaleplon - Sonata

Fenômeno de jet lag (fuso horário – viagens)

Indicado para pacientes com dificuldade de iniciar o sono

Não há persistência dos efeitos sedativos no dia anterior

Pode ser administrado mais de 1X durante a noite – insônia no meio da noite

Não Benzodiazepínicos (Compostos Z)

Zopiclone – Imovane

Possui ação mais tardia quando comparado com o zaleplon (2h) Tempo de ação menor se comparado com o zolpidem.

Usos terapêuticos

Zolpidem – Stilnox

Seletivo para receptor ômega 1

Substituto dos benzodiazepínicos – preferência

Duração de ação mais longa quando comparado com o zaleplon

Não Benzodiazepínicos (Compostos Z)

Barbitúricos

Fenobarbital – Gardenal®

Tiopental – Thionembutal®

Pentobarbital – Nembutal®

Depressores não seletivos do SNC

Mecanismo de ação é semelhante ao benzodiazepínicos, porém são menos específicos

Fármacos:

Anticonvulsivante

Anestésicos

Ações no SNC (cérebro e medula), sistema cardiovascular (hipotensão) e sistema respiratório (depressão respiratória)

Barbitúricos

Absorvidos no TGI – fenobarbital Amplamente distribuídos

Redistribuição – efeito prolongado do barbitúricos

Metabolismo – hepático

Eliminação: urinaria – metabolitos ativos e inativos Alta Lipossolubilidade: atravessa a BHE e BHP

Uso crônico: potentes indutores enzimáticos Anestésicos - IV

Farmacocinética

Barbitúricos

Reações tóxicas, quando associados a outros depressores SNC

Depressão respiratória

Ácido valpróico – aumenta as concentrações dos barbitúricos (inibidor enzimático)

Reduz a eliminação do fármaco, aumento da resposta Diminui ação: varfarina – indução enzimática

Interações Medicamentosas

Atualmente é usado para controle de distúrbio de convulsão

Sedativo- hipnótico- benzodiazepínicos

Anestésicos: não é comum atualmente

Usos terapêuticos

Barbitúricos

Efeitos adversos

Semelhantes aos efeitos adversos dos benzodiazepínico – Porém mais intensos (GRAVES)

Efeitos tóxicos decorrentes da superdosagem

Efeitos colaterais que ocorrem durante o uso terapêutico normal Tolerância e dependência – síndrome da abstinência

Diferenças entre: Benzodiazepínicos e Barbitúricos

Benzodiazepínicos

Necessita da presença do NT para promover ação

Barbitúricos

Pode abrir aos canais de Cl⁻ sem a presença de NT Usos terapêuticos amplos

Usos terapêuticos estreitos

Efeitos colaterais menos intensos comparado barbitúricos

Efeitos colaterais mais intensos Mais seletivo

Menos seletivos

Azaspirodecanodionas

Buspirona

Fármaco ansiolítico, com ação agonista parcial

Mecanismo de ação: atua em receptores 5HT₁ₐ (auto receptores inibitório) e inibe também atividade de neurônios noradrenérgcos α₂ (locus coeruleus)

É ineficaz na síndrome do pânico e ansiedade grave Efeitos colaterais

Naúseas, tonturas, cefaléia e agitação

Não foram relatados efeitos de síndrome de abstinência

Outros tratamentos para insônia

Anti-histamínico e melatonina

Anti-histamínicos

Efeito colateral dos anti-histamínico de primeira geração

Antagonismo H₁ - neurônios cerebrais

Fármacos muito lipossolúveis – atravessam a BHE

Sedação

Dimenidrinato - Dramin Hidroxizina - Hidrocin

Dexclorfeniramina- Polaramine

Melatonina

Hormônio secretado pela glândula pineal de acordo com o ciclo claro/escuro Importante na manutenção do ritmo circadiano

Ativa receptores MT1 e MT2

SONO

Substâncias Agonistas do receptor MT1 e MT2

✓ Agomelatina

✓ Ramelteon

Aprovada para comercialização no Brasil pela ANVISA 2017

Análogos da melatonina

Melatonina ^Ramelteon

Usos terapêuticos

✓ Distúrbios do sono relacionado a depressão

✓ Tratamento de jet lag

✓ Tratamento do câncer e sedação ou ansiólise pré-operatória

Melatonina

Ramelteon

Interações medicamentosa

Metabolizado por varias enzimas do CYP450

Inibição enzimática: fluvoxamina, fluconazol e cetoconazol

Indução enzimática: rifampicina → Perda da eficácia

Aumento dos efeitos colaterais- cefaleia, sonolência, fadiga, toura e náuseas

Referências

Psicofarmacologia, bases neurocientíficas e aplicações práticas, Stephen M. Stahl - 2º edição - 2002

RANG HP, DALE MM, RITER JM. Farmacologia. Tradução da 7 ª edição, Rio de Janeiro, Elsevier,2011.

GOODMAN & GILMAN. As bases farmacológicas da terapêutica. 9ª edição, Rio de Janeiro, McGraw-Hill – Interamericana Ed., 1996.

Katzung BG. Farmacologia básica e clínica. 12 ed. Porto Alegre: AMGH, 2014