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9) QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER
O câncer é uma doença caracterizada pela multiplicação e propagação descontroladas no corpo de formas anormais das próprias células corporais.
Existem três abordagens principais para o tratamento do câncer: excisão cirúrgica, irradiação e quimioterapia.
Atualmente têm sido pesquisadas outras abordagens para o tratamento do câncer, tais como: imunoterapia, uso de inibidores da angiogênese, terapia com genes e modificadores da resposta biológica.
Ao ser comparada à quimioterapia das doenças bacterianas, a quimioterapia do câncer apresenta um complicado problema. Em termos bioquímicos, os microrganismos diferem das células humanas tanto do ponto de vista quantitativo quanto qualitativo, ao passo que as células cancerosas e as células normais, por serem tão semelhantes em inúmeros aspectos, dificultam a pesquisa de diferenças bioquímicas gerais exploráveis entre elas.
Para compreendermos como atuam os agentes antineoplásicos atuais, é importante considerarmos mais detidamente as características especiais da célula cancerosa.
As células cancerosas apresentam em graus variáveis quatro características que as distinguem das células normais:
- proliferação descontrolada;
- desdiferenciação e perda da função;
- poder de invasão; e - metástases.
Inicialmente as células normais são estimuladas a sofrer divisão pelos fatores de crescimento. Com isso, a progressão através do ciclo celular é determinada por um sistema de controle do ciclo celular constituído por duas famílias de proteínas – as ciclinas e suas respectivas quinases ciclina-dependentes (cdks) – codificadas pelos proto-oncogenes nucleares. A ação das ciclinas e das cdks é modulada por várias forças negativas, como por exemplo o gene p53 e o gene do retinoblastoma (Rb). Há dois pontos de controle, um entre G1 e S (ponto 1) e o outro entre G2 e M ( ponto 2). Se houver lesão do DNA, esses inibidores interrompem o ciclo no ponto de controle 1, permitindo o reparo. Se o reparo falhar, inicia-se o processo de apoptose. A apoptose refere-se ao mecanismo intrínseco de autodestruição da célula, que consiste numa seqüência geneticamente programada de eventos bioquímicos que levam à morte celular. Ela atua como defesa de primeira linha contra mutações – removendo as células com DNA anormal que poderiam se tornar malignas.
Nas células cancerosas, ocorre perda do controle do ciclo celular em conseqüência de:
- anormalidade na função dos fatores de crescimento;
- função anormal da ciclina e cdks;
- síntese anormal de DNA em decorrência da atividade de oncogenes; e
-diminuição anormal das forças reguladoras negativas, devida a ocorrência de mutações dos genes supressores tumorais (p53/retinoblastoma).
Outra característica das células cancerosas é a perda da capacidade de diferenciação, ocasionando a perda da sua função. Além disso, elas apresentam poder de invadir outros tecidos sem sofrer a ação dos fatores apoptóticos. As células normais, ao invadirem outros tecidos senão aquele que lhe é próprio, sofrem apoptose. As células cancerosas não apenas perdem os fatores de restrição (apoptose) que atuam sobre as células normais, como também secretam as enzimas (metaloproteinas) que decompõem a matriz extracelular, permitindo sua introdução nesse espaço e a criação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) necessários à nutrição do tumor.
As metástases são tumores secundários formados por células que foram liberadas pelo tumor inicial ou primário e atingiram outros locais através dos vasos sanguíneos e linfáticos ou em decorrência de sua descamação em cavidades corporais.
Uma célula normal transforma-se em célula cancerosa em conseqüência de uma mutação no seu DNA, que pode ser herdada ou adquirida com o tempo. Existem duas categorias principais de alterações genéticas que levam ao desenvolvimento de câncer:
- inativação dos genes supressores tumorais (que identificam alterações na formação do DNA, quando interrompem o ciclo celular para que haja o devido reparo, ou caso contrário, defragam a apoptose – exemplo proteína p53); e
- ativação de proto-oncogenes (que controlam o crescimento e a diferenciação normal) em oncogenes. Os oncogenes são os que conferem malignidade a uma célula.
As neoplasias que contêm células bem diferenciadas, agrupadas em uma única massa são consideradas benignas. Já as neoplasias malignas são menos diferenciadas e têm a habilidade de se destacar, entrar nos sistemas circulatório ou linfático, bem como formar tumores malignos em outros locais
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Os tumores benignos são designados por terminação
“oma” (por exemplos, adenoma, osteoma etc). Os tumores malignos são designados por “carcinoma” (por exemplo, adenocarcinoma). Os malignos de origem mesenquimal são designados por “sarcoma” (por exemplo, osteossarcoma).
As neoplasias benignas são caracterizadas por taxa lenta e progressiva de crescimento que pode se manter ou regredir, modo expansivo de crescimento, presença de cápsula fibrosa bem definida e por não formar metástases. São compostas por células bem diferenciadas que se assemelham às células do tecido de origem. Os tumores benígmos parecem ter perdido a habilidade de suprimir o programa genético para replicação celular, mas conservam o programa para diferenciação celular normal.
As neoplasias malignas tendem a crescer independentemente de sua localização original. Devido à sua rápida taxa de crescimento, os tumores malignos tendem a comprimir vasos sanguíneos e impedir o fluxo sanguíneo, causando isquemia e necrose tissular; privar os tecidos normais dos seus nutrientes essenciais; e liberar enzimas e toxinas que destroem os tecidos tumoral e normal. A natureza destrutiva dos tumores malignos é relacionada a sua falta de diferenciação celular, características celulares, taxa de crescimento e habilidade de se espalhar e formar metástases. Seu crescimento é invasivo por infiltração.
O termo anaplasia é usado para descrever a falta de diferenciação celular no tecido canceroso.
Em muitos tipos de câncer, a primeira evidência de doença disseminada é a presença de células tumorais nos linfonodos que drenam a área tumoral. Como os canais linfáticos têm acesso ao sistema venoso, as células cancerosas que sobrevivem podem, eventualmente, soltar-se e passar ao sistema venoso. Um dos primeiros sinais de alerta do câncer colorretal é o sangramento nas fezes.
O sistema de classificação TNM classifica o câncer em estágios usando três componentes tumorais:
T – indica a extensão do tumor primário:
Tx = o tumor não pode ser avaliado corretamente;
T0 = sem evidência do tumor primário;
Tis = carcinoma in situ (existente no local);
T1-4 = aumento progressivo em tamanho ou envolvimento do tumor.
N – indica o envolvimento dos linfonodos:
Nx – linfonodos não podem ser avaliados corretamente;
N0 = sem evidências de metástases;
N1 – 3 = linfonodos regionais.
M – indica metástases:
Mx = não avaliado corretamente;
M0 = sem metástases distantes;
M1 – presença de metástases distantes.
Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos citotóxicos:
Os agentes antineoplásicos são, em sua maioria, antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam o processo da apoptose. Eles agem somente no processo de divisão celular. Esses fármacos não exercem nenhum efeito
inibitório específico sobre o poder invasivo, a perda da diferenciação ou sobre a tendência a sofrer metástase. Isso se torna um grande problema para a quimioterapia pois as células de um tumor sólido podem ser divididas em três compartimentos:
O compartimento A, que consiste em células em divisão que, possivelmente, estão continuamente no ciclo celular;
O compartimento B, que consiste em células em repouso (na fase Go – células quiescentes) – células que, apesar de não estarem se dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo; e
O compartimento C, constituído por células que não são mais capazes de sofrer divisão, mas que contribuem no volume do tumor. Praticamente apenas as células que se encontram no compartimento A, que podem constituir apenas 5% de alguns tumores sólidos, são suscetíveis aos principais fármacos atualmente disponíveis. As células do compartimento C não representam um problema – é a existência de células no compartimento B que torna difícil a quimioterapia do câncer, visto que essas células não são muito sensíveis aos agentes citotóxicos, mas têm tendência a retornar ao compartimento A depois de um curso de quimioterapia.
Além disso, como o efeito principal dos agentes antineoplásicos citotóxicos é exercido sobre a divisão celular, eles irão afetar todos os tecidos normais que se dividem rapidamente, podendo produzir, em maior ou menor grau, os seguintes efeitos tóxicos gerais:
- toxicidade da medula óssea, com redução da produção de leucócitos e, portanto, menor resistência à infecções;
- cicatrização deficiente de feridas;
- queda dos cabelos (alopecia);
- lesão do epitélio gastrintestinal;
- depressão do crescimento em crianças;
- esterilidade;
- teratogenicidade.
- podem causar câncer;
- deposição de uratos nos túbulos renais causando lesão renal;
- náuseas e vômitos.
Exemplos de estratégias para contornar os principais efeitos indesejáveis dos quimioterápicos:
ANTINEOPLÁSICOS
PLAQUETAS LEUCÓCITOS HEMÁCEAS
TRANSFUSÃO FATOR DE ERITROPOETINA CRESCIMENTO
ANTINEOPLÁSICOS
MUCOSITE CANDIDÍASE NÁUSEAS DIARRÉIA
BICARBONATO ANTIFÚNGICOS ANTIEMÉTICOS ATROPINA SÓDIO LOPERAMIDA SUCRALFATO
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As principais classes de fármacos utilizados na quimioterapia oncológica são:
- Agentes alquilantes – ciclofosfamida, lomustina e cisplatina – esses fármacos se ligam ao DNA causando a ruptura da cadeia, ou a sua replicação defeituosa, o que deflagra a apoptose, Atuam durante todas as fases do ciclo celular.
- Agentes antimetabólicos – metrotexato, fluorouracil, citarabina, mercaptopurina, fludarabina e pentostatina – esses fármacos bloqueiam a síntese de DNA ao bloquear as enzimas necessárias a esse processo, ou ao fraudarem seus substratos.
Agem na fase S do ciclo celular.
- Antibióticos citotóxicos – doxorrubicina, bleomicina, dactnomicina e mitomicina – inibem a síntese de DNA ao intervirem nas enzimas envolvidas no processo (DNA-girase, RNA polimerase) ou através da formação de um agente alquilante;
- Derivados de vegetais - vincristina, etoposida, paclitaxel e irinotecano – esses fármacos agem sobre a enzima topoisomerase, ou se ligam a tubulina ou aos microtúbulos, inibindo a mitose ou a formação do DNA. Interferem na formação do fuso mitótico durante a fase M do ciclo celular.
Com freqüência, embora o tumor primário possa responder de modo satisfatório à quimioterapia, as células metastáticas mais diferenciadas respondem de modo precário. A disseminação metastática frequentemente representa um sinal de prognóstico sombrio.
De uma forma geral, os tumores são mais sensíveis à quimioterapia quando apresentam crescimento rápido. Além disso, oc cânceres que expressam uma p53 selvagem são muito responsivos à quimioterapia (câncer de testículos, leucemias e os linfomas). Por outro lado, os câneceres que apresentam uma mutação em p53 (câncer de pâncreas, de pulmão ou de cólon) exibem uma resposta mínima ou mesmo são resistentes aos fármacos que produzem lesão ao DNA.
Fármacos usados na quimioterapia do câncer:
1) Agentes alquilantes: esses fármacos possuem grupo alquil que pode formar ligações covalentes com substituintes celulares; o intermediário reativo é um íon carbônico, que é altamente reativo e reagem instantaneamente com um doador de elétrons, como os grupos amina, -OH e –SH que são encontrados no DNA. A maioria apresenta dois grupos alquilantes e pode formar ligações cruzadas entre dois sítios nucleofílicos, como o N7 da guanina no DNA. A ligação cruzada pode causar replicação defeituosa, devido ao pareamento de alquilguanina com timina, resultando em substituição de GC por AT, ou excisão da guanina e ruptura da cadeia.
Seu principal efeito é observado durante a síntese de DNA; a lesão resultante do DNA desencadeia o processo da apoptose. Os efeitos adversos incluem mielosupressão, esterilidade e risco de leucemia não linfocítica. Portanto, esses agentes alteram o DNA em formação provocando o processo apoptótico da célula.
Os principais agentes alquilantes são:
- Mostardas nitrogenadas: por exemplo, a ciclofosfamida, a qual é ativada produzindo aldofosfamida, que é então convertida em mostarda de fosforamida. A mielosupressão causada pela ciclofosfamida afeta particularmente os linfócitos. Devem ser usados doadores de sulfidrila, como N-acetilcisteína ou mesna (sulfonato de sódio-2-mercapto-etano) para reduzir as náuseas e os vômitos.
- Nitrosuréias: por exemplo, a lomustina pode atuar sobre as células que não estão se dividindo; pode atravessar a barreira hematoencefálica; e causar mielotoxidade cumulativa tardia. Já a cisplastina provoca ligação intra-filamento no DNA resultando na ruptura das pontes de hidrogênio entre as bases guanina e citosina o que impede a duplicação do DNA que é essencial à divisão celular; possui baixa mielotoxidade, mas provoca náuseas e vômitos intensos (o que pode ser contornado com ondasetrona – antagonista dos receptores 5-HT3) e pode ser nefrotóxica. Revolucionou o tratamento de tumores nas células germinativas (ovários e testículos).
2) Agentes Antimetabólicos: Esses fármacos bloqueiam ou subvertem a síntese de DNA.
- antagonistas do folato – os folatos são essenciais para a síntese de nucleotídeos de purina e do timidilato, os quais por sua vez são indispensáveis para a síntese de DNA e a divisão celular. O metotrexato inibe o diidrofolato redutase, impedindo a produção de tetraidrofolato; a principal conseqüência consiste na interferência na síntese de timidilato. O metotrexato é captado nas células pelo transportador de folato e, a exemplo deste último, é convertido na forma de poliglumato. As células normais afetadas por altas doses podem ser resgatadas com ácido folínico. Efeitos adversos: mielosupressão, possível nefrotoxidade.
- análogos da pirimidina – o fluorouracil é convertido num nucleotídio fraudulento e inibe a síntese de timidilato e, por conseguinte, na síntese de DNA. A citarabina na sua forma trifosfato inibe a DNA polimerase; trata-se de um potente mielossupressor.
- análogos da purina – a mercaptopurina é convertida num nucleotídio fraudulento. A fludarabina na sua forma trifosfato inibe a DNA polimerase (que é a responsável pela polimerização das novas fitas de DNA); possui efeito mielossupressor. A pentostatina inibe a adenosina desaminase – uma via essencial no metabolismo das purinas.
3) Antibióticos citotóxicos:
A doxorrubicina inibe a síntese de DNA e de RNA; o efeito sobre o DNA decorre principalmente da interferência na ação da topoisomerase II (ou DNA girase, que é responsável pelo espirilamento do DNA). Efeitos adversos: náusea e vômito, mielossupressão, queda de cabelo; é cardiotóxica em altas doses. A bleomicina causa fragmentação de cadeias de DNA.
Pode atuar sobre as células que não estão se dividindo. Efeitos adversos: febre, alergias, reações mucocutâneas, fibrose pulmonar. Praticamente não produz mielossupressão. A dactnomicina intercala-se no DNA, interferindo na RNA
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polimerase e inibindo a transcrição. Interfere também na topoisomera II.
A mitomicina é ativada, produzindo um metabólito alquilante.
4) Agentes antineoplásicos derivados de vegetais: a vincristina inibe a mitose na metáfase ligando-se à tubulina.
Relativamente atóxica, mas pode causar efeitos neuromusculares indesejáveis.
A ectoposida inibe a síntese de DNA por agir sobre a topoisomerase II; além disso, inibe a função mitocondrial. Os efeitos adversos comuns incluem vômitos, mielossupressão e alopécia.
O paclitaxel estabiliza os microtúbulos, inibindo a mitose; relativamente tóxico; ocorrem reações de hipsersensibilidade.
O irinotecano liga-se a topoisomerase I e a inibe;
ocorrem relativamente poucos efeitos tóxicos.
5) hormônios e isótopos radioativos: os hormônios ou seus antagonistas são utilizados em tumores sensíveis a hormônios:
- glicocorticóides para leucemias e linfomas;
- tamoxifeno para tumores de mama;
- análogos do GnRH para tumores de próstata e de mama;
- antiandrogênios para câncer de próstata;
- inibidores da síntese de hormônios sexuais para o câncer de mama pós-menopáusico;
6) agentes antineoplásicos diversos:
A procarbazina inibe a síntese de DNA e RNA e interfere na mitose;
A crisantaspase mostra-se ativa contra células da leucemia linfoblástica aguda que não podem sintetizar asparagina.
A hidroxiuréia inibe a ribonucleotidio redutase.
A ansacrina atua sobre a topoisomerase II.
A mitoxantrona provoca ruptura na cadeia do DN
O mitotano interrompe a síntese de esteróides cortiço-supra- renais.
Resumo dos mecanismos e locias de ação dos principais antineoplásicos:
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