Luíz Aparecido Bortolotto
Professor Livre-Docente do Departamento de Cardiopneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Diretor da Unidade de Hipertensão do Instituto do Coração Diretor da Unidade de Hipertensão do InCor desde julho de 2010
Professor Livre Docente da Disciplina de Cardiologia da FMUSP desde 2007
Pós doutorado em Hipertensão Arterial e Métodos de Avaliação Funcional de Grandes Artérias no Hospital Broussais Paris, serviço Prof. Michel Safar
Diretor Cientifico do Departamento de Hipertensão Arterial da Sociedade Brasileira de Cardiologia
A hipertensão arterial é o fator de risco mais comum para morte e morbidade cardiovascular e o controle da pressão arterial (PA) reduz significativamente estes ris-cos(1). Para cada aumento na PA sistólica de 20 mmHg ou
na diastólica de 10 mmHg, a partir de valores de 115/75 mmHg, há um aumento de duas vezes na mortalidade relacionada à doença arterial coronária e acidente vascu-lar cerebral(2).
O controle inadequado da PA é possivelmente o fator de maior impacto sobre a alta prevalência de complicações clí-nicas da hipertensão arterial(3). Atingir o controle ótimo da
PA é o objetivo mais importante no tratamento da hiperten-são, e na maioria dos pacientes hipertensos, é difícil ou mesmo impossível controlar a PA com apenas uma medica-ção. Por exemplo, no maior ensaio clinico para o tratamen-to da hipertensão, o ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), menos de 30% dos mais de 42000 participantes atingiram controle da PA abaixo de 140/90 mmHg com monoterapia(4).
Classicamente, as recomendações para o tratamento da hipertensão arterial orientam “começar devagar, ir deva-gar”(5). Isto significa que o tratamento deve ser iniciado com
baixas doses e com aumentos graduais para se evitar efei-tos colaterais indesejáveis, mas assumindo incorretamente que na maioria dos pacientes com hipertensão há somente um mecanismo basal. Entretanto evidências atuais mos-tram que a hipertensão é causada por mecanismos multifa-toriais interagindo entre si, e isto é mais significante no paciente de maior risco(6). Como resultado, para melhor
tra-tar estes pacientes, é necessário o uso de medicamentos com diferentes mecanismos de ação. Terapêutica combina-da pode também bloquear mecanismos contra-regulatórios e potencializar a eficácia antihipertensiva além da resposta aditiva de cada medicação isolada. Vários ensaios clínicos têm mostrado que quando a titulação da medicação é muito gradual, pacientes têm risco de apresentar eventos cardiovasculares antes da meta da PA ser atingida, princi-palmente nos pacientes com diabetes ou doença cardiovas-cular prévia(5, 6).
As principais vantagens da combinação medica-mentosa já estão bem documentadas e estão descritas na Tabela 1:
Em conseqüência de todas essas considerações descri-tas acima, as diretrizes mais recentes para o tratamento da hipertensão arterial, incluindo as brasileiras de 20107 e as européias de 20078, preconizam o uso de combinação de duas classes terapêuticas se o paciente já apresentar hipertensão arterial estágio 2, isto é, maior ou igual a 160/100 mmHg, se apresentar co-morbidades ou mesmo se a PA estiver > 20/10 mmHg da meta desejada. (Figura 1).
Neste artigo, abordaremos as bases fisiopatológicas da combinação de medicamentos anti-hipertensivos e as evi-dências que mostram as vantagens da associação no que se refere a melhor adesão e a menor incidência de efeitos adversos.
Bases fisiopatológicas para o uso da combinação medicamentosa
A hipertensão arterial e suas complicações ocorrem em conseqüência de um amplo conjunto de mecanismos fisiopatológicos, com envolvimento de vários sistemas que são responsáveis pelo controle hemodinâmico e hidrele-trolítico do organismo(9). Assim, o uso de combinações
me-dicamentosas que agem de forma sinérgica nestes dife-rentes sistemas pode ter um efeito mais satisfatório tanto no controle da PA quanto nas alterações cardiovasculares, renais e cerebrais da hipertensão arterial.
A pressão necessária para mover o sangue pelo sis-tema circulatório é dependente da ação de bomba do coração (débito cardíaco) e do tônus das artérias. Portanto, a PA depende de fatores físicos, como o volume sanguíneo e a capacitância da circulação, além da resistência arterial periférica. Cada um desses determinantes primários da PA, por sua vez, é definido pela interação complexa de diferentes sistemas e fatores(9). Esta interação pode ser
observada esquematicamente na Figura 2.
Apesar do achado hemodinâmico característico da doença hipertensiva ser o aumento da resistência
peri-férica, principalmente nas fases mais tardias, o melhor tra-tamento anti-hipertensivo deve incluir medicações que ajam tanto nos sistemas que controlam o débito cardíaco quanto naqueles que tenham ação nos diferentes meca-nismos que interferem no tônus vascular.
O papel do aumento do débito cardíaco deve ser con-siderado no mecanismo da hipertensão arterial, sobretudo naquelas formas em que há aumento inapropriado de ati-vidade simpática ou do volume sanguíneo circulante. A maioria dos estudos, no entanto, tem demonstrado um volume sanguíneo mais baixo em pacientes com hiperten-são primária estabelecida(9). Mas, parece haver uma
corre-lação positiva entre a PA e o volume sanguíneo total em hipertensos, enquanto que essa correlação é negativa entre os normotensos. Este dado sugere que o volume plasmático, mesmo normal, é inapropriadamente elevado para o nível de PA(9). Assim, mesmo se os valores
absolu-tos estão reduzidos, um volume sanguíneo relativamente expandido pode estar envolvido na manutenção da hiper-tensão arterial. Uma das explicações mais adequadas para este relativo aumento de volemia se baseia na alteração da manipulação de sódio renal, onde o mecanismo princi-pal estaria em um déficit de excreção renal de sódio as-sociado a maior ingestão, com consequente alteração da natriurese pressórica(9). O rim é o maior órgão
encarrega-do pelo controle encarrega-do volume extracelular e faz isso por sinais que influenciam inúmeros canais e transportadores ao longo da extensão do néfron. A regulação é realizada por um fenômeno conhecido por balanço glomérulo-tubu-lar e o nível apropriado de reabsorção de sódio. Este balanço delicado pode ser rompido direta ou indiretamen-te por um mau funcionamento do sisindiretamen-tema, conseqüenindiretamen-te à perda ou ganho de função de um ou mais canais, ou pro-teínas de transporte que orquestram essa função homeos-tática9. O excesso de sódio consumido atualmente pelas populações urbanas tem uma participação fundamental nos mecanismos da hipertensão arterial associada à expansão inapropriada de volume(10). A hipervolemia
tam-bém é um importante componente da refratariedade da hipertensão arterial em alguns pacientes(10). Assim, a
asso-ciação de diuréticos visando diminuir a expansão de volu-me e auvolu-mentar a excreção de sódio é quase sempre uma boa opção para se obter um melhor controle da PA quan-do o paciente já está em uso de outra classe de antihiper-tensivos que age na resistência vascular.
De outra parte, o aumento persistente da resistência arterial periférica é o principal responsável pela manu-tenção do “status hipertensivo” do paciente. Como pode-mos observar na Figura 2, os principais sistemas envol-vidos no aumento da resistência vascular no hipertenso são: sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervoso simpático, sistemas de controle do tônus vascular local como células musculares lisas e endotélio. Cada um desses mecanismos pode ter um papel maior ou menor na
Tabela I
Vantagens da combinação medicamentosa no tratamento da hipertensão arterial
• Aumento da eficácia anti-hipertensiva como resultado da combinação de medicamentos com diferentes mecanismos de ação.
• Menor incidência de efeitos adversos devido ao uso de doses menores e possíveis respostas compensatórias. • Otimização da adesão ao tratamento pela simplificação do tratamento e conveniência do uso dos medicamentos nas combinações com doses fixas baixas dos fármacos. • Iniciar o tratamento com a combinação de duas medicações pode propiciar a obtenção das metas de PA mais precocemente do que com monoterapia.
• Aumentar o efeito antihipertensivo em populações específicas.
fisiopatogênese da hipertensão em um determinado indi-víduo, e isso pode influenciar sobremaneira a resposta da PA ao uso de medicamentos que agem nestes sistemas. Exemplos destas diferenças são encontrados nas respostas de PA ao uso de inibidores da enzima conversora da an-giotensina (IECA), que é reconhecidamente menor em in-divíduos afro-descendentes, enquanto que a resposta aos bloqueadores de canais de cálcio é maior em indivíduos mais idosos, onde o principal mecanismo da hipertensão arterial sistólica envolve alterações da função de grandes artérias(11).
Outros pontos importantes da fisiopatologia também são importantes para nortear a melhor combinação anti--hipertensiva. O predomínio de um dos mecanismos fisio-patológicos da hipertensão arterial pode dificultar a ação de determinadas classes terapêuticas. Assim, o aumento de volume pode provocar a resistência aos agentes anti--hipertensivos, particularmente os que têm em seu meca-nismo de ação o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) pois, na presença de hipervolemia, a atividade do SRAA está reduzida10. Um aumento da rigi-dez arterial, como ocorre sobretudo em idosos, pode difi-cultar a ação mais eficaz dos betabloqueadores, pois a
diminuição da freqüência cardíaca induzida pelos mes-mos, retarda a onda de reflexão do pulso, e consequen-temente aumenta a pressão de pulso ao nível de aorta central(12).
Portanto, a boa compreensão da fisiopatologia da doença hipertensiva é a base para utilização das com-binações antihipertensivas ideais para se atingir o melhor controle da PA, e reduzir a mortalidade cardiovascular dos pacientes hipertensos.
Combinação medicamentosa e ação nos mecanismos de contra-regulação
Além de aumentar o efeito anti-hipertensivo por ações sinérgicas, a combinação medicamentosa pode contraba-lançar os mecanismos de contra-regulação, que são de-sencadeados toda vez que uma intervenção farmacoló-goica é iniciada. É bem estabelecido que, quando uma medicação anti-hipertensiva é administrada para atenuar ou contrabalançar os efeitos de um dos mecanismos fisio-patológicos que medeiam a hipertensão, são evocados mecanismos contra-regulatórios que agem para limitar o efeito da intervenção farmacológica(13). Por exemplo,
quando depleção de sódio é induzida por diuréticos, há
Figura 1
estimulação do sistema nervoso simpático e do SRAA, que poderiam atenuar um maior efeito anti-hipertensivo do diurético. Em outro exemplo, quando um antagonista de cálcio é utilizado, há um aumento do tono simpático, além de uma resposta natriurética paradoxal, principalmente com os diidropiridínicos. Em ambos os exemplos, uma combinação terapêutica – por adicionar um segundo fár-maco que age para atenuar ou contrabalançar esses mecanismos contra-regulatórios, um IECA ou beta-queador no primeiro caso e um betablobeta-queador ou blo-queador adrenérgico central no segundo – aumentaria os efeitos anti-hipertensivos do primeiro agente(14).
Esse efeito de atenuação dos mecanismos contra-re-gulatórios de determinados medicamentos anti-hiper-tensivos é conhecido há muito tempo. Sem a associação de diuréticos, bloqueadores adrenérgicos centrais (ex., metildopa) e vasodilatadores de ação direta (ex, hidrala-zina) promovem retenção de sódio, e o efeito anti-hiper-tensivo é atenuado. A retenção de sódio pode ser
explica-da parcialmente pela presença de uma relação entre pres-são renal e natriurese anormal que ocorre na hipertenpres-são primária e, pelo efeito anti-hipertensivo principal dessas medicações. Exatamente quando mais pressão é necessá-ria para se excretar uma dada carga de sódio em um indi-víduo hipertenso, uma diminuição da PA para valores nor-mais, por ação direta no tônus vascular ou pela diminuição da carga simpática, estimula a retenção de sódio. Nesse caso, o uso associado de diuréticos pode contrabalançar o efeito retentor de sódio.
Por outro lado, os mecanismos contra-regulatórios de alguns fármacos anti-hipertensivos, podem facilitar e aumentar a ação de outras classes. Por exemplo, os inibi-dores do SRAA(15) apresentam maior efeito hipotensor
quando o SRAA está ativado. Como os diuréticos aumen-tam a atividade de renina plasmática em resposta à dimi-nuição do volume plasmático, a combinação dos diuréticos com um BRA ou IECA torna-se lógica.
“O predomínio de um dos mecanismos fisiopatológicos da
hipertensão arterial pode dificultar a ação de determinadas classes
terapêuticas. ... Portanto, a boa compreensão da fisiopatologia da
doença hipertensiva é a base para utilização das combinações
anti-hipertensivas ideais para se atingir o melhor controle da PA,
e reduzir a mortalidade cardiovascular dos pacientes hipertensos.”
Figura 2
tem maior chance de conseguir uma redução eficaz da pressão com menor incidência de efeitos colaterais mais sérios. Esse efeito pode ser explicado tanto pela farma-cologia da associação em baixas doses quanto por uma ação benéfica de um fármaco presente na associação im-pedir o efeito colateral do outro.
As diferenças das curvas dose-resposta para efeitos terapêuticos e tóxicos (colaterais), mostradas na Figura 3 ajudam a explicar a menor ocorrência de efeitos adver-sos com melhor efeito terapêutico da associação(16). Ao se
utilizar baixa dose de um determinado fármaco, é obtido apenas um efeito terapêutico parcial (ponto A), e os efei-tos adversos são mínimos. Mas se a dose é aumentada, um efeito terapêutico maior (B) será acompanhado por mais efeitos adversos (B). Ao se combinar duas medica-ções, cada uma numa dose próxima do ponto A, um maior efeito anti-hipertensivo é determinado (até o ponto B), mas, como os efeitos adversos não são aditivos para diferentes classes farmacológicas de medicação, eles permanecem no ponto A’ da curva do efeito tóxico. Com relação a atenuação dos efeitos colaterais promovida por outros fármacos associados, bons exemplos incluem(15):
a) atenuação das perdas urinárias de potássio indu-zidas por diuréticos tiazídicos, tanto pela associação de diuréticos poupadores de potássio quanto de betablo-queadores, IECAs ou BRAs.
c) prevenção do edema induzido pelos antagonistas de cálcio diidropiridínicos com o uso de IECA.
O edema induzido pelos antagonistas de canais de cál-cio ocorre como conseqüência da predominante vasodila-tação arterial desta classe de fármacos, com pouco efeito sobre o sistema venoso. A dilatação arterial aumenta a pressão capilar e causa uma síndrome de escape capilar e conseqüente edema periférico. Os IECAs, por sua vez, cau-sam dilatações tanto arterial quanto venosa, e, ao ser pro-movida abertura do sistema venoso, a pressão nos capila-res diminui, havendo uma redução no edema(17).
Combinação medicamentosa e adesão terapêutica Uma das principais causas da dificuldade em se obter um controle adequado da PA é a utilização de regimes te-rapêuticos sub-ótimos. Isto pode ser resultado do uso inadequado da medicação anti-hipertensiva pelo paciente ou da falta de manipulação adequada por parte do médico. Freqüentemente a medicação não é modificada ou asso-ciações sinergísticas adequadas não são feitas pelo médi-co, a despeito de falha em se atingir os níveis almejados de PA. É muito comum ainda observar na prática clínica a conduta realizada por alguns médicos que utilizam mono-terapia até o máximo da dose possível quando a pressão não atinge as metas, com o risco de efeitos colaterais inde-sejáveis, ao invés de associar mais precocemente fármacos
Figura 3
Curvas teóricas doses-resposta lineares logarítmicas do efeito tóxico e do efeito terapêutico. O eixo horizontal é uma escala logarítmica com
de diferentes mecanismos em baixas doses.
A terapia mais efetiva prescrita pelos médicos mais cuidadosos irá controlar a PA apenas se o paciente esti-ver motivado para tomar as devidas medicações e para realizar e manter um estilo de vida mais saudável. A adesão do paciente se refere à disposição e a capacida-de capacida-de um paciente individual capacida-de seguir os conselhos relacionados a sua saúde, tomar medicações como pres-crito, comparecer as consultas médicas, e completar os exames recomendados(18). A adesão ao tratamento
antihipertensivo é inversamente relacionada aos níveis de PA atingidos e ao numero de medicações prescritas, isto é, pacientes não aderentes e pacientes com prescri-ção de mais de um comprimido por dia tendem a ter pressões mais altas do que os aderentes e os que usam apenas um comprimido(18). Assim, a combinação com
dose-fixa teria uma vantagem adicional para melhorar a adesão quando o paciente necessitasse mais de um fár-maco para o controle da PA.
Outro importante fator para melhorar a adesão é a empatia entre o médico e os pacientes, que se sentem mais motivados quando os mesmos têm experiências positivas e confiam em seus médicos. Assim, a admi-nistração de combinações medicamentosas pode melho-rar essa empatia ao oferecer ao paciente maior rapidez na obtenção da meta de PA sem a ocorrência de efeitos cola-terais que podem gerar sintomas, inexistentes na maioria das vezes antes do início do tratamento.
Conclusão
Portanto, agir em diferentes mecanismos fisiopa-tológicos da hipertensão arterial de forma conjunta pode propiciar um melhor controle da pressão e uma melhor redução da mortalidade cardiovascular. O ideal é que essa ação se faça com a menor dose terapêutica possível de cada classe recomendada e de preferência em associação fixa. Essa possibilidade tem ganhado força pelas apresen-tações de alguns autores defendendo a polypill para o tra-tamento da hipertensão arterial, incluindo um diurético, um inibidor do sistema renina angiotensina, um antago-nista de cálcio e um betabloqueador. No entanto, a falta de estudos prospectivos ainda impede a aplicação clínica desta estratégia.
Mais interessante ainda seria a possibilidade de identi-ficarmos os mecanismos principais envolvidos na hiperten-são de um paciente individualmente. Assim, seria possível associar uma combinação de fármacos com o melhor per-fil fisiopatológico para cada indivíduo. Uma provável res-posta para essa estratégia poderá ser encontrada no futu-ro com a farmacogenética, onde a determinação genética de diferentes fenótipos fisiopatológicos da hipertensão poderá nortear a melhor combinação de medicações.
Luíz Aparecido Bortolotto
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