Atualização em Hematologia e Oncologia Pediátricas Quando pensar em doenças hematológicas na criança

“Atualização em Hematologia e Oncologia

Pediátricas”

“Quando pensar em doenças hematológicas na

criança”

Carlos Alberto Scrideli Professor Associado

Departamento de Puericultura e Pediatria FMRP -USP

Sumário

• Doenças Hematológicas

– Doenças neoplásicas

• Leucemias

• Linfomas

– Doenças benignas

• Aplasias

• Anemias

• Coagulopatias

• Doenças dos glóbulos brancos

Doenças hematológicas malignas

• Leucemias

– Neoplasia maligna

– Proliferação de células imaturas

• Imaturas (blastos) nas formas agudas

• Mais maduras - crônicas

– Tecido hematopoiético

– Se origina e infiltra a MO

– Geralmente envolve o sangue periférico

– Pode infiltrar o baço, fígado e linfonodos

Leucemias na criança

Linfóide

Mielóide

Agudas

Linfóide

Mielóide

Crônicas

Leucemias

97% 20% 80% 3%

Leucemias agudas

• LLA

• 80% das leucemias • 75-85% linhagem B • 15-25% linhagem T • Incidência

• pico entre 2 - 5 anos • 7-40 casos/milhão

• EEUU – 40 casos/milhão • Brasil – 20-40 casos/milhão

• Sobrevida

• 80-85%

• Câncer mais comum da criança e do adolescente

• 25-30% dos cânceres para a faixa etária

• LMA

• 20% das leucemias • Incidência • Bimodal – Adolescência – Adultos >55 anos • 1-13 casos/milhão • Sobrevida • 50-60%

Pode a leucemia da infância ser detectada

precocemente?

• Não existe nenhum teste específico para detecção precoce da

leucemia

• Período menor de latência, crescem rapidamente e são

invasivas

• Doença é encontrada devido a sintomas que a levam a

procurar atendimento médico

• Diagnóstico difícil – apresenta sintomas similares a doenças

comuns – dificulta diagnóstico precoce

• Melhor estratégia para a detecção precoce

• Atenção imediata aos sinais e sintomas da doença

• Importante

– Diagnóstico o mais precoce possível

– Determinar qual o tipo de leucemia está presente

– Qual tratamento é o mais adequado para uma melhor chance de cura

• Observação de perto de crianças de risco

– Síndromes genéticas conhecidas que levam a aumento de risco de desenvolvimento de leucemia

– S. Down, S. Bloom, Anemia de Fanconi, etc

– Crianças com outros cânceres tratadas com QT/Rdt – Crianças recebendo drogas imunossupressoras

Pode a leucemia da infância ser detectada

precocemente?

Leucemias - sintomas

• Poucos dias a meses • Leves a graves

• Medula óssea leucêmica – Tomada por blastos • Medula óssea normal

– Série vermelha – Série branca

– Série megacariocítica

Sintomas – decorrentes da não produção normal do sangue e infiltração dos órgãos pelos blastos e suas consequências

Leucemias agudas

apresentação clínica

• Febre baixa - 61%

• Hepatoesplenomegalia - 68%

• Linfadenopatia - 50%

• Sangramento (petéquias e equimoses) - 48%

• Dor óssea - 23%

Adenomegalia/hepatoespleno

Adenomegalia

LLA - lesão óssea

• Lesões osteolíticas

• Osteoporose

• Linhas transversais

radiolucentes

metafisárias

Alargamento mediastinal

Leucemias agudas

apresentação clínica

• Gerais: anorexia, perda de peso, irritabilidade

• Alterações renais:

– nefropatia úrica – invasão tumoral

• Anormalidades metabólicas

– hiperuricemia – hiperpotassemia – hiperfosfatemia

• Artralgia/artrite

• Acometimento hepático

Leucemias agudas

apresentação clínica

• Sintomas gastrointestinais:

– sangramento, obstrução, perfuração

• Sintomas torácicos:

– SVCS, compressão traquéia

• Sintomas cardiocirculatórios: ICC

• CIVD- LMA M3

• Pele - LMA

• Tu sólidos (cloromas)

Síndrome da veia cava superior

Edema facial, distensão venosa parte superior do corpo

Compressão traqueal por massa

mediastinal

Infitração da pele

LMA M5 (monocítica)

Leucemias agudas

apresentação clínica

• Hipertrofia de gengivas - 25% LMA

• Testículo - <2% -aumento doloroso

• Leucoestase (>100.000/dL)

– AVC

– alterações metabólicas (ác. úrico, Ca, K e P), – priapismo

• SNC- 5%

– HIC (cefaléia, vômito, rigidez de nuca, papiledema), – convulsão

– paralisia de nervos cranianos – compressão espinal

– distúrbio de comportamento – sangramento

Acomentimento gonadal

Sangramento SNC

Leucemias agudas

apresentação clínica

• RN/Lactentes com S. Down

– Mielopoese anormal transitória (TAM)

– Leucocitose com alta porcentagem de blastos e eventualmente trombocitopenia e hepatoesplenomegalia

– Indistinguível de LMA megacariocítica – Regressão espontânea – 4-8 semanas

– 10-20% óbitos

– 5-10% lactentes

Leucemias agudas

diagnóstico

• Hemograma- pode não haver blasto circulante

– Leucócitos: • <10.000/mm3 _{- 45%} • 10.000-50.000/mm3 _{- 29%} • >50.000/mm3 _{- 26%} – Hemoglobina: • <7 g/dl- 43% • 7-11 g/dl- 45% • >11 g/dl- 12% – Plaquetas: • <20.000/mm3 _{- 28%} • 20.000-100.000/mm3 _{- 47%} • >100.000/mm3 _{- 25%}

Quando pensar em leucemia?

• Clínico – somatória de sinais e sintomas

• Sinais de sangramento

• Sinais de anemia

• Febre

• Linfadenomegalia

• Hepatoesplenomegalia

• Dor em membros

• Ossos e articulações

Quando pensar em leucemia?

• Clínico – somatória de sinais e sintomas

• Alterações na pele

• Alteração SNC

• Alteração pares cranianos • Vômitos, cefaleia

• Alterações respiratórias

• Tosse não produtiva, ortopnéia, sinais de compressão traqueal ou brônquica

• Dificuldade de respirar e dor torácica

• Alterações de outros sítios:

• Testículos – aumento doloroso

• Intestinos - massa abdominal, distensão e desconforto abdominal • Rins – infiltração parênquima

Quando pensar em leucemia

• Hemograma

– Alteração em 2 ou mais linhagens

• Leucócitos

– Leucocitose ou leucopenia – Presença de blastos

• Glóbulos vermelhos

– Anemia normocítica e normocrômica

• Plaquetas

Diagnóstico

• Punção /biópsia

– > 25% de blastos  LLA – > 20% de blastos  LMA

Diagnóstico

• Imunofenotipagem

– Detecção de antígenos associadas com diferentes linhagens

hematopoiéticas através de anticorpos monoclonais

• Subtipos de LLA • Subtipos de LMA

• Biologia molecular

– Marcadores prognósticos e de tratamento

• Classificação de risco

• Tratamento adequado

Protocolo SLE 5 anos

GBTLI-85 60,5% GBTLI-93 72,4% GBTLI-99 74,8% GBTLI-09 84,4%

Sobrevida dos pacientes com LLA tratados com

Protocolos do Grupo Brasileiro de Tratamento das

Leucemias na Infância no HCFMRP-USP

N= 223

FMRP-USP

Pacientes de 0-18 anos (2004-2018) – 50 casos • LMA de novo – 40

• LMA M3 – 16

• LMA M2/M4Eo - 6 • LMA M7 Down – 6

Linfomas

• Cânceres que se originam do sistema linfático

– Linfonodos

– Tonsilas

– Timo

– Baço

– Medula óssea

– Outros tecidos linfoides – p. ex., placas de Peyer

• 2 tipos principais

– Linfomas de Hodgkin

– Linfomas não Hodgkin

Linfomas

• Linfomas Hodgkin

– Neoplasia derivadas de células de linhagem B

centro-germinativas dos linfonodos

• Células de Reed-Sternberg e variantes

– Distribuição de incidência - 3 formas

• Infantil - escolares e adolescentes até 14 anos

– Rara antes dos 5 anos

• Adulta jovem – 15-34 anos • Adulta – 55-74 anos

– Sobrevida em 5 anos - pacientes pediátricos

• Estadios baixos (I e II)- 85-97% • Estadios altos (III e IV) – 70-100%

Linfomas

• Linfomas não Hodgkin

– Neoplasia de linfócitos e seus precursores

– 15% das neoplasias da criança

– Sobrevida em 5 anos – pacientes pediátricos

• Estadios baixos (I e II)- > 85%

• Estadios altos (III e IV) – 66-90%

– Grande número de subtipos diferentes

• Na criança e adolescente os mais comuns

– Linfoblástico

– Burkitt e Burkitt-like

– Difuso de grandes células B

– Anaplásico de grandes células

Linfomas

– Diagnóstico

»

Biópsia

• Histologia, IHQ

• Citogenética, Biologia Molecular

»

Exames complementares

• Hemograma, bioquímicos, LCR, mielograma, etc

»

Exames de imagem

• Raio-X, USG, CT, RNM

• PET-CT – Linfoma de Hodgkin

– Estadiamento

– Tratamento

Linfomas – quando pensar

• Aumento de tecidos sistema linfático ou disseminação extra-nodal • Sinais sistêmicos B

Linfomas – quando pensar

• Adenomegalia

– Gânglios indolores, endurecidos, aderidos a planos profundos – Crescimento rápido ou indolente

• Esplenomegalia

• Sintomas B – LH e LAGC

– Febre

– Perda de peso inexplicada (> 10%) – Sudorese noturna

• Fadiga

• Prurido no corpo - LH • Compressão ganglionar

– Tosse, dificuldade de respirar e dor torácica – Desconforto e distensão abdominal

• Infiltração tumoral

– SNC, medula óssea, rins, pâncreas, fígado, ovários e testículos, ossos, orofaringe e faringe

Linfoma de Hodgkin

• Linfadenopatia

– Cervical, mediastinal, supraclavicular e axilar

• Mais frequentes

– Comprometimento infradiafragmático inicial

• Infrequente na criança – 3% casos

• Sintomas sistêmicos

– Sintomas B

• Febre - > 38º C

• Perda de peso inexplicada - >10% em 6 meses • Sudorese noturna

– Prurido

• Mais comum em doença avançada

Linfoma não-Hodgkin

• Crianças

– Apresentação extra-nodal mais frequente

• Intra-abdominal - linhagem B • Intussuscepção intestinal • Infiltração renal

• Intra-torácica - linhagem T • Compressão traquéia

• Síndrome veia cava inferior

• Pele, pulmão, músculos - LAGC e em HIV+

• Febre e perda de peso - LAGC e tubo digestivo • Linfomas grandes

• Síndrome de lise tumoral

Adenomegalia periférica

Cervical Supraclavicular

Envolvimento tecido linfoide

Envolvimento tecido linfoide

Massa mediastinal anterior

Adenomegalia mediastinal

Massa mediastinal anterior

Intussuscepção ileo terminal

Compressão torácica

Síndrome da veia cava inferior

Linfoma Hodgkin

Adenomegalia axilar e supraclavicular Estadio II

Adenomegalia cervical e axilar Adenomegalia abdominal Infiltração baço

Estadio IIIS

Adenomegalia cervical e axilar Adenomegalia torácica e abdominal Infiltração baço

Metástase hepática Estadio IV

Infiltração de pâncreas e rim

Pele

Envolvimento ósseo

Tumor primário SNC

100 vs 92,3%

• Sobrevida FMRP-USP – Linfoma Hodgkin (n=33)

– 0-21 anos (2007-2016)

82,3±8,0 vs 63,8±11,0

Linfoma não Hodgkin

• Sobrevida FMRP-USP – Linfoma não-Hodgkin

Distúrbios da hemostasia

• Doenças decorrentes de alterações

quantitativas e ou qualitativas de um ou mais

fatores da coagulação e ou plaquetas.

– Sangramentos que pode variar em relação à

gravidade e causa (espontânea ou traumática)

– Podem também ser diagnosticadas apenas por

Distúrbios da hemostasia

• Desafio para o Pediatra

– Variedade de patologias possíveis

– Potencial de gravidade

• Compreensão dos mecanismos básicos de

coagulação

• Compreensão de suas formas de análise e

interpretação

Quando pensar em coagulopatia?

• Sangramento não usual, espontâneo ou

prolongado

• Presença de equimoses não usuais ou

petéquias

• Alteração ocasional de exame de coagulação

Sangramentos anormais

Pós-circuncisão

Medicação EV Injeção IM

Mecanismo de coagulação

Alteração quantitativa e qualitativa de plaquetas

Alteração dos fatores de coagulação

Mecanismo de coagulação

• Fígado

– Sintetiza todos os fatores (exceto VIII e FvW),

proteína C e S, AT III

• Vitamina K – cofator

Hemostasia primária

1- Adesão FvW+GpIb 3- Agregação Fibrinog+GpIIb-IIIa 2- Ativação

Cascata de coagulação

Cascata de coagulação

1- Fase de iniciação

• Fator tecidual (TF)+VIIa

• Célula endotelial • Monócito • Outras 2- Fase de amplificação 3- Fase propagação • Superfície da plaqueta

Investigação distúrbio de coagulação

• Anamnese:

– História familiar de sangramento:

• Sugere coagulopatia hereditária • Ausência de história familiar

– Não exclui novas mutações ou distúrbios de coagulação adquirido/secundário.

• Localização e intensidade do sangramento:

– Sangramentos de mucosa ou cutâneos e petéquias

• Sugerem distúrbios de hemostasia primaria (doenças plaquetárias ou Von Willebrand).

– Sangramentos profundos como articulações (hemartroses),

sangramentos musculares ou grandes hematomas

• Sugerem deficiência de fator de coagulação

Investigação distúrbio de coagulação

• Sangramento localizado

– Pode ser devido a problema outro que não coagulação

• Epistaxe unilateral – lesão local

• Hematomas em braços e pernas isoladamente em criança ativa - trauma

• Menino aprendendo a andar

– Equimose e edema doloroso em cotovelos, joelhos e

quadris após quedas

• Hemofilia e deficiência IX

• Menina adolescente

– Sangramento menstrual excessivo, epistaxe bilateral

recorrente

• Púrpura mucocutânea e choque

– CIVD associada a meningococemia ou infecção por gram

negativo

• Púrpura mucocutânea em diferentes graus de

gravidade, associada com infecção viral precedente

– PTI

• Rash petequial em nádegas e regiões extensoras

associada com dor articular e abdominal, entre 2-10

anos

– Púrpura de Henoch-Schönlein

Investigação distúrbio de coagulação

• História clínica e o exame físico - minuciosos

• Importante

– Nem sempre o paciente possui história clinica

relevante

– Achados laboratoriais surgem em exames de

rotina ou pré-operatórios

Investigação distúrbio de coagulação

• Idade do surgimento do sangramento:

– Caracterizar se houve sangramento desde o nascimento ou quando lactente.

• Condições associadas ao sangramento:

– Ocorrem de maneira espontânea ou apenas após traumas. – Sempre questionar se o paciente passou por algum desafio

hemostático (cirurgias, extração dentária, menarca, etc)

• Presença de anemia e necessidade de transfusão de

hemocomponente:

– Forma objetiva de quantificar a gravidade do sangramento.

• Medicações:

– Uso de medicações que possam alterar o sistema de coagulação (cumarínicos, quimioterápicos, ácido acetilsalicílico,

História familiar

• Maioria da doenças – padrão recessivo

– Pode não haver história familiar

– Pesquisar consanguinidade

• Herança recessiva ligada ao X – sugestivo de

Hemofilia ou deficiência do fator IX

– 30% sem história familiar

• Padrão autossômico dominante – sugestivo de DvW

– Manifestações podem ser leves

– Aparente história familiar negativa

Avaliação da criança com rash petequial ou

sangramento mucocutâneo

• Petéquia e equimose com ou sem sangramento

mucocutâneo – sugere trombocitopenia ou

disfunção plaquetária ou vasculite

– Hemograma completo com contagem plaquetária

– Ver lâmina – EDTA – “clumping plaquetário”

– Ver tamanho das plaquetas ou volume plaquetário médio

(VN: 7-11fL)

• Plaquetas grandes – aumento do “turnover”, Síndrome de Bernard-Solier

• Plaquetas pequenas – diminuição produção, Síndrome de Wiskott-Aldrich

Avaliação da criança com rash petequial ou

sangramento mucocutâneo

• Outros exames

– Tempo de sangramento

• Ivy modificado

• Alteração de plaquetas (quantitativas e qualitativas), vasculites e algumas doenças do colágeno

– Agregação plaquetária

• Alteração qualitativa da plaqueta

– Trombastenia Glassman (adrenalina, colágeno, aa, ADP)

– Síndrome de Bernard Solier, algumas formas de DvW (ristocetina)

– Imunofenotipagem

• Marcadores de superfície

– CD41, CD61 (GP IIb/IIIa) – Trombastenia Glanzmann – CD42b (GPIb) – Síndrome de Bernard-Soulier

Alterações plaquetárias

• Quantitativas

– Produção

• Aplasia de medula, processos infiltrativos, osteopetrose, SMD, drogas (QT), Rdt, nutricional (B12, folato), vírus (parvoB19)

– Destruição

• Imune – PTI, LES, S. Evans, drogas, HIV, pós-transfusional • Não-imune – infecção, SHU/PTT, drogas

– Consumo

• CIVD, Síndrome de Kasabach-Meritt, síndrome hemofagocitária vírus-induzida

– Sequestro

Alterações plaquetárias

• Qualitativas

– Doença de von Willebrand

– Trombastenia Glasmann – GPIIb/IIIa

– Síndrome de Bernard-Soulier – complexo GPIb-IX – Defeitos de grânulos de estoque

• Grânulos densos – ADP, ATP, serotonina e Ca - S. Chediak-Higashi

• Alfa-grânulos – proteínas envolvidas na formação do “plug” plaquetário

– Defeito de transdução de sinal

• Ciclo-oxigenase, TXA2

– Adquiridas

• Uremia

Avaliação de sangramento

• Inicialmente

– Tempo de Protrombina (TP)

– Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA)

– Tempo de Trombina (TT)

• Se normais na dependência dos achados e

história familiar

– Pensar e Doença de von Willebrand

• Alguns casos TTPA normal

Cascata de coagulação

TTPA TP

Interpretação

• TTPA prolongado (plaqueta e TP normais)

– Deficiência VIII, IX, XI ou FvW

– Se não corrige com plasma controle

• Inibidor VIII e IX, SAF

• TP prolongado (plaqueta e TTPA normais)

– Deficiência VII – Dicumarínico

Interpretação

• TTPA e TP prolongado (plaqueta diminuída)

– CIVD

• Dosagem fibrinogênio, PDF, D-dímeros

• TTPA, TP e TT prolongado (plaqueta normal)

– Doença hepática

– Deficiência Vitamina K – Anticoagulantes

• TTPA e TP prolongado (TT e plaqueta normal)

Testes

• Ensaios específicos – se TP/TTPA/TT



– Dosagem de fatores – ensaios cromogênicos

• VIII, IX, XI, FvW

• VII

Conclusões

• Neoplasias oncológicas podem se apresentar como

sintomas de doenças comuns da prática pediátrica e

maioria com bom prognóstico se diagnosticadas no

início

• Alterações da hemostasia, apesar de pouco

frequentes, podem ser responsáveis por altos índices

de morbidade e mortalidade se não detectadas

precocemente

• Pediatra deve estar atento para os sinais e sintomas

destas doenças para permitir que o diagnóstico seja

feito o mais rapidamente possível