BASES MOLECULARES DA ABSORÇÃO DO FERRO
Alexandre Alves MACHADO*Clarice IZUMI** Osvaldo de FREITAS*
*Departamento de Ciências Farmacêuticas - Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - USP - 14040-903 - Ribeirão Preto - SP - Brasil.
**Centro de Química de Proteínas - Departamento de Biologia Celular, Molecular e Bioagentes Patogênicos e Centro Regional de Hemoterapia - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP - 14049-900 - Ribeirão Preto - SP - Brasil.
v.16, n.3, p. 293-298, jul./set. 2005
RESUMO: O ferro é um elemento essencial a todos os organismos vivos e alterações em sua homeostase resultam em quadro de deficiência ou acúmulo, ambos com alta prevalência e relevância clínica. A última década foi marcada pela geração de conhecimentos importantes, que estão contribuindo para a elucidação dos mecanismos moleculares da homeostase do ferro. Foram identificadas proteínas, envolvidas na absorção intestinal do ferro não-heme, e progressos significativos foram feitos no entendimento da regulação da absorção intestinal do ferro, sendo identificadas várias moléculas candidatas. As bases moleculares da homeostase do ferro ainda não foram totalmente elucidadas, porém as informações já existentes sugerem que, em condições fisiológicas, a absorção, o transporte e o armazenamento sejam feitos por moléculas altamente especializadas e, em especial, a absorção, com mecanismos saturáveis em baixa concentração. No entanto, a absorção pode ocorrer por vias menos sujeitas ao controle, dependendo da sobrecarga e da natureza química do composto utilizado. Estas informações advogam a favor de uma revisão nas estratégias de combate à anemia ferropriva. PALAVRAS-CHAVE: Absorção do ferro; DMT-1; hepahestina; ceruloplasmina; ferroportina; hepcidina.
Introdução
O ferro é um dos metais amplamente utilizados pelos organismos vivos, participando de processos bioquímicos-metabólicos vitais, como síntese de DNA, RNA, proteínas, transporte de elétrons, respiração, proliferação celular e regulação da expressão gênica31.
A atividade biológica do ferro está relacionada às suas características químicas e ao estado de oxidação (Fe+2 ou Fe+3), sendo capaz de doar ou receber elétrons, participando da reação de Fenton47. No entanto, o ferro em excesso pode gerar espécies altamente reativas de oxigênio, radicais OH- e [O]35. Estes radicais podem produzir danos ao DNA, prejudicando a síntese de proteínas, lipídeos de membrana e carboidratos; ativação de proteases e alterações na proliferação celular24, 44. Adicionalmente, o ferro livre pode reagir com ácidos graxos insaturados e induzir a peroxidação lipídica, provocando danos à integridade celular
e morte celular21, 33. Devido a este potencial reativo tem sido atribuído ao ferro, quando em excesso, participação no desenvolvimento da carcinogênese, aterosclerose e desordens neurodegenerativas como mal de Parkinson e Alzheimer9, 45.
Para evitar o potencial tóxico e atender às necessidades biológicas essenciais, os níveis de ferro no organismo devem ser rigorosamente controlados, pois tanto a deficiência quanto o excesso alteram o equilíbrio bioquímico-fisiológico e possuem alta prevalência e relevância clínica.
Absorção do ferro
Em mamíferos a absorção do ferro ocorre principalmente no intestino delgado proximal. Em condições normais, a quantidade absorvida não deve exceder a quantidade perdida diariamente pelas vias fisiológicas. Uma vez que o ferro absorvido é avidamente retido pelo organismo e a capacidade de excreção é limitada, o controle da absorção intestinal é o principal meio de regulação dos estoques11.
Embora muitos aspectos do metabolismo de ferro tenham sido estabelecidos antes de 1960, os mecanismos moleculares que regulam a absorção, passagem e transferência do ferro dos enterócitos para a corrente circulatória ainda não foram completamente elucidados10, 42.
O mecanismo de absorção do ferro heme, proveniente da hemoglobina e mioglobina, difere daquele do ferro não heme11. A hemoglobina é catabolizada no lúmen intestinal e a molécula heme é absorvida pelo enterócito como uma metaloporfirina intacta, sendo a internalização realizada por endocitose40. Mais recentemente foi demonstrado que células Caco-2 transportam heme, mas não foi identificado o transportador52. Uma vez absorvido, o ferro é liberado do anel porfirínico por ação da heme oxigenase37.
A absorção do ferro não-heme pelos enterócitos pode ocorrer por três mecanismos: 1) mecanismo paracelular que é inespecífico, não-regulado e tem uma baixa afinidade pelo ferro; 2) mecanismo transcelular de difusão passiva, parcialmente regulado; 3) mecanismo de transporte altamente regulado, envolvendo carreador, glicoproteína, ácidos graxos e/ou um complexo protéico31.
Os mecanismos moleculares envolvidos na absorção paracelular e por difusão passiva ainda não foram totalmente
elucidados. Porém, a eles tem sido atribuída participação ativa na absorção de ferro, principalmente após ingestão de altas doses6, em homens participantes em programas de fortificação7. Em função deste risco, a FAO18 recomendou a monitoração do impacto das práticas de fortificação de alimentos nos estoques de ferro da população, bem como que fossem avaliados os riscos, em longo prazo, da ingestão excessiva de ferro, especialmente em homens adultos, uma vez que o consumo de alimentos fortificados não está restrito a grupo de alto risco de deficiência de ferro.
Quanto ao último mecanismo de absorção do ferro não heme, há considerações fundamentadas na regulação da absorção por proteínas codificadas por genes regulados pelos elementos responsivos ao ferro – “Iron Responsive Elements, IRE”32.
Proteínas envolvidas na absorção do ferro
A absorção do ferro não heme através da membrana apical do enterócito é mediada por um transportador identificado como transportador de cátion ou metal divalente (Nramp2/DCT1/DMT-1)16, 22, 34. O mecanismo de transporte é dependente de um gradiente de prótons, portanto, requer um gradiente de pH. O mRNA para DMT-1 contém “iron responsive elements” (IRE) e está aumentado na deficiência de ferro23. A associação dos estudos de transporte com as evidências genéticas sugere que o DMT-1 esteja envolvido na regulação da absorção do ferro pelo duodeno.
O ferro divalente é mais eficientemente transportado por DMT-1 e o trivalente, através da paraferritina, um complexo de 520 KDa, que contém -integrina, mobilferrina e flavina monoxidase, que participa da captação do ferro mediada pela mucina no lúmen intestinal12. Porém, o mecanismo ainda não está completamente elucidado, sendo que o mais provável é que o ferro trivalente seja solubilizado pela mucina no lúmen intestinal, mobilizado pelo complexo e internalizado11. Uma vez no enterócito, o Fe+3 sofre redução mediada pela flavina monoxidase.
O fato do DMT-1 não ser um transportador específico de íons ferro pode explicar a interação entre cátions bivalentes durante o processo de absorção e o aumento da absorção de metais tóxicos, como Pb e Cd na deficiência de ferro15. Por outro lado, tem sido mostrado que o Zn e o Cu modulam a expressão de DMT-146, 53, sugerindo outro possível mecanismo de interação de metais com a absorção de ferro.
Regulação da absorção do ferro
A absorção do ferro não-heme pelos enterócitos é regulada em três níveis, em resposta às necessidades de ferro do organismo. Em primeiro lugar, a absorção pode ser regulada pela quantidade de ferro recém ingerida através da dieta (regulação pela dieta)2, 3. Após o consumo de ferro em quantidades adequadas às necessidades momentâneas, os enterócitos ficam resistentes à absorção de uma quantidade adicional de ferro2, 3, o que pode ser atribuído a
um mecanismo de saturação do transportador. Este mecanismo de regulação advoga a favor da estratégia de administração de doses intermitentes de ferro na prevenção e tratamento da deficiência de ferro e anemia ferropriva48, em substituição à administração diária.
O segundo mecanismo é baseado no nível de ferro dos estoques do organismo, (regulação pelos estoques)14. A regulação pelos estoques pode aumentar a absorção de ferro em duas ou três vezes em condições de deficiência de ferro. Aparentemente, a absorção do ferro disponível na dieta é indiretamente influenciada pela saturação da transferrina no plasma. Entretanto, os detalhes moleculares da regulação pelos estoques ainda não estão completamente elucidados31. O terceiro mecanismo, chamado “regulação eritropoiética”, tem maior capacidade em aumentar a absorção de ferro que a regulação pelos estoques. A regulação eritropoética não responde aos níveis intracelulares de ferro14, mas modula a absorção de ferro em resposta à necessidade da eritropoese.
Tanto na regulação pelos estoques quanto na eritropoiética, o intestino recebe sinais sistêmicos para alterar a absorção do ferro através dos níveis, atividade e localização dos transportadores, porém as moléculas responsáveis pelo estímulo ainda não foram completamente definidas.
Frazer & Anderson19 propuseram que a hepcidina (Liver-Expressed Antimicrobial Peptide (Human)LEAP-1/
Hepcidina), um peptídeo de 20 a 25 resíduos de
aminoácidos, isolado inicialmente da urina e sangue humano, mas com expressão predominante no fígado e dependente da ligação de ferro aos IRE, seja o sinal solúvel que modula a expressão dos transportadores de ferro nos enterócitos. A hepcidina interage com o transportador de ferro da membrana basolateral dos enterócitos da cripta intestinal, promovendo eventos intracelulares que regulam a expressão do transportador de ferro (DMT-1) na membrana dos enterócitos, dependendo do grau de deficiência de ferro. A homeostase do ferro seria regulada pela expressão de hepcidina no fígado, em resposta a mudanças na quantidade de transferrina diférrica circulante, detectada pelo receptor para transferrina 1 e 2 e pelo complexo HFE/receptor para transferrina 120, 43. A deficiência de hepcidina causa sobrecarga de ferro enquanto que a superexpressão causa deficiência de ferro40.
Transferência do ferro do enterócito para a corrente circulatória
Uma vez absorvido, tanto o ferro heme quanto o ferro não-heme é estocado complexado a proteínas (ferritina ou hemossiderina) ou transportado, através da membrana basolateral, para o plasma. Utilizando técnica de clonagem posicional de genes, foi identificado o transportador Ferroportina ou IREG-1 (Iron regulated transporter
protein-1), responsável pelo influxo de ferro através da membrana
basolateral dos enterócitos para a corrrente circulatória13, 36, 51. Este mecanismo requer a participação de uma oxidase, a
hepahestina1. Além disso, o FPN-1 também foi encontrado na superfície basal do sinciciotrofoblasto da placenta, sugerindo seu papel no transporte de ferro para a circulação embrionária, porém por mecanismo ainda desconhecido34. Os genes que codificam FPN-1, em camundongos e humanos, possuem estruturas típicas de IRE em uma região não traduzida na posição 5’13, 34. A ligação destes IRE às proteínas regulatórias Ireg1 e Ireg2 sugere que a expressão de FPN-1 seja regulada pelos níveis intracelulares de ferro34. Hepahestina e ceruloplasmina não são transportadores, mas sim oxidases que auxiliam FPN-1 na transferência do ferro da membrana basolateral do enterócito para a transferrina na corrente circulatória25, 30. Esta participação foi demonstrada em animais com anemia geneticamente ligada ao sexo (defeito funcional congênito na hepahestina). Estes animais apresentam anemia microcítica, porém a absorção do ferro dietético é normal, ou seja, o ferro é absorvido, mas não é transferido para a corrente circulatória49. Estas informações subsidiam o entendimento dos casos de anemia que não respondem ao tratamento medicamentoso com ferro e sugerem que, nestes casos, há necessidade de suplementação com múltiplos micro-nutrientes, em especial o cobre, uma vez que tanto a hepahestina quanto a ceruloplasmina são oxidases cobre dependente.
Transporte do ferro
A transferrina, uma glicoproteína formada por uma única cadeia polipeptídica com dois domínios capazes de ligarem a um átomo de ferro cada, é a responsável pelo transporte do ferro entre os locais de absorção, estoque e utilização. A transferrina tem afinidade por Fe+3, dependendo do pH, sendo que o ferro é liberado em pH abaixo de 6,5. A transferrina pode estar envolvida no transporte de outros metais como alumínio, magnésio, cobre e cádmio. Entretanto, devido à alta afinidade, o ferro é capaz de deslocar estes metais quando ligados à proteína.
A transferência do ferro da corrente sanguínea para os tecidos depende da ligação da transferrina a receptores específicos na superfície da membrana celular. Embora estes receptores não interajam diretamente com o ferro, eles controlam o estoque intracelular. Estão bem caracterizados dois tipos de receptores para transferrina, com distintos padrões de expressão em diferentes células e tecidos. O receptor 1 é uma glicoproteína expressa em todos os tecidos, exceto nos eritrócitos maduros, enquanto o receptor 2 é expresso principalmente no fígado, onde a expressão do receptor 1 está diminuída. Após a ligação, o complexo transferrina-receptor é internalizado por uma via endocítica clássica e o ferro é liberado da transferrina, em pH ácido. O ferro então passa pela membrana do endossomo e entra no
pool lábil intracelular. O ferro pode ser utilizado para síntese
de proteínas contendo ou não o grupo heme, ou ainda, ligar-se à ferritina, a proteína de estoque de ferro. O complexo transferrina-receptor é reciclado de volta à superfície da célula. A transferrina é liberada para participar de outro
ciclo de transporte de ferro50.
A maior densidade de receptores de transferrina é encontrada em células que se multiplicam rapidamente como os eritrócitos, responsáveis pela síntese de hemoglobina e as células placentárias, cujo nível de exigência é grande durante todo o período gestacional26, 38.
O receptor 2 possui homologia de 66% com o receptor 1, porém não possui na estrutura de seu gene IRE, sugerindo que sua expressão não seja regulada por mecanismo de “feedback” mediado por proteína em resposta à concentração de ferro, como ocorre com o receptor 128. Em cultura de células tratadas com nitrato férrico (sobrecarga de ferro) e desferroxamina (quelante de ferro) a expressão do mRNA do receptor 1 foi alterada enquanto que para o receptor 2 não, reforçando a sugestão da ausência de IRE no receptor 229.
Camundongos com maiores níveis de deposição hepática de ferro apresentam maiores níveis de mRNA para receptor 2 de transferrina quando comparado aos animais normais17. Isto sugere que o receptor 2 pode contribuir para a deposição de ferro nos hepatócitos, mediando a entrada de ferro na célula, apesar dos altos níveis de ferro intracelular promoverem a diminuição da expressão do receptor 1.
A excreção de ferro ocorre principalmente pela descamação da pele e do epitélio intestinal e por secreções intestinais, porém estes mecanismos não têm a mesma eficiência e controle que a absorção na regulação dos estoques de ferro41.
O conhecimento atual sugere que, em condições fisiológicas, a homeostase do ferrro seja mantida por um complexo mecanismo envolvendo moléculas altamente especializadas, tendo o processo de absorção papel fundamental. No entanto, quando o organismo é submetido a doses maiores que aquelas normalmente contidas em uma dieta normal, a absorção pode ocorrer não só pela via fisiologicamente controlada, mas também por difusão passiva segundo um processo de primeira ordem5, 7. Em ratos, Reissman & Coleman41 demonstraram que soluções contendo altas doses de Fe+2, na forma de sulfato ferroso, foram absorvidas no intestino delgado rapidamente e de forma dependente da concentração. Enquanto que Park et al39, utilizando dieta suplementada com ferro carbonila em quantidade suficiente para uma absorção acima das necessidades fisiológicas, demonstraram deposição hepática de ferro semelhante às observadas na hemocromatose.
Por outro lado, quando o ferro foi administrado na forma complexada com aminoácido (ferro glicina), houve uma deposição hepática de ferro diferenciada, entre machos e fêmeas, sendo que nos machos o aumento da deposição hepática de ferro só foi significativo nas doses de 50 e 100mg Fe/kg de peso corporal, ainda de forma não linear, enquanto que nas fêmeas, somente na dose de 100mg27. Em outro estudo, utilizando como fonte o Fe+3EDTA ou o sulfato ferroso, foi demonstrado que a deposição hepática desse elemento foi sempre menor nos animais suplementados com Fe+3EDTA, quando comparado ao grupo suplementado com sulfato ferroso4. Resultados similares foram demonstrados
por Machado33, utilizando um complexo de ferro com um hidrolisado parcial de caseína8.
Apesar de estes estudos apresentarem resultados fenomenológicos e não mecanísticos, eles sugerem que o controle da absorção seja mais ou menos eficiente dependendo da forma de apresentação do ferro.
Conclusão
Os mecanismos envolvidos na homeostase do ferro ainda não foram completamente elucidados, porém o conhecimento atual já suporta e deve ser utilizado no aprimoramento das estratégias de prevenção e tratamento da deficiência de ferro e da anemia ferropriva. Porém, para resolver o problema da anemia por deficiência de ferro a ampliação do conhecimento sobre as bases moleculares da homeostase do ferro, incluindo fatores genéticos, étnicos e relacionados a sexo é fator crucial. Paralelamente deve ser ampliado o conhecimento bioquímico acerca dos diferentes compostos de ferro, utilizados no combate a anemia e sua relação com os mecanismos de absorção.
MACHADO, A.A.; IZUMI, C.; FREITAS, O. Molecular basis of iron absorption. Alim. Nutr., Araraquara, v.16, n.3, p. 293-298, jul./set. 2005.
ABSTRACT: Iron is an essential element to all living
organisms. Alterations on its homeostasis lead to states of deficiency or excess, both highly prevalent and clinical relevant. Important information, emerged during the last decade, is contributing to the elucidation of the molecular mechanisms in iron homeostasis. New proteins involved in the intestinal absorption of nonheme iron were identified, and significant progress was seen in the understanding of its regulation and collaborating molecular candidates. The molecular bases of iron homeostasis are not yet fully understood, but available information suggests that absorption, transport and storage, in physiological conditions are mediated by specialized molecules and specifically, that low concentrations saturation mechanisms are at work in absorption. However, absorption may also occur by less controlled pathways depending on the overload and chemical nature of the utilized compounds. These informations favor a revision in the preventing strategies against iron-deficiency anemia.
KEYWORDS: Iron absorption; DMT1; hepahestin;
ceruloplasmin; ferroportin; hepcidin.
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