Ecofarmacovigilância e remediação ambiental : uso de nanopartículas para redução da ecotoxicidade de fármacos psicoativos presentes em ecossistemas aquáticos

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UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA FACULDADE DE CEILÂNDIA

CURSO DE FARMÁCIA

JÉSSICA TOLENTINO SOUZA

ECOFARMACOVIGILÂNCIA E REMEDIAÇÃO AMBIENTAL: USO DE NANOPARTÍCULAS PARA REDUÇÃO DA ECOTOXICIDADE DE

FÁRMACOS PSICOATIVOS PRESENTES EM ECOSSISTEMAS AQUÁTICOS

Orientador: Prof. Dr. Edgar Guimarães Bione

BRASÍLIA, DF 2015

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UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA FACULDADE DE CEILÂNDIA

CURSO DE FARMÁCIA

JÉSSICA TOLENTINO SOUZA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentada como requisito parcial para obtenção do grau de Farmacêutico na Universidade de Brasília, Faculdade de Ceilândia.

Orientador: Prof. Dr. Edgar Guimarães Bione Co- Orientador: Prof. Dr. Rhaul de Oliveira

BRASÍLIA, DF 2015

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BANCA EXAMINADORA

____________________________________

Orientador: Prof. Dr. Edgar Guimarães Bione (UnB/ Universidade de Brasília)

____________________________________

Co- Orientador: Prof. Dr. Rhaul de Oliveira (IB/ Universidade de Brasília)

____________________________________

Prof. Dr. Cesar Koppe Grisolia (IB/ Universidade de Brasília)

____________________________________

Prof. Dr. Gisele Augusto Rodrigues (UFG/ Universidade Federal de Goiás)

BRASÍLIA, DF 2015

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Souza, Jéssica Tolentino

Ecofarmacovigilância e remediação ambiental: uso de nanopartículas para redução da ecotoxicidade de fármacos psicoativos presentes em ecossistemas aquáticos/ Jéssica Tolentino Souza – Brasília: [s.n.], 2015.131 f. : il. ; 30 cm.

Orientador: Prof. Dr. Edgar Guimarães Bione Co- Orientador: Prof. Dr. Rhaul de Oliveira

Trabalho de conclusão de curso (Bacharel em Farmácia) - Universidade de Brasília, Faculdade de Ceilândia, Brasília, 2015.

1. Ecossistemas aquáticos. 2. Ecotoxicologia. 3. Ecofarmacovigilância. 4.

Remediação ambiental. 5. Nanopartículas. 6. Fármacos psicoativos. I. Bione, Edgar Guimarães. II. Oliveira, Rhaul de. III. Universidade de Brasília, Faculdade de Ceilândia, Brasília, 2015. IV. Ecofarmacovigilância e remediação ambiental: uso de nanopartículas para redução da ecotoxicidade de fármacos psicoativos presentes em ecossistemas aquáticos.

CDU -

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“Listen to the people who love you. Believe that they are worth living for even when you don't believe it. Seek out the memories depression takes away and project them into the future. Be brave; be strong; take your pills. Exercise because it's good for you even if every step weighs a thousand pounds. Eat when food itself disgusts you. Reason with yourself when you have lost your reason.”

― Andrew Solomon, The Noonday Demon: An Atlas of Depression

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Agradeço primeiramente a Deus, que foi força e refúgio em todos os momentos.

À minha família pela paciência e cuidado que sempre tiveram comigo, especialmente meu pai e meus avós que assistiram de perto essa batalha de vários anos.

Aos meus fiéis amigos, que mesmo diante de toda a minha irritação, não me deixaram desistir e estiveram comigo em todos os momentos, sem eles nada teria sido igual e único como foi. Ao meu namorado, pelo apoio, incentivo e compreensão inigualáveis.

Ao meu orientador Prof. Dr. Edgar Guimarães Bione, pelo apoio e orientação.

Ao meu co-orientador Prof. Dr. Rhaul de Oliveira, pela imensa oportunidade, paciência e dedicação ao ensino e construção de pessoas melhores para esse Mundo.

Ao Prof Dr. Cesar Koppe Grisolia, pela orientação na iniciação científica e oportunidade de crescimento acadêmico e profissional.

À Prof Dr. Gisele Augusto Rodrigues, pela aceitação na composição da banca examinadora e partilhar sua vivência científica.

Ao meu grupo G-tox, porque sem eles, meu crescimento não seria o mesmo. Esse trabalho não é somente meu, mas também dos profissionais e amigos tão especiais desse grupo.

Ao CNPq pelo apoio financeiro durante o período de iniciação científica.

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Resumo ... 11

Abstract ... 12

Lista de figuras ... 8

Lista de tabelas ... 10

Estrutura do Trabalho de Conclusão de Curso ... 11

Capítulo 01 ... 12

Introdução: Poluentes emergentes no meio ambiente: um olhar sobre a problemática dos fármacos psicoativos e a remediação dos seus efeitos em ecossistemas aquáticos. ... 12

1.1 A indústria farmacêutica ... 12

1.2 Fármacos no meio ambiente ... 14

1.3 O caso dos fármacos psicoativos ... 18

1.4 Usos de nanopartículas na remediação de fármacos ... 32

1.5 Objetivos ... 36

1.51 Objetivos Gerais ... 37

1.5.2 Objetivos específicos ... 37

1.6 Justificativa ... 36

Capítulo 02 ... 38

Efeitos do antidepressivo Bupropiona (BPP) no desenvolvimento do embrião de Danio rerio e a suas interações com nanopartículas de titânio (TiO₂) ... 38

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2.1 Introdução ... 38

2.2 Material e Métodos ... 42

2.2.1 Químico ... 42

2.2.2 Organismo teste ... 42

2.2.3 Teste com embriões ... 43

2.3 Análises estatísticas ... 44

2.3 Resultados e Discursão ... 45

2.4 Conclusão ... 55

Capítulo 03 ... 57

Avaliação da embriotoxicidade do Bromazepam (BRO) e a sua combinação com nanopartículas de TiO2 usando embrião de Danio rerio como organismo modelo. ... 57

3.1 Introdução ... 57

3.2 Material e Métodos ... 60

3.2.1 Químico ... 60

3.2.2 Organismo teste ... 61

3.2.3 Teste com embriões ... 61

3.2.4 Análises estatísticas ... 62

3.3 Resultados e Discursão ... 62

3.4 Conclusão ... 70

Capítulo 04 ... 71

(9)

Considerações Finais: O problema dos fármacos psicoativos no meio ambiente, toxicidade, remediação e perspectivas futuras. ... 71

Referências bibliográficas ... 73

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Resumo

Indústrias farmacêuticas são responsáveis pelo desenvolvimento e comercialização de fármacos, sendo esse, um dos maiores setores da economia mundial. Nessa perspectiva, o Brasil encontra-se cada vez mais próximo de países como os Estados Unidos. Medicamentos psicoativos estão entre os fármacos mais importantes produzidos e utilizados no Brasil. Possuem ação no sistema nervoso central e periférico, e de sua importância, são pouco estudados no âmbito ecotoxicológico.

Dentre os psicoativos, a classe dos antidepressivos possui destaque por ser muito consumida no Brasil, possuindo importância clínica significativa, sendo utilizada no tratamento de sintomas da síndrome depressiva, como exemplo. Outra classe de medicamentos psicoativos importante são os ansiolíticos-hipnóticos, os quais através de sua capacidade de deprimir o sistema nervoso central se tornou grande aliado no tratamento contra distúrbios do sono, por exemplo. A forma como esses medicamentos são metabolizados e excretados depende diretamente do mecanismo de ação. Uma vez eliminados, os compostos psicoativos chegarão aos ecossistemas aquáticos principalmente via efluentes domésticos. Isso torna o esgoto doméstico a principal fonte de contaminação de águas superficiais. O presente estudo visou avaliar a embriotoxicidade de Bupropiona (BPP) - antidepressivo e do Bromazepam (BRO) - ansiolítico-hipnótico por meio de ensaio usando o protocolo padrão para avaliação de toxicidade: Fish Embryo Toxicity - FET – Teste de 168 h com embriões de Danio rerio, bem como avaliou o uso de nanopartículas para remediação dos efeitos tóxicos desses compostos visando assim uma futura aplicação no tratamento de águas residuais. Por meio de análise estatística, o BPP apresentou valores de 168 h CL₅₀ maiores que 21,8 mg/L. Os efeitos no comportamento foram os mais pronunciados (168 h EC₅₀ = 21,8 mg/L) seguido dos efeitos na eclosão (48 h EC₅₀ = 61,5 mg/L), efeitos na formação da cauda (168 h EC₅₀ = 67,2 mg/L) e edemas, e por fim, os efeitos na mortalidade (168 h LC50 = 65,5 mg/L). Na mistura BPP+TiO2 os efeitos no equilíbrio e na formação da cauda são menos pronunciados, 168 h EC₅₀ = 29 mg/L e EC₅₀ < 150 mg/L, respectivamente. No teste com BRO, foi observado que o composto se mostrou menos tóxico (168 h CL₅₀ < 100 mg/L) no parâmetro de mortalidade.

Efeitos no comportamento natatório dos embriões exposição foram observados (120 h EC₅₀ = 74,5 mg/L). Efeitos letais e embriotóxicos observados neste estudo podem ocorrer em doses baixas em cenários crônicos de exposição, indicando risco de exposição aos fármacos psicoativos em ecossistemas naturais. Portanto, deverão centrar-se sobre a toxicidade crónica de fármacos psicoativos para peixes e à toxicidade para os organismos aquáticos pertencentes a outros níveis tróficos.

Palavras-chave: Nanopartículas de Titânio, poluentes emergentes, ecofarmacovigilância, medicamentos psicoativos, bioindicadores.

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Abstract

Pharmaceutical companies are responsible for the development and commercialization of drugs, being this, one of the largest sectors of the world economy. From this perspective, Brazil is increasingly close to countries like the United States. Psychiatric medications are among the most important drugs produced and used in Brazil. They have action on the central and peripheral nervous system, but despite their importance, are poorly studied under ecotoxicological. Among the psychiatric, the class of antidepressants includes enhanced by being very consumed in Brazil, having significant clinical importance, being used in the treatment of symptoms of depressive syndrome for example. Another class of important psychiatric drugs are anxiolytics, hypnotics, which through its ability to depress the central nervous system has become a major ally in the treatment for sleep disorders for example. The way these drugs are metabolized and excreted directly depends on the mechanism of action. Once removed, the psychoactive compounds will reach aquatic ecosystems mainly via domestic sewage. This makes the sewage main source of contamination of surface waters. This study aimed to evaluate the embryotoxicity of Bupropion Hydrochloride (antidepressant) and Bromazepam (anxiolytic-hypnotic) using the standard protocol testing for toxicity: Fish Embryo Toxicity - FET - Test with Zebrafish embryos and evaluated the use of nanoparticles for remediation of toxic effects of these compounds thus aiming at a later application in the treatment of wastewater. Through statistical analysis, bupropion hydrochloride showed values of EC50 greater than 21.8 mg / L.

The effects were most pronounced compartamento (168 hr-EC50 = 21.8 mg / L) followed by the effects on the hatch (48 hr-EC50 = 61.5 mg / L), effects the formation of a tail (168 h-EC50 = 67.2 mg / L) and edema, and finally, the effects on mortality (168 hr-EC50 = 65.5 mg / L). In the mixture of bupropion with TiO2 nanoparticle effects in balance and tail training are less pronounced, 168 h EC50 = 29 mg / L and EC50 <150 mg / L, respectively. In bropazepam test, it was observed that the compound was less toxic (168 h CL₅₀ <100 mg / L) in mortalidade.Efeitos parameter in swimming behavior embryos to 120 h of exposure were observed (EC50 = 120 h 74.5 mg / L). Embryotoxic and lethal effects observed in this study can occur at low doses in chronic exposure scenarios, indicating risk of exposure to psychoactive drugs in natural ecosystems.

Future studies should focus on the chronic toxicity of psychoactive drugs for fish and toxicity to aquatic organisms belonging to other trophic levels.

Keywords: Nanoparticles of titanium, Danio rerio, emerging pollutants, ecofarmacovigilância, psychiatric drugs, bio-indicators.

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Figura 1. Mortalidade dos indivíduos exposto ao BPP (A); Mortalidade dos indivíduos exposto as diversas concentrações de BPP em mistura com 50 mg/L de TiO2 (B); Valores médios ± erro padrão ao longo de 168 h de exposição. ________________ Erro! Indicador não definido.

Figura 2. Visão geral do teste de toxicidade com embriões de Danio rerio após 168 h de exposição. (A) exposição à BPP; (B) indivíduos expostos à solução de BPP+TiO2. ___________________________ 47 Figura 3. Eclosão dos organismos, valores médios ± erro padrão, expostos ao BPP (A) e da sua mistura BPP+TiO2 (B) ao longo de 168 h. ____________________________________________________ 49 Figura 4. Efeitos do BPP (A), e da sua mistura BPP+TiO2 (B), no equilíbrio dos organismos após de 168 h de exposição. Valores médios

± erro padrão. __________________________________________ 50 Figura 5. Malformações no desenvolvimento após exposição por 168 h ao BPP. Valores médios ± erro padrão. ______________________ 51 Figura 6. Malformação no desenvolvimento após exposição por 168 h à mistura BPP+TiO2. Valores médios ± erro padrão. ______________ 52 Figura 7. Exemplos de anomalias no desenvolvimento embrionário durante as 168h de exposição à BPP, nomeadamente: Controle (A, F,J, O, S), e BPP (B, C, D, E, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, U, V, X). Siglas, ep = eclosão parcial, ae = atraso na eclosão, mfc=malformação da cauda, bn=bexiga natatória não inflada, ed = edema, alteração crânio- facil = cf _______________________________________________ 53 Figura 8. Exemplos de anomalias no desenvolvimento embrionário durante as 168h de exposição à mistura BPP+TiO2 nomeadamente:

Controle (A, E, I, L, Q, V), e BPP+TiO2 (D, E, I, J, M, N). Siglas, ep = eclosão parcial, ae = atraso na eclosão, tin= nanopartículas de TiO2, mfc=malformação da cauda, bn=bexiga natatória _______________ 54 Figura 9. Visão geral do teste de toxicidade com embriões de Danio rerio após 168 h de exposição. (A) exposição à BRO; (B) indivíduos expostos as de BRO+TiO2 _________________________________ 64 Figura 10. Mortalidade dos indivíduos exposto a BRO (A); Mortalidade dos indivíduos exposto as diversas concentrações de BRO+TiO2 (B);

Valores médios ± erro padrão ao longo de 168 h de exposição. ____ 65 Figura 11. Eclosão dos organismos, valores médios ± erro padrão, expostos a BRO (A) e da sua mistura BRO+TiO2 (B) ao longo de 168 h.

______________________________________________________ 66

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Figura 12. Efeitos do BRO (A), e da sua mistura BRO+TiO2 (B), no equilíbrio dos organismos após de 168 h de exposição. Valores médios

± erro padrão. __________________________________________ 67 Figura 13. Malformação no desenvolvimento, nomeadamente na cauda, após exposição por 168 h à BRO (A) e da sua mistura BRO+TiO2 (B). Valores médios ± erro padrão. _________________ 68 Figura 14. Exemplos de anomalias no desenvolvimento embrionário durante as 168h de exposição : Controle (A,F,K), BRO (B, C, G, H, L), mistura BRO+TiO2 (D, E, I, J, M, N). Siglas, ep = eclosão parcial, aliq = alteração do liquído amniótico, tin= nanopartículas de TiO2, mfc=malformação da cauda, bn=bexiga natatória, ed = edema. ____ 69

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Lista de tabelas

Tabela 1. Descrição, definição, modo de ação e principais compostos das diferentes classes de fármacos psicoativos. _________________________________________________________ 18

Tabela 2. Revisão das concentrações ambientais de fármacos psicoativos em diferentes tipos de amostras ambientais de água no mundo. _______________________________________ 22

Tabela 3. Revisão dos efeitos ecotoxicológicos da bupropiona em organismos aquáticos. ___ 41

Tabela 4. Concentrações letais (CL₅₀ em mg/L) para organismos expostos por 168h à BPP e a sua mistura BPP+TiO2. ________________________________________________________ 46

Tabela 5. Concentrações de efeito para a eclosão de organismos expostos à BPP e a sua mistura BPP+TiO2 durante 168h. ________________________________________________ 48

Tabela 6. Concentrações de efeito para as alterações no equilíbrio de organismos expostos à por 168 h a concentrações crescentes de BPP e a sua mistura BRO+TiO2. ________________ 49

Tabela 7. Estrutura química dos principais fármacos psiquiátricos bezodiazepínicos. _______ 58

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Estrutura do Trabalho de Conclusão de Curso

Esse Trabalho de conclusão do curso está dividido 04 capítulos incluindo uma breve contextualização do tema abordado (capítulo 01), dois capítulos sobre os trabalhos experimentais realizados com Bupropiona e Bromazepam (capítulo 02 e 03) e um último capítulo de considerações finais (caítulo 04), além dos itens em Anexos. Mais detalhadamente, o texto está dividido da seguinte forma:

Capítulo 01 – Introdução: Poluentes emergentes no meio ambiente: um olhar sobre a problemática dos fármacos psicoativos e a remediação dos seus efeitos em ecossistemas aquáticos. Nessa seção é abordada, em um panorama global e nacional, da problemática ambiental dos poluentes emergentes, mais especificamente dos fármacos. São também apresentados os objetivos e justificativa do trabalho de conclusão do curso.

Capítulo 02 – Efeitos do antidepressivo Bupropiona (BPP) no desenvolvimento do embrião de Danio rerio e a suas interações com nanopartículas de titânio (TiO2)Nesse capítulo são apresentados os resultados obtidos após o uso do teste FET – Fish Embryo Toxicity Test – para avaliar a embriotoxicidade do antidepressivo isolado e em mistura com a nanopartícula.

Capítulo 03 – Avaliação da embriotoxicidade do Bromazepam (BRO) e a sua combinação com nanopartículas de TiO2 usando embrião de Danio rerio como organismo modelo. Nessa seção, serão avaliados os efeitos desse benzodiazepínico no desenvolvimento do embrião de peixe- zebra e as possíveis alterações na resposta nos organismos modelo na presença de nanopartículas de TiO2.

Capítulo 04 – Considerações Finais. Por fim, nessa seção serão apresentadas, de forma breve, as conclusões gerais da dissertação bem como as possibilidades de trabalhos futuros.

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Capítulo 01

Introdução: Poluentes emergentes no meio ambiente: um olhar sobre a problemática dos fármacos psicoativos e a remediação dos seus

efeitos em ecossistemas aquáticos.

Jessica Tolentino Souza

Universidade de Brasília, Departamento de Biologia, Campus Universitário Darcy Ribeiro, 70910900, Brasília, Brasil. e-mail: jessica.tolentino.js@gmail.com

Capítulo 01 - TCC 2015

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1.1 A indústria farmacêutica

A indústria farmacêutica é responsável por estudar, desenvolver, comercializar e distribuir fármacos, sendo um dos maiores setores da economia mundial. Fármaco por sua vez é a denominação utilizada para uma substância ou matéria-prima que possui finalidade medicamentosa ou sanitária. Já medicamento é um produto farmacêutico tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico (CFF 1998).

Tanto os Fármacos, de uso humano quanto os de uso veterinário, constituem um grupo grande e diverso de substâncias químicas, cujos compostos podem ser orgânicos, inorgânicos ou híbridos. Esses são desenvolvidos no intuito de modular e/ou gerar efeitos fisiológicos e, devido às suas propriedades terapêuticas, se tornaram essenciais para a manutenção da saúde e do bem-estar do ser humano e animal (Calisto & Esteves 2009).

Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), atualmente os Estados Unidos é o maior consumidor mundial de fármacos, e esse consumo deverá atingir os US$ 400 bilhões de dólares nos próximos três anos. As dez maiores indústrias farmacêuticas se concentram na Europa e Estados Unidos controlando

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mais de um terço do mercado mundial de medicamentos. Seis dessas estão nos Estados Unidos e quatro na Europa, dentre elas estão Pfizer, Sanofi, Roche Holding, Novartis, Merck & Co. GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Eli Lilly & Co., Laboratórios Abbott e McKesson. Essas dez indústrias, movimentam mais de US$ 10 bilhões de dólares por ano com margens de lucro de cerca de 30%. No século XXI, América do Norte, América do Sul, Europa e Japão, juntos, irão controlar o mercado farmacêutico mundial, chegando a deter 85% do lucro desse mercado. Do lucro total arrecadado pelas indústrias, cerca de duas vezes mais é investido na comercialização de seus produtos do que em pesquisa e desenvolvimento (Organization- OMS 2015).

Entre 2007 e 2011 a venda de medicamentos no Brasil aumentou 82%, indo de R$ 23 bilhões de reais para R$ 43 bilhões de reais. Sendo que o total das vendas de medicamentos em 2011 somaram R$ 25,8 bilhões de reais, desses, US$ 18,3 bilhões de dólares referem-se a medicamentos prescritos, e US$ 7,5 bilhões de dólares a insumos farmacêuticos sem prescrição médica. Dos grupos de medicamentos prescritos, 25,2% são de genéricos e 18,8% de similares. Nesse ritmo o Brasil está cada vez mais próximo dos países mais desenvolvidos como os Estados Unidos em termos de consumo de medicamentos. Contudo, o mercado brasileiro mantém algumas peculiaridades devido à prevalência de algumas doenças tropicais endêmicas como a dengue, febre amarela e doença de Chagas (Cruz 1988).

Vosgerau et al, (2008), fez um estudo na cidade de Ponta Grossa, Paraná - Brasil, com 374 indivíduos adultos de 20 a 59 anos e verificou que desses, 67,1% faziam uso de algum medicamento, sendo os analgésicos os mais utilizados. Sendo 63,6% desses usuários tinham acesso ao medicamento por meio de farmácia comercial. Outro estudo transversal de base populacional com dados do Inquérito Multicêntrico de Saúde no Estado de São Paulo (ISA-SP) de Costa et al. (2011), utilizando 941 indivíduos, observou que os grupos de

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medicamentos mais utilizados foram os que atuam no sistema cardiovascular (16,8%) e sistema nervoso (16,3%) (Costa et al. 2011).

Entre a lista dos medicamentos mais vendidos no Brasil estão os anticoncepcionais, analgésicos, antiinflamatórios, antiespasmódicos, antidiabéticos, descongestionante nasal, redutores de colesterol, reguladores da pressão arterial, reguladores da tireoide, juntamente com outros medicamentos que não necessitam de prescrição médica (Ridoutt, B.G., Pfister 2010).

Em decorrência do crescimento populacional e do aumento da demanda por serviços e produtos, existe a intensificação nos processos de desenvolvimento de novos compostos. Assim, diversas substâncias, até então despercebidas ou consideradas inofensivas, passam a ser consideradas como de grande importância no cenário das preocupações ambientais (Costa et al. 2014).

1.2 Fármacos no meio ambiente

No século XXI, os principais grupos de compostos apontados como poluentes em ecossistemas, para além dos pesticidas, são os fármacos, os produtos de higiene pessoal e os hormônios (Costa et al.

2014). Entre o grupo de fármacos, os mais frequentemente detectados em matrizes ambientais e com maior ecotoxicidade são os antibióticos (76,6%), hormônios (73,6%) e antidepressivos (69,4%). Vale ainda ressaltar que o uso de medicamentos não ocorre somente pelo ser humano, sendo à aplicação de fármacos na área veterinária uma prática comum. Assim, pode-se dividir o consumo de fármacos em dois grupos, os fármacos de uso veterinário e os de uso humano. Cada grupo tem compostos específicos, rotas de administração e excreção diferenciada. Todos esses fatores vão influenciar na rota de entrada dos fármacos no ambiente e os seus possíveis impactos sobre a biota (Bound & Voulvoulis 2005).

Fármacos são desenvolvidos para atuar em vias metabólicas específicas. Pesquisas preliminares têm mostrado que alguns desses fármacos não são completamente metabolizados pelos organismos

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tratados. O principio ativo e/ou seus metabólitos ativos são encontrados nas fezes e urina e mantêm suas propriedades químicas e terapêuticas. Desse modo, ao chegar ao ambiente, podem afetar negativamente populações de organismos não alvo (Michael et al.

2013; Dévier et al. 2013).

O risco ambiental de fármacos é aumentado devido a vários fatores, destacando-se: (i) o uso irracional/incorreto de fármacos; (ii) o descarte inadequado de medicamentos e embalagens; (iii) o tratamento inadequado de resíduos gerados pela indústria farmacêutica (sólidos e efluentes); (iv) e a contaminação ambiental por efluentes domésticos contendo resíduos em concentrações traços de fármacos e/ou seus metabólitos ativos. Uma vez no ambiente deve-se ainda considerar a toxicidade e a persistência ambiental dos ingredientes ativos, pois uma avaliação somente do consumo pode subestimar o risco de compostos muito tóxicos, mesmo que esses possuam pouco volume de comercialização. Quanto à persistência deve-se ressaltar que, nem todo fármaco persistente está biodisponível, sendo esse fator crucial para avaliação ecotoxicológica (Boxall et al. 2004).

As vias de entrada de fármacos no meio ambiente podem ser classificadas como pontuais ou difusas. São consideradas fontes pontuais lançamentos individualizados como as descargas de efluentes de estações de tratamento de esgoto doméstico e industriais. Já as fontes difusas não tem ponto de lançamento específico como, por exemplo, a aplicação de fármacos na agricultura e na pecuária. Em ambos os casos o destino final dos fármacos são águas fluviais. Esses sofrem degradação por processos químicos e biológicos como oxidação, hidrólise, fotólise e biodegradação bacteriana. Assim, a concentração ambiental final de fármacos está geralmente entre µg e ng. Contudo, isso não garante que os produtos da degradação estejam inativos ou que sejam pouco tóxicos e/ou persistentes (Boxall et al.

2004).

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A contaminação de solos por fármacos não está restrita a aplicação desses na agropecuária. Existe ainda uso de lodo das estações de tratamento de esgoto como adubo na agricultura, já que as mesmas são ricas em nutrientes como nitrogênio e fósforo. Assim, os lodos de estações de tratamento de esgoto são consideradas atualmente fontes baratas de fertilizantes. Do mesmo modo, a aplicação direta do fármaco pode disponibilizar traços de princípios ativos/metabólitos podendo esses ser lixiviados para águas superficiais e/ou percolar para águas subterrâneas (Boxall et al. 2004).

Estudos pontuais em diversas partes do mundo têm sido realizados com o intuito de detectar e monitorar a presença de resíduos de fármacos em vários compartimentos ambientais (solos, água, biota).

A ocorrência de fármacos puros, combinados, como metabólitos ativos ou em sinergismo tem sido cada vez mais encontrada nas matrizes ambientais como em águas superficiais e subterrâneas, solo, sedimento e tecidos orgânicos (biota). Em média 30% de todos os fármacos desenvolvidos são lipofílicos, possuem hidrossolubilidade <

10 %, os quais se sedimentam em ambientes aquáticos ou são transferidos para a biota. Desse modo, muitos fármacos apresentam potencial de bioacumulação nos sedimentos e em organismos vivos podendo apresentar efeitos adversos nas cadeias tróficas (Costa et al.

2014; Halling-Sørensen et al. 1998)

Por se tratar de um grupo diverso, os fármacos podem desencadear uma ampla gama de efeitos em organismos não alvo e esses nem sempre são fáceis de quantificar. Fármacos antineoplásicos, por exemplo, são conhecidos por induzir alterações no material genético de organismos aquáticos (genotóxico). Antibióticos, por sua vez, são conhecidos pela aquisição de resistência por organismos patogênicos, principalmente bactérias (Kemper 2008;

Mandal & Suzuki 2002). O hormônio sintético, etinilestradiol, tem capacidade de interferir no sistema endócrino de peixes mesmo em baixas concentrações (ng/L) e, devido à introdução contínua, por meio dos efluentes de estações de tratamento de esgoto, esse persiste e é

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frequentemente detectado em águas superficiais. Estudos apontam que os medicamentos antidepressivos (ex. Inibidores Seletivos da Serotonina) alteram o comportamento e reprodução de invertebrados e vertebrados em concentrações encontradas em efluentes e águas superficiais. Um dos motivos é a capacidade específica dos fármacos de atravessarem membranas celulares e não serem eliminadas de imediato após seu efeito terapêutico. A sobreposição entre as concentrações medidas no meio ambiente e as concentrações de efeito em organismos não alvo evidencia o limiar de risco dessas substâncias para ecossistemas naturais (Calisto 2011).

Produtos farmacêuticos não existem no ambiente isoladamente, mas como misturas complexas, tendo como ação a toxicidade de fármacos para os organismos não alvos, como alteração dos padrões de reprodução em organismos aquáticos, podendo estar ocorrendo em concentrações ambientalmente relevantes para gerar efeitos combinados e sinérgicos mesmo que essas concentrações sejam muito baixas(Henry & Black 2007; Schultz & Furlong 2008; Bryan W Brooks et al. 2003).

A avaliação dos impactos dos fármacos no meio ambiente e a regulamentação desses é um desafio para os governos em todo o mundo. Nas duas últimas décadas foram divulgados vários estudos que mostraram efeitos inesperados de fármacos em organismos não alvo, mesmo quando esses estão expostos a doses muito baixas. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) tem o papel de regular e fiscalizar o uso, comércio e distribuição de fármacos, fazendo assim a avaliação de risco à saúde humana de todos os fármacos antes que esses sejam inseridos no mercado. Contudo, não há uma lei específica para avaliação dos riscos destes para o meio ambiente, seja aquático ou terrestre. Essa legislação deveria ser atribuição do Ministério do Meio Ambiente por meio do Instituto Brasileiro do Meio Ambiente (IBAMA) (ANVISA 2014).

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Num contexto de crescente degradação ambiental resultante da entrada de fármacos nos ecossistemas naturais surge o conceito de ecofarmacovigilância que pode ser definida como a ciência e as atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou outros problemas relacionados com a presença de produtos farmacêuticos no ambiente, incluindo seres humanos, outras espécies animais, plantas e micro-organismos (Holm et al.

2013).

1.3 O caso dos fármacos psicoativos

Podemos observar que fármacos são usados em grandes quantidades no mundo inteiro e dentre eles, existe o grupo de fármacos emergentes, onde se destacam os fármacos psicoativos. Segundo a OMS (1981), fármacos psicoativos são aqueles que alteram comportamento, humor e cognição, agindo preferencialmente no Sistema Nervoso Central (SNC). Os principais fármacos psicoativos em uso na atualidade pertencem às classes dos antidepressivos, antipsicóticos, antiepilépticos, ansiolítico-hipnóticos, fármacos da terapia da neurodegeneração e estabilizadores do humor (Tabela 1).

(Goodman Gilman 2005; Calisto 2011).

Tabela 1. Descrição, definição, modo de ação e principais compostos das diferentes classes de fármacos psicoativos.

Classes Definição Mecanismo de ação Principais compostos

Antidepressivos

Fármacos que elevam o humor e são em geral usados no tratamento dos distúrbios depressivos e de ansiedade

Reforçam a ação simpática de uma ou mais monoaminas (neurotransmissores do sistema nervoso dopamina, noradrenalina e serotonina), em muitos casos por bloquearem os transportadores pré- sinápticos, causando o retorno ao estado de

‘’normalidade’’

Venlafaxina (ISRN);

Cloridrato de Bupropiona (IRND);

Cloridrato de Fluoxetina e Cloridrato de Sertralina (ISRS);

Cloridrato de Nortriptilina (Tricíclico);

Moclobemida (IMAO);

Hemitartarato de zolpidem;

Agomelatina (Valdoxan*)

(23)

Antipsicóticos

São depressores do SNC utilizados para controlar a mania aguda, tratamento sintomático de transtornos psicoativos e em doenças psicóticas idiopáticas agudas ou afecções marcadas por agitação grave

Bloqueiam receptores D2 de dopamina e reduzem a

neurotransmissão de dopamina no

prosencéfalo; outros interagem com receptores

dopaminérgicos D1 e D_4, com os

serotonérgicos 5-HT2A

e com os 5-HT2C e com os α-adrenérgicos.

Fenotiazinas;

Clozapina;

Haloperidol;

Olanzapina;

Fumarato de quetiapina;

Risperidona;

Cloridrato de prometazina;

Antiepilépticos

Fármacos utilizados para o tratamento sintomático dos distúrbios de epilepsia

Existem três mecanismos dessa classe: promovem a inativação dos canais de sódio ativados por voltagem;

potencializam a inibição sináptica mediada por GABA;

diminuem a ativação do canal de cálcio ativada pela voltagem de corrente T.

Carbamazepina (Tegrezin*);

Topiramato;

Oxcarbazepina (Trileptal*);

Valproato;

Lamotrigina (Lamitor*)

Ansiolíticos- Hipnóticos

Induzem sedação e sonolência, sendo utilizados para tratamento de insônia,

procedimentos pré- cirúrgicos e crises de ansiedade.

Nessa classe podem estar inclusos os antidepressivos.

De forma geral são agonista do receptores inibitório GABa e/ou inibe a função dos canais de sódio e/ou potássio, sendo depressores do SNC.

Fenobarbital;

Clonazepam;

Diazepam;

Antimaníacos estabilizadores do humor

Utilizados para tratamento de transtornos bipolares

(depressão-mania)

Inibe a liberação de dopamina agindo nos canais de Ca⁺voltagem dependente; agonista do receptor GABAa.

Carbonato de Lítio

(Carbolitium*);

valproato

(24)

Adjuvantes no tratamento de doenças

neurodegenerativas

São fármacos que atuam a fim de retardar o progresso das doenças

neurodegenerativas

Dentre os mecanismos estão: anti-β-amiloide, inibidor da

acetilcolinesterase, antagonistas do receptor A2A de adenosina, inibidores de monoamina-oxidase B e moduladores dos canais de íons, inibidores da reabsorção de dopamina e antagonistas do receptor de glutamato AMPA; agentes de modulação de

astrócitos, agonistas de 5-HT1A e antagonistas do receptor α2-

adrenérgicos, anti- apoptóticos.

Tacrina;

Donepezil;

Memantina;

Rivastigmina.

Esses psicoativos apresentam uma tendência de aumento no consumo em todo o mundo (Calisto & Esteves 2009). O uso de fármacos psicoativos faz parte da natureza humana, uma vez que visam alterar o comportamento do indivíduo modulando humor e emoções (Andrade et al. 2004). Este uso envolve dois caminhos: um para modificar o comportamento normal e produzir estados alterados de sentimentos com propósitos religiosos, cerimoniais ou recreacionais, e o outro para alívio de enfermidades mentais (Baldessarini 1995).

Apesar de serem medicamentos necessários e seguros, os fármacos psicoativos, podem causar dependência física e/ou psíquica. A dependência psíquica favorece o desenvolvimento da procura compulsiva do fármaco, surgindo o vício, o que leva à distorção dos valores pessoais e sociais do indivíduo, prejudicando o seu comportamento social (Paulo & Zanini 1997).

O Brasil possui uma elevada prevalência do consumo desses fármacos. Entre os antidepressivos, os inibidores de recaptação de serotonina (ISRS) têm sido mais frequentemente utilizados, por serem

(25)

mais seguros e bem tolerados. A fluoxetina é atualmente o medicamento, antidepressivo, mais prescrito no Brasil e no mundo, havendo indícios de que possa atuar na promoção de perda de peso durante vários meses após o início da terapia (Rang et al. 2012). Esta característica poderia ser um dos fatores propulsores deste consumo elevado.

No Brasil, a legislação que aprova o regulamento técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial é a Portaria n.º 344/98 – SVS/MS, de 12 de maio de 1998, a qual define as seguintes listas de substâncias: A1 e A2 (entorpecentes), A3, B1 e B2 (psicotrópicas), C1 (outras substâncias sujeitas a controle especial), C2 (retinóicas para uso sistêmico) e C3 (imunossupressoras) (CFF, 1999/2000).

Resíduos desses fármacos têm sido detectados em ecossistemas aquáticos por mais de meio século. Nas décadas de 60 e 70 foram publicados os primeiros relatos conhecidos referindo-se à ocorrência de fármacos em águas residuais de estações de tratamento de esgoto (Ashton et al. 1977; Bryan W. Brooks et al. 2003; Keith 1976). Entretanto devido ao aumento da população mundial e do consumo de fármacos, nas últimas décadas, a detecção de fármacos psicoativos em águas superficiais é cada vez mais frequente, sendo esse problema mais intenso em aglomerados urbanos. Durante essas décadas, também foram desenvolvidos os primeiros métodos analíticos melhorados para a quantificação de fármacos em amostras ambientais, permitindo a determinação de quantidades muito pequenas em ambientes aquáticos geralmente entre µg e ng. A alteração dos padrões de reprodução e comportamento em organismos aquáticos não alvos é um bom exemplo que ilustra os possíveis efeitos adversos em organismos de ensaio, o que reflete o mecanismo de ação desse grupo específico de fármacos (Calisto & Esteves 2009). Um resumo das concentrações de fármacos psicoativos em águas superficiais de diversos países é apresentado na Tabela 2.

(26)

Tabela 2. Revisão das concentrações ambientais de fármacos psicoativos em diferentes tipos de amostras ambientais de água no mundo.

Fármaco

Concentraçã o

encontrada no meio ambiente

Local

Método de análise

Referências

Bromazepa m

14 ng/L

(máximo) Água de nascentes; EUA ESI-

MS/MS (Huerta-Fontela et al. 2011) 14 ng/L

(máximo)

Água tratada com cloro;

EUA

ESI-

MS/MS (Huerta-Fontela et al. 2011)

40 ng/L

Efluente hospitalar, ponto 1; Alemanha

HPLC–

MS (Kosjek et al. 2012)

158 ng/L

Efluente hospitalar, ponto 2; Alemanha

HPLC–

32 ng/L

Efluente de tratamento de esgoto; Alemanha

HPLC–

MS (Kosjek et al. 2012) 9 ng/L

(máximo)

Córrego após efluente de esgoto; Alemanha

HPLC–

19 ng/L (máximo)

Córrego antes do efluente de esgoto;

Alemanha

HPLC–

Diazepam 0.04 µg Lˉ¹

Estação de tratamento de esgoto municipal;

Alemanha

GC–MS (Ternes, 1998, 2001)

< LOD (0.030 µg Lˉ¹)

Rios e córregos;

Alemanha GC–MS (Ternes, 1998, 2001)

< LOQ (0.20 µg Lˉ¹)

Afluente de tratamento de esgoto do município de Hessian; Alemanha

LC–ES-

MS/MS (Ternes et al., 2001)

< LOQ (0.050 µg Lˉ¹)

Efluente de tratamento de esgoto do município de Hessian; Alemanha

LC–ES-

MS/MS (Ternes et al., 2001)

0.053 µg Lˉ¹

Efluente de tratamento de esgoto municipal;

Alemanha

LC–ES-

MS/MS (Ternes et al., 2001) 0.033 µg Lˉ¹ Rios e córregos;

Alemanha

LC–ES-

MS/MS (Ternes et al., 2001) 2,6 ng/L Águas superficiais LC–ES-

MS/MS (Vanderford, 2006) 0.88 µg Lˉ¹ Águas superficiais;

Alemanha

HPLC–

MS/MS (Ternes, 2001) 3–62 ng Lˉ¹ Lago Mead; EUA GC–MS (Snyder et al., 2001)

(27)

Fármaco

Concentraçã o

Local

Referências

<1 µg Lˉ¹ Efluente de esgoto;

Reino Unido

Não fornecid o

(Halling-SOrensen et al., 1998)

≈10 ng Lˉ¹ Água de rios; Reino Unido

Não fornecid o

(Halling-SOrensen et al., 1998;

Jones et al., 2005a)

≈10 ng Lˉ¹ Água potável; Reino Unido

Não fornecid o

(Halling-SOrensen et al., 1998;

Jones et al., 2005a)

>0.01 µg Lˉ¹;

0.59 µg Lˉ¹;1.18 µg Lˉ¹

Influente de tratamento de esgoto; Bélgica

LC-ES–

MS/MS (van der Ven et al., 2004)

>0.01 µg Lˉ¹;

66 µg Lˉ¹

Influente de tratamento de esgoto; Bélgica

LC-ES–

MS/MS (van der Ven et al., 2004) 23.5 ng Lˉ¹ Água para consumo;

Itália

HPLC–

MS/MS (Zuccato et al., 2000) 0.13–2.13

ng Lˉ¹ Rios Po e Lambro; Itália HPLC–

MS (Calamari et al., 2003) 120 ng Lˉ¹ Influente de tratamento

de esgoto; Alemanha

LC–

MS/MS (Wolf et al., 2004) 310 ng Lˉ¹ Influente de tratamento

de esgoto; in Alemanha LC–

MS/MS (Wolf et al., 2004) 33.6± 7.1;

30.8±9.3 e 27.9±5.1 ng Lˉ¹

Água de rios; Romênia GC–MS (Moldovan, 2006)

0,005 µg/L (máximo)

Efluente de estação de tratamento de esgoto;

Suécia

Não fornecid o

(K. Ahlford, 2012) Nordiazepa

m 8.3 ng Lˉ¹ Influente de tratamento

de esgoto; França GC–MS (Togola and Budzinski, 2008) 34 ng/L

(máximo) Rio Jarama; Espanha EFS (S. González Alonso, M.

Catalá, R. Maroto et al, 2010) 52 ng/L

(máximo)

Rio Manzaneres;

Espanha EFS (S. González Alonso, M.

(máximo)

Rio Guadrarrama;

(máximo) Rio Henares; Espanha EFS (S. González Alonso, M.

(máximo) Rio Tajo; Espanha EFS (S. González Alonso, M.

Catalá, R. Maroto et al, 2010) 2.4 ng Lˉ¹ Águas superficiais;

França GC–MS (Togola and Budzinski, 2008)

(28)

Fármaco

Concentraçã o

Local

Referências

Oxazepam 0.25 µg Lˉ¹ Efluente de tratamento

de esgoto; Alemanha GC–MS (Heberer, 2002b) 45 ng/L

(máximo)

Rio Manzaneres;

(máximo)

Rio Guadrarrama;

(máximo) Água de consumo;

França

LC–

MSMS

(C. Bouissou-Schurtz, P.

Houeto, M. Guerbet et al, 2014)

Suécia

Não fornecid o

(K. Ahlford, 2012) Pentobarbi

tol

Qualitative analysis

Águas subrerrâneas próximas à aterro; EUA

GC–

MS/MS

(Eckel et al., 1993; Jones et al., 2001)

5.4 µg Lˉ¹ Rio Mulde; Alemanha GC–MS (Peschka et al., 2006) Butalbital 5.3 µg Lˉ¹ Rio Mulde; Alemanha GC–MS (Peschka et al., 2006) Fenobarbit

al

0.2–1.3 µg Lˉ¹

Campo de irrigação;

Alemanha GC–MS (Peschka et al., 2006) 0.03 µg Lˉ¹ Efluente de estação de

tratamento; Alemanha GC–MS (Heberer, 2002b) Meprobam

ate 43 ng Lˉ¹ Água final para consumo;

EUA

Não fornecid o

(Snyder, 2008)

594,0 ng/L Águas superficiais; EUA LC(ESI)–

MS/MS (V anderford, 2006)

Qualitative

analysis

Águas subeterrâneas próximas á aterro; EUA

GC–

MS/MS

(Eckel, 1993; Jones et al., 2001)

Fluoxetina 0.012 µg Lˉ¹ Águas superficiais; EUA LC–

(ESI(+))- MS

(Kolpin et al., 2002) 18 ng/L

(máximo)

Rio Manzaneres;

(máximo)

Rio Guadrarrama;

Catalá, R. Maroto et al, 2010)

(29)

Fármaco

Concentraçã o

Local

Referências

11 ng/L

(máximo Rio Tajo; Espanha EFS (S. González Alonso, M.

Catalá, R. Maroto et al, 2010) 0.099 µg Lˉ¹ Efluente de tratamento

de esgoto; Canadá GC–MS (Metcalfe et al., 2003) 65,0 ng/L Águas superficiais; EUA

(LC/Q- TOF- MS)

(Ferrer and Thurman, 2012)

Between 0.1 ng gˉ¹ e 10 ng gˉ¹

Tecidos (músculos, cérebro e fígado) de peixes que residem no córrego dominado pelos efluentes municipal; EUA

GC–MS (Brooks et al., 2005)

12± 3;

20±10 e 12±5 ng Lˉ¹

5–1762 m da estação de tratamento de esgoto de Pecan Creek ; EUA

LC(ESI)–

MS/MS (Schultz and Furlong, 2008)

<0.00050 µg Lˉ¹

Água final para consumo;

EUA

Não fornecid o

(Snyder, 2008) Between

0.14 and 1.02 µg kgˉ¹

9 biosólidos produzidos por 8 estações de tratamento de esgoto;

EUA

HPLC–

(ESI)- MS

(Kinney et al., 2006b)

65 ng/L (máximo)

EUA

LC/Q-

TOF-MS (I. Ferrer, E. Thurman, 2012) 1,58 ng/g

(máximo)

cérebro de peixe, EUA;

2005

GC–

MS/MS

(B. Rooks, C. Hambliss, J.

Tanley et al, 2005) 1,34 ng/g

(máximo) Tecido de peixe, EUA GC–

MS/MS

Tanley et al, 2005) 2,4-3,1 ng/L Rios Vistula e Ultrata;

Polônia ^LC–MS–MS

(J. Giebultowicz, G. Nalecz- Jawecki, 2014)

Suécia

Não fornecid o

(K. Ahlford, 2012)

Norfluoxeti na

0.83±0.01;

1.0±0.5 e 0.9±0.2 ng Lˉ¹

Tecidos de peixes;

Canadá

LC–

(APCI)- MS/MS

(Chu and Metcalfe, 2007)

13,6 ng/L Águas superficiais; EUA LC–

(ESI)-

MS/MS (Schultz et al , 2010)

(30)

Fármaco

Concentraçã o

Local

Referências

Between 0.1 ng g ˉ¹e 10 ng g ˉ¹

LC–

(ESI)- MS/MS

(Schultz and Furlong, 2008) 8,86 ng/g

(máximo)

2005

GC–

MS/MS

Tanley et al, 2005) Between

0.15 and 1.08 µg kgˉ¹

10,26 ng/g

MS/MS

Tanley et al, 2005) Paroxetina

2.1±0.4; 3±1 e 2.2±0.2 ng Lˉ¹

Tecidos de peixes;

Canadá

LC–

(APCI)- MS/MS

(ESI)- MS/MS

(Wu et al, 2009) Between

0.48 and 0.58 µg kgˉ¹

LC–

(ESI)- MS/MS

(Schultz and Furlong, 2008) 0,062 µg/L

(máximo)

Suécia

Não fornecid o

(K. Ahlford, 2012)

Sertralina

Between 0.1 ng g ˉ¹and 10 ng g ˉ¹

Tecidos de peixes;

Canadá

LC–

(APCI)- MS/MS

(Schultz and Furlong, 2008)

36±5; 49±9 e 33±8 ng L ˉ¹

4,27 ng/g (máximo)

2005

GC–

MS/MS

Tanley et al, 2005) 3,59 ng/g

MS/MS

Tanley et al, 2005) 3,1-6,1 ng/L Rios Vistula e Ultrata;

Suécia

Não fornecid o

(K. Ahlford, 2012)

(31)

Fármaco

Concentraçã o

Local

Referências

Norsertrali na

Between 0.1 ng g ˉ¹and 10 ng g ˉ¹

LC–

(ESI)- MS/MS

5±3; 7±3 and 3±1 ng L ˉ¹

Citalopram

90±20;

40±30 and 80±30 ng L ˉ¹

LC–

(ESI)- MS/MS

(Schultz and Furlong, 2008) 43 ng/L

(máximo) Rios Jarama; Espanha EFS (S. González Alonso, M.

(máximo)

Rio Manzaneres;

(máximo

Rio Guadrarrama;

Catalá, R. Maroto et al, 2010) 219 ng/L Águas superficiais; EUA

LC–

(ESI)-

MS/MS (Schultz et al , 2010) 85 ng/L

(máximo)

EUA

LC/Q-

TOF-MS (I. Ferrer, E. Thurman, 2012) 1,3-3,4 ng/L Rios Vistula e Ultrata;

Suécia

Não fornecid o

(K. Ahlford, 2012)

Norcitalopr am

74 ng/L (máximo)

EUA

LC/Q-

TOF-MS (I. Ferrer, E. Thurman, 2012) Duloxetina

1.5±0.2; 2±2 and 1.2± 0.9 ng L ˉ¹

LC–

(ESI)- MS/MS

2,0 ng/L Águas superficiais ; EUA LC–

(ESI)- MS/MS

(Schultz and Furlong, 2008) Bupropion

a

50±20;

60±40 and 50±10 ng L ˉ¹

LC–

(ESI)- MS/MS

(máximo)

EUA

LC/Q-

TOF-MS (I. Ferrer, E. Thurman, 2012)

(32)

Fármaco

Concentraçã o

Local

Referências

227,0 ng/L Águas superficiais ; EUA LC–

(ESI)-

MS/MS (Schultz et al , 2010) Venlafaxin

a

600±200;

1000±400 and

900±300 ng L ˉ¹

LC–

(ESI)- MS/MS

225 ng/L

(máximo)

Rio Manzaneres;

(máximo)

Rio Guadrarrama;

Catalá, R. Maroto et al, 2010) 1,310 ng/L Águas superficiais ; EUA

LC–

(ESI)- MS/MS

(máximo)

EUA

LC/Q-

TOF-MS (I. Ferrer, E. Thurman, 2012) 0,2-2,1 ng/L Rios Vistula e Ultrata;

Risperidon a

0.00034 µg Lˉ¹

LC–

(ESI)- MS/MS

(Schultz and Furlong, 2008) Amitriptilin

a

0.5–21 ng L ˉ¹; 0.5–3 ng Lˉ¹;

Água final para consumo;

EUA.

Not Provide d

(Snyder, 2008) 0.5–17 ng L

ˉ¹; 0.5–13 ng L ˉ¹

Rios em South Wales, Reino Unido

HPLC–

MS/MS

(Kasprzyk-Hordern et al., 2008)

6.0 ng L ˉ¹ Efluentes de tratamento

de esgoto; França GC–MS (Togola and Budzinski, 2008) 1.4 ng L ˉ¹ Água para consumo;

França GC–MS (Togola and Budzinski, 2008) Lofepramin

a <4 ng L ˉ¹ Estuários; Reino Unido LC–

(ESI)- MS/MS

(Thomas and Hilton, 2004) Carbamaze

pina 1.238ng/L Águas superficiais ; EUA LC–

(ESI)- (Wu et al, 2009)

(33)

Fármaco

Concentraçã o

Local

Referências

MS/MS 1160 ng/L

(máximo)

Rio Manzaneres;

(máximo)

Rio Guadrarrama;

(máximo)

EUA

LC/Q-

TOF-MS (I. Ferrer, E. Thurman, 2012) 48 ng/L

França

LC–

MSMS

Água residual de estação de tratamento de esgoto,

Chipre ^LC–MS–MS

(D. Fatta-Kassinos, E. Hapeshi, A. Achilleos et al, 2011) 1,5 µg/ l

(máximo)

Influente de estação de tratamento de esgoto;

Áutria ^LC–MS–MS

( M. Clara, B. Strenn, N.

Kreuzinger, 2004) 3,09 ng/L

(máximo) Rio Llobregat; Espanha LC- MS/MS

(A. Ginebreda, I. Muñoz, M.

de Alda et al, 2010)

Cafeína

220 ng/L (máximo)

EUA

LC/Q-

TOF-MS (I. Ferrer, E. Thurman, 2012) 856 ng/L

França

LC–

MSMS

Lamotrigin a

455 nh/L (máximo)

EUA

LC/Q-

TOF-MS (I. Ferrer, E. Thurman, 2012)

Ranitidina

Água residual de estação de tratamento de esgoto,

Chipre ^LC–MS–MS

(D. Fatta-Kassinos, E. Hapeshi, A. Achilleos et al, 2011) Clomipram

ina 0,5-1,1 ng/L Rios Vistula e Ultrata;

Doxepina 1,3-2,0 ng/L Rios Vistula e Ultrata;

Mirtazapin

a 0,8-1,7 ng/L Rios Vistula e Ultrata;

(34)

Fármaco

Concentraçã o

Local

Referências

Moclobemi

da 0,2-2,5 ng/L Rios Vistula e Ultrata;

LOD: limite de detecção LOQ: limite de quantificação

Diversos dados farmacológicos podem ser transpostos para estudos ecotoxicológicos por exemplo: (a) dados de excreção os quais indicam as quantidades de metabólitos e compostos parentais que podem chegar ao meio ambiente; (b) efeitos colaterais que podem indicar efeitos de metabólitos ativos contudo com ação diferente do composto parental ou simplesmente efeitos do composto parental os quais não são esperados; (c) modo de ação essencial para uma correta avaliação dos efeitos ecotoxicológicos nos organismos não alvo; (d) modo de ação secundário que é a própria ação da molécula em outras vias metabólicas em um grau menor (exemplo da sertralina em crustáceos inibindo a recaptação da serotonina mas também inibindo a recaptação de dopamina e noradrenalina; no caso do citalopram, outro ISRS, a ação é mais especifica seletiva a serotonina, por isso ele é menos tóxico) (Cordioli 2008a).

Com alta afinidade a neurotransmissores e/ou neuroreceptores, os fármacos psicoativos, operam modulando as funções do sistema nervoso central e periférico interferindo em vias neuroendócrinas.

Essas muitas das vezes estão presentes não só em humanos, mas também em outros invertebrados e vertebrados. Antidepressivos foram relatados por causarem efeitos específicos ligados à função biológica de serotonina em outros organismos aquáticos tais como a concentração de plasma hormonal alterada em peixes, a indução da desova em mexilhão zebra, e indução do parto em mariscos unha (Boxall et al. 2004).

(35)

Os efeitos agudos e crônicos de compostos psicoativos são escassos. A maioria dos estudos foca na ecotoxicologia dos antidepressivos, principalmente os inibidores seletivos da recaptação da serotonina. Dentre os efeitos relatados estão impactos significativos no crescimento e reprodução de algas e invertebrados. Henry et al., realizaram testes de toxicidade aguda e crônica de vários antidepressivos. Nos testes agudos, o EC50 variou entre 0,12-3,9 mg/L, com a sertralina, sendo o composto mais tóxico e o citalopram o composto menos tóxico. Nos testes de toxicidade crônica, o EC50

variou entre 0,045 mg/L para a sertralina e 4 mg/L para o citalopram.

Em algas, a EC50 variou de 0,027-1,6 mg/L, e em dafinídeos a EC50

variou entre 0,92 e 20 mg/L com sertralina, intitulando esse composto como um dos mais tóxicos (Schultz et al. 2010).

Apesar dos estudos, pouco se sabe sobre os Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), porém já se sabe alguns efeitos causados por esses medicamentos em invertebrados como na reprodução, metabolismo, comportamento e ecdíase. De acordo com os vários estudos comparando os efeitos de diferentes espécies, a sertralina é a mais tóxica e tem um efeito mais acentuado em dafinídeos do que em peixes. Contudo, a maioria dos estudos sobre o impacto de antidepressivos em invertebrados tem foco na reprodução e no crescimento deixando de lado parâmetros mais específicos para compostos neuroativos (neuroreceptores, comportamento, etc) (Li et al.

2013).

Dados de biotransformação dos fármacos e seu metabolismo são importantes para avaliação ecotoxicológica de fármacos psicoativos e seus metabólitos. Por exemplo, a fluoxetina tem como principal metabólito a norfluoxetina e ambos são farmacologicamente ativos e equipotentes. Assim, estudos indicam o cálculo do coefieciente de risco (RQ) baseado somente na concentração ambiental da fluoxetina, esse seria negligenciável (RQ = 0,09), contudo ao somar com o coeficiente de risco do seu metabolito, norfluoxetina (RQ = 0,17) um quoeficiente de risco final de 0,25 é obtido, apesar desse valor não indicar risco