ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA APLICADA

(1)

AN ´

ALISE DE SOBREVIV ˆ

ENCIA APLICADA

Introduç ão e T écnicas N ão-Param étricas - Caps 1 e 2

Enrico A. Colosimo/UFMG

http://www.est.ufmg.br/˜enricoc

(2)

Disciplina

An ´alise de Sobreviv ˆencia??

Para que?

Porque?

(3)

Pesquisa Cient´ıfica Análise Estatística Desenho Estudo Pergunta Tipos de Desenho Efeitos: transversal/longitudinal Viés/Confundimento Validade externa Descritiva/Exploratória Inferencial/Confirmatória

(4)

Pesquisa Cient´ıfica

1 Pergunta de Interesse;

2 _{Desenho do Estudo/Coleta dos Dados/Observar;} 3 _{An ´alise Estat´ıstica: Modelar/Predizer;}

Conhecer o Banco de Dados;

An álise Descritiva (cada vari ável separadamente); An álise Bivariada (resposta vs cada covari ável);

Modelo de Regress ão (param étrico ou n ão-param étrico); Infer ência: Cl ássica ou Bayesiana;

(5)

Pergunta de Interesse

Comparac¸ ˜ao de Grupos.

Identificaç ão de Fatores de Risco ou Progn óstico. Estimaç ão/Prediç ão.

(6)

Dados de Hepatite (Gregory et al., 1976)

Pacientes com Hepatite Viral Aguda;

Objetivo: investigar o efeito da terapia com ester ´oide; Estudo Cl´ınico Aleatorizado;

Vinte e nove pacientes com hepatite foram aleatorizados para receber placebo ou o tratamento com ester ´oide.

Cada paciente foi acompanhado por 16 semanas ou at ´e a morte (evento de interesse) ou at ´e a perda de acompanhamento.

(7)

(8)

Modelo de Predic¸ ˜ao

Framingham Risk Score Calculator for Coronary Heart Disease

This Framingham risk score calculator estimates the 10-year coronary heart disease risk of any person based on certain criteria like gender, age, cholesterol and systolic pressure. You can discover more about this heart disease scoring system and about all the cardiovascular risk factors involved below the form.

Gender:*

Select Age:*

Total cholesterol (mg/dL):*

HDL cholesterol (mg/dL):*

Under hypertension treatment? Select Systolic blood pressure (mmHg):*

Smoker?

Select

Calculate

The Patient Age is required!The Total cholesterol in mg/dL is required!The HDL cholesterol in mg/dL is required!The Systolic blood pressure in mmHg is required!

The 10-year cardiovascular risk for coronary heart disease (CHD) is 5%.

Disclaimer: This tool should NOT be considered as a substitute for any professional medical

service, NOR as a substitute for clinical judgement.

(9)

https://www.thecalculator.co/health/Framingham-Risk-Score-Calculator-for-Coronary-Heart-Desenho do Estudo

1 _{Tipos de Desenho de Estudo.}

2 _{Efeito Transversal vs Longitudinal.}

3 _{Confundimento e Vi ´es.}

(10)

Perguntas Relevantes

Os grupos s ˜ao compar ´aveis?

As vari ´aveis de confus ˜ao foram medidas/controladas? ´

E poss´ıvel alocar tratamento `as unidades amostrais de forma aleat ´oria?

Os erros de medic¸ ˜ao podem ser medidos e controlados? As perdas (dados perdidos) podem viciar os resultados? Podemos estender os resultados para outros estudos?

(11)

Tipos de Estudos

1 Estudos Transversais 2 _{Estudos Longitudinais}

Observacionais;

Coorte (prospectivo ou hist ´orico); Caso-controle (retrospectivo);

(12)

Desenho e Planejamento de Estudos

An ´alise de Sobreviv ˆencia: LONGITUDINAL

Coorte (observacional);

Cl´ınico Aleatorizado (experimental). Na ´area industrial:

Teste de campo/laborat ório; Teste de vida acelerado; Teste de degradaç ão.

(13)

Estudo de Coorte/Teste Industrial

Caracter´ısticas B ´asicas

Estudos observacionais;

Grupos de comparaç ão (braços da coorte): usualmente definido pela presença ou n ão da covari ável de interesse;

Podem ser prospectivos (forma mais comum) ou retrospectivo/hist ´orico.

(14)

Estudo Cl´ınico Aleatorizado

Caracter´ısticas B ´asicas

Presença de grupos de comparaç ão.

Estudos experimentais. Isto é, a intervenç ão do investigador consiste em aleatorizar indiv´ıduo ao grupo;

Vantagem: controla por fatores de confus ˜ao medidos en ˜ao

(15)

Vi ´es (coleta de dados)

Vi ´es??

O que ´e vi ´es?

Como surge?

(16)

Vi ´es na coleta de dados

1 Desvio da verdade por defeito no delineamento ou na conduc¸ ˜ao

de um estudo.

2 _{Erro sistem ático no delineamento, conduç ão e an álise de um}

estudo resultando em erro na estimativa da magnitude da associaç ão entre covari áveis e a resposta de interesse.

(17)

Fontes de Vi ´es

1 _{Fatores de confus ˜ao.}

2 _{Vi és de Seleç ão: alocaç ão das unidades de an álise privilegia}

subgrupos com probabilidade diferenciada de apresentar a resposta. Exemplo: Perda de acompanhamento em estudos longitudinais.

3 _{Vi és de Informaç ão: erro sistem ático na classificaç ão/mediç ão}

das vari ´aveis sob estudo.

(18)

Fator de Confus ˜ao

Definiç ão: Um terceiro fator que est á associado tanto com a exposiç ão/covari ável quanto com a resposta/doença, mas n ão se encontra no elo causal entre eles.

?

Exposição Doença

(19)

Fator de Confus ˜ao

Duas condiç ões para caracterizar um fator de confus ão:

Ser associado com a covari ável/exposiç ão sem ser sua consequ ência.

Estar associado com o resposta/desfecho independente da exposic¸ ˜ao.

(20)

Confundimento: Exemplos

Idade na associç ão entre fumo e c âncer de pulm ão. Fumo na associaç ão entre caf é e c âncer de pulm ão.

(contra-exemplo: no elo causal?) Colesterol na associac¸ ˜ao entre dieta e infarto.

(21)

Validac¸ ˜ao do Estudo

Validade Interna: sujeito a confundimento e vi ´es; Validade Externa: representatividade da amostra.

(22)

Validade do Estudo/Amostra

1 _{Crit ério de inclus ão e exclus ão restritivo ==> populaç ão pequena} Validade Interna: aumenta;

Validade Externa: diminue.

2 _{Crit ério de inclus ão e exclus ão flex´ıvel ==> populaç ão grande}

Validade Interna: dimunue. Validade Externa: aumenta.

(23)

Estrutura dos Dados

1 _Resposta

Cont´ınua ==> An álise de Sobreviv ência (presença de censura); Categ órica, Discreta.

2 _{Covari ´aveis}

(24)

Exemplo: Leucemia e Mortalidade

Pacientes com Leucemia (Feigl e Zelen, 1965).

Livro: Cox e Snell (1981, Applied Statistics: Principles and Examples.), p. 148.

Y : tempo do diagn óstico da leucemia at é a morte (em semanas). única covari ável X : log10(contagem de c élulas brancas no diagn óstico).

Objetivo: descrever a (poss´ıvel) relac¸ ˜ao entre Y e X .

Analise estes dados utilizando o seu conhecimento de estat´ıstica (regress ˜ao linear/infer ˆencia).

(25)

#

# Dados sem Censura

# Leucemia (Feigl e Zelen, 1965) # Livro: Cox e Snell (1981), p. 148

# Y:tempo do diagn´ostico at´e a morte (em semanas)

# X: log10(contagem de c´elulas brancas no diagn´ostico)

# n=17

# Objetivo: descrever a relac¸˜ao entre Y e X

#===================================================== #

y<-c(65,156,100,134,16,108,121,4,39,143,56,26,22,1,1,5,65) x<-c(3.36,2.88,3.63,3.41,3.78,4.02,4,4.23,3.73,3.85,

3.97,4.51,4.54,5,5,4.72,5)

(26)

Modelo 1 - linear-normal

E [Y ] = β0+ β1X

Modelo 2 - log-linear - normal

logE [Y ] = β0+ β1X

Modelo 3 - log-linear-exponencial

(27)

Exemplo: Leucemia e Mortalidade ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 0 50 100 150 log10 leucócitos

tempo até a mor

te

M1: linear−normal M2: log−linear−normal M3: exponencial

(28)

AN ÁLISE DE SOBREVIV ÊNCIA: CARACTERÍSTICAS

I Resposta: tempo at ´e a ocorr ˆencia de um evento de interesse;

tempo inicial (linha de base); escala de medida;

definic¸ ˜ao do evento.

(29)

TIPOS DE CENSURA e TRUNCAMENTO

Censura `a direita: T´ıpica

Censura `a esquerda: tempo registrado maior que o tempo de falha.

Censura Intervalar: o evento ocorreu em um intervalo.

TRUNCAMENTOS: condiç ão que exclui certos indiv´ıduos do estudo. Truncamento à Esquerda.

(30)

Censura `a Direita 5 10 15 20 1 2 3 4 5 6

(a) Dados completos

Tempos Pacientes Final do Estudo 5 10 15 20 1 2 3 4 5 6

(b) Dados com censura tipo I

Tempos Pacientes o o o Final do Estudo 5 10 15 20 1 2 3 4 5 6

(c) Dados com censura tipo II

Tempos Pacientes o o Final do Estudo 5 10 15 20 1 2 3 4 5 6

(d) Dados com censura aleatória

Tempos Pacientes o o o o Final do Estudo

(31)

Escala de Tempo

Tempo de durac¸ ˜ao: t´ıpica. Idade.

Calend ´ario.

(32)

Escala de Tempo T´ıpica 1 2 3 4 5 6 ● ● ● ● ● ● 2002 2006 2010 Pct

*

º º º 1 2 3 4 5 6 ● ● ● ● ● ● 0 1 2 3 4 5 6 Pct

*

º º º

(33)

EXEMPLOS

tempo do diagn óstico da doença at é a morte do paciente ou da sua cura;

tempo at é a recorr ência de crimes ou pris ões;

tempo at ´e a ocorr ˆencia do primeiro sinistro em uma empresa de seguros;

mudança de empregos, promoç ões ou aposentadorias; mortalidade infantil, casamento, separaç ões ou migraç ões; tempo at é a quebra/falha de um componente el étrico.

(34)

(35)

Pacientes com Hepatite Viral Aguda;

Objetivo: investigar o efeito da terapia com ester ´oide; Estudo Cl´ınico Aleatorizado;

Vinte e nove pacientes com esta doenc¸a foram aleatorizados para receber um placebo ou o tratamento com ester ´oide.

Cada paciente foi acompanhado por 16 semanas ou at ´e a morte (evento de interesse) ou at ´e a perda de acompanhamento.

(36)

Os tempos de sobreviv ˆencia observados, em semanas, para os dois grupos (+ indica censura).

Grupo Tempo de sobreviv ˆencia em semanas

Controle 1+, 2+, 3, 3, 3+, 5+, 5+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+, 16+

(37)

Representaç ão Probabil´ıstica do Mecanismo de Censura Aleat ória

T : Tempo de Falha; C: Tempo de Censura;

T e C independentes (mecanismo n ˜ao-informativo); Os valores observados s ˜ao:

t = min(T , C) e δ = 1, T ≤ C 0, T > C.

(38)

ESPECIFICAC¸ ˜AO DA RESPOSTA T

Funç ão de Sobreviv ência

S(t) = P(T ≥ t)

Func¸ ˜ao de Taxa de Falha λ(t) = lim

∆t→0

P(t ≤ T < t + ∆t/T ≥ t) ∆t

Func¸ ˜ao de Taxa de Falha Acumulada Λ(t) =

Z t

0

(39)

Exemplo: Funç ões de Sobreviv ência 0 5 10 15 20 25 30 35 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 S(t) Grupo 1 Grupo 2

(40)

Exemplo: Func¸ ˜oes de Taxas de Falha 0 5 10 15 20 25 30 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Tempo Taxa de falha

(41)

Func¸ ˜ao de Taxa de Falha: Tipo Banheira Tempos λ ( t ) 0 t1 t2 0 0.5 1 1.5 2 Fase de

falhas prematuras Fase devida útil

Fase de envelhecimento

(42)

Relaç ões entre as Funç ões

λ(t) = f (t) S(t) Λ(t) = −logS(t)

(43)

Tempo M ´edio de Vida e Vida M ´edia Residual

Tempo M ´edio de Vida

E (T ) = Z ∞

0

S(t)dt Vida M ´edia Residual

vmr (t) = E (T − t/T > t) = R∞

t S(u)du

(44)

Sobreviv ˆencia vs Taxa de Falha: Sem Censura

Situac¸ ˜ao

Em um estudo contendo N indiv´ıduos cujo tempo ´e dado em anos, no intervalo de [1, 2) anos foram observadas d falhas:

A funç ão de sobreviv ência avaliada no tempo t = 1 é estimada por: ˆ

S(1) = node indiv´ıduos que não falharam até o tempo t=1_N A taxa de falha no intervalo [1; 2) é estimada por: ˆ

(45)

Exemplo: 45 unidades acompanhadas por 8 anos t Intervalo Sobrevi-v ˆencia Taxa de falha (1/ano) 0 0 `1 1,00 0,04 1 1 `2 0,96 0,07 2 2 `3 0,89 0,25 3 3 `4 0,67 0,53 4 4 `5 0,31 0,14 5 5 `6 0,27 0,58 6 6 `7 0,11 0,80 7 7 `8 0,02 1,00 ˆ S(4) = 2+7+4+1₄₅ = 14₄₅ =0, 31 ˆ λ([5, 6)) = ₇₊₄₊₁7 = ₁₂7 =0, 583/ano

(46)

Funç ões de Sobreviv ência e Taxa de Falha

(47)

Func¸ ˜ao de Taxa de Falha λ(t) = lim ∆t→0 P(t 6 T < t + ∆t|T > t) ∆t λ(t) > 0;

Descreve como a taxa instant ˆanea de falha muda com o tempo;

O numerador representa a probabilidade de que o evento v ´a ocorrer no intervalo [t, t + ∆t) dado que n ˜ao ocorreu antes de t;

A divis ão por ∆t garante uma taxa de ocorr ência por unidade de tempo. Dif´ıcil de ser estimada de forma n ão-param étrica.

(48)

Descriç ão de Dados de Sobreviv ência - T écnicas N ão-Param étricas

1 Estimar λ(t) e f (t) é muito dif´ıcil (splines/kernel). 2 Estimar a Funç ão de Sobreviv ência S(t)

Estimador de Kaplan-Meier. Estimador de Nelson-Aalen. 3 _{Comparar Curvas de Sobreviv ˆencia:}

Teste log-rank. Teste de Wilcoxon.

(49)

Funç ão de Sobreviv ência Emp´ırica (aus ência de censuras)

b

S(t) = no. de observaç ões que n ão falharam at é o tempo t no. total de observaç ões no estudo .

b

S(t) é uma funç ão escada com degraus nos tempos observados de falha de tamanho 1/n, em que n é o tamanho da amostra.

(50)

Funç ão de Sobreviv ência Emp´ırica

O procedimento para obter a estimativa de curvas de sobreviv ência envolve uma sequ ência de passos; ou seja, o pr óximo passo depende do anterior;

como ilustraç ão,o exemplo do grupo ester óide dos dados de hepatite, em que aconteceram mortes na primeira e quinta semanas:

S(5) = P(T ≥ 5) = P(T ≥ 1, T ≥ 5) = P(T ≥ 1)P(T ≥ 5 | T ≥ 1)

(51)

Estimador de Kaplan-Meier

De forma a construir o estimador de Kaplan-Meier, ou estimador limite-produto, vamos assumir que:

o comprimento do intervalo é infinitesimal (muito, muito pequeno). S(t) é, ent ão, o produto de infinitos termos da forma

1 − qu=1 − P(u− < T ≤ u, | T ≥ u−).

No entanto, somente aqueles intervalos que incluem falha v ão contribuir para a estimaç ão de S(t). Os demais v ão contribuir com o valor 1 no produt ório.

(52)

Estimador de Kaplan-Meier

Em teoria estamos assumindo massa para os tempos de falha e tratando S(t) como cont´ınua à esquerda. Kaplan e Meier (1958) mostraram que o estimador de m áxima verossilhança para qj é:

b qj =

no. de falhas em tj

no. de observac¸ ˜oes sob risco em tj−

,

(53)

Construc¸ ˜ao do Estimador de Kaplan-Meier

1 _{Ordenar os tempos distintos de falha}

t1<t2< . . . <tk 2 _{Utilizando a seguinte notac¸ ˜ao:}

di: n ´umero de falhas no tempo ti;

ni: n úmero de observaç ões sob risco (n ão falhou e n ão foi

censurado) at ´e o tempo ti (exclusive).

O estimador de Kaplan-Meier ´e

b S(t) = Y i/ti<t ni − di n_i = Y i/ti<t 1 − di n_i .

(54)

ESTIMATIVAS DE KAPLAN-MEIER

Exemplo da Hep ´atite: grupo ester ´oide.

Tempo No. sob risco No. de falhas ˆqi S(t)b

ti ni di 1 5 7 8 10

(55)

Exemplo da Hep ´atite: Kaplan-Meier para os dois grupos: placebo e ester ´oide. 0 5 10 15 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Tempo (semanas) S(t) estimada Controle Esteróide

(56)

(57)

ESTIMADOR DE NELSON-AALEN

Uma outra forma de expressar a funç ão de sobreviv ência é a seguinte S(t) = exp(−Λ(t)).

Um estimador para Λ(t) foi proposto por Nelson(1969; 1972): ˜ Λ(t) = X i/ti<t d_i ni .

O estimador de Nelson-Aalen para a funç ão de sobreviv ência é dado por

˜

S(t) = exp(−˜Λ(t)).

(58)

Vari ˆancia - Kaplan-Meier

A vari ância assint ótica do estimador Kaplan-Meier é dada pela f órmula de Greenwood (ver Kalbfleisch e Prentice, 1980, p. 12-14):

d Var (bS(t)) = bS(t)2 X i/ti<t di n_i(n_i− di) .

A estimativa da vari ˆancia bS(6) ´e

d Var (bS(6)) = 0, 6982 3 14 × 11 + 1 9 × 8 =0, 0163 = 0, 1282. IC para S(6) : 0, 698 ± 196 × 0, 128 = (0, 448; 0, 948).

PROBLEMA: para valores extremos de t o intervalo de confianc¸a pode apresentar limite inferior negativo ou limite superior maior que um.

(59)

Vari ˆancia - Kaplan-Meier

Uma SOLUÇ ÃO é usar uma transformaç ão de S(t). Por exemplo, a vari ância assint ótica (m étodo delta) de

b U(t) = log[−log(bS(t))] ´e d Var ( bU(t)) = P i/ti<t di ni(ni−di) h P i/ti<t log ni−di ni i2.

Um intervalo aproximado de 95% de confianc¸a para S(t) ´e

b

S(t)exp(±1,96

q d Var ( bU(t))_,

que assume valores no intervalo [0, 1]. O que resulta no intervalo (0, 38; 0, 88) de 95% de confianc¸a para S(6).

(60)

Estimac¸ ˜ao de Quantidades de Interesse

1 _{Fraç ão de Falha ou Probabilidade de Sobreviv ência} Estimador de Kaplan-Meier ou de Nelson-Aalen;

Interpolaç ão pode ser útil (Colosimo e colegas, 2002, JSCS); Vari ância estimada pela f órmula de Greenwood. Transformaç ões podem ser úteis.

2 _{Tempo m ´edio de vida.} 3 _Percentis

Utilizar a inversa do Estimador de Kaplan-Meier ou de Nelson-Aalen;

Interpolaç ão é bastante útil (Colosimo e colegas, 2002, JSCS); Vari ância d´ıficil de ser estimada.

(61)

Estimaç ão do Tempo M édio de Vida

µ =E [T ] = Z ∞

0

S(t)dt

Uma estimativa para µ é substituir S(t) por bS(t). A integral se transforma em uma soma de áreas de ret ângulos.

OBSERVAC¸ ˜OES:

1 _{Na aus ˆencia de censuras}

b

µ ´e a m ´edia amostral;

2 _{Esta estimativa é apropriada quando a maior observaç ão é uma}

(62)

Propostas de Soluç ão (maior observaç ão é uma censura):

1 _{Terminar na maior observaç ão (Efron, 67) (subestimando);} 2 _{Propor um valor m áximo (τ ) de observaç ão razo ável para o}

estudo e assumir:

µ =E [T ] = Z τ

0

S(t)dt

(63)

Vari ˆancia do Estimador de µ = E [T ] d Var (µ) =_b k −1 X i=1 (A_i)2 di ni(ni− di) em que A_i = bS(t_i)(t_i+1− ti) . . . bS(tk −1)(tk − tk −1)

(64)

Estimador dos Percentis (btp)

Utilizar a inversa do Estimador de Kaplan-Meier ou de

Nelson-Aalen para obter uma estimativa do percentil de ordem p. O Kaplan-Meier é uma funç ão escada e, portanto, n ão atinge b

S(tp) =1 − p.

Definimos btp=min bS(t) < 1 − p ;

(65)

Vari ˆancia do Estimador dos Percentis (btp)

Var [btp] =

Var (bS(btp))

f2_(b_t

p)

Uma estimativa para Var [btp] ´e dif´ıcil de ser obtida pois depende f (btp).

Propostas de Soluc¸ ˜oes:

1 _{Utilizar uma estimativa n ˜ao-param ´etrica para f (.), por exemplo, do}

tipo kernel:

bf (t) = b

S(t − b) − bS(t + b) 2b

em que, b ´e o tamanho da janela.

2 _{Brookmeier e Crowley (1982) invertendo a regi ão de rejeiç ão um}

teste de hip ´oteses que n ˜ao depende de f (.). Ou seja,inverter o IC de S(t).

(66)

Comparaç ão de Curvas de Sobreviv ência

logrank (Mantel, 1966) Wilcoxon (Gehan, 1965) Outros testes.

(67)

Teste Logrank (dois grupos)

H0:S1(t) = S2(t)

para todo t no per´ıodo de acompanhamento.

Sejam t1<t2< . . . <tk os tempos de falha distintos obtido pela

combinac¸ ˜ao das duas amostras.

No tempo tj acontecem dj falhas e nj indiv´ıduos est ˜ao sob risco

em tj− da amostra combinada. Ou seja, d_ij e n_ij na amostra i; i = 1, 2 e j = 1, . . . , k . Grupos 1 2 Falha d_1j d_2j d_j N ˜ao Falha n1j − d1j n2j − d2j nj− dj

(68)

Teste Logrank (dois grupos)

Condicional à experi ência de falha e censura at é o tempo t_j (fixando as marginais de coluna) e ao n úmero de falhas no tempo tj (fixando as marginais de linha), a distribuiç ão de d2j é uma

hipergeom ´etrica, sob H0.

A m ´edia de d2j ´e w2j =n2jdjnj−1e

a vari ˆancia de d2j ´e (Vj)2=n2j(nj− n2j)dj(nj − dj)n−2j (nj − 1)−1.

A estat´ıstica d2j − w2j tem m ´edia zero e vari ˆancia (Vj)2.

Assumindo independ ˆencia das k tabelas de conting ˆencia, a estat´ıstica T = h Pk j=1(d2j − w2j) i2 Pk j=1(Vj)2 .

(69)

Teste Logrank - Dados da Hep ´atite

O valor do teste logrank para a comparaç ão entre os dois grupos dos dados de hepatite é

T = 3, 67

o que implica em um valor p = 0, 055, indicando uma diferenc¸a entre as duas curvas de sobreviv ˆencia.

(70)

Fam´ılia de Testes S = h Pk j=1uj(d2j− w2j) i2 Pk j=1uj2(Vj)2 , Logrank: uj =1, j = 1, . . . , k . Wilcoxon: uj =nj. Tarone e Ware: uj = √ nj.

Obs.: os pesos determinam como s ˜ao ponderadas diferenc¸as ao longo do per´ıodo de acompanhamento.

(71)

Fam´ılia de pesos de Harrington-Fleming: uj = h b S(tj−1) iρ .

Uma fam´ılia de pesos din ˆamicos pois o peso em tj ´e o valor do

Kaplan-Meier em tj−1 elevado a pot ˆencia ρ.

Se ρ = 0, obtemos uj =1 e temos o teste logrank.

Se ρ = 1, ent ão o peso é o Kaplan-Meier no tempo de falha anterior, que é aproximadamente o teste de Wilcoxon. O R utiliza esta fam´ılia de testes no seu comando survdiff.

(72)

Teste Logrank - Dados da Hep ´atite

Os resultados para os dados de hepatite.

Teste Estat´ıstica (valor-p) Logrank 3,67 (0,055) Wilcoxon 3,19 (0,074) Tarone-Ware 3,43 (0,064)

(73)

Generalizac¸ ˜ao do Teste Logrank (r > 2 grupos)

H0:S1(t) = S2(t) = . . . = Sr(t)

para todo t no per´ıodo de acompanhamento.

Arranjando os dados em uma tabela de conting ˆencia com no caso anterior para o tempo da j- ´esima falha tj

Grupos

1 2 . . . r

Falha d1j d2j . . . drj dj

N ˜ao Falha n1j − d1j n2j− d2j . . . nrj− drj nj− dj

(74)

Teste Logrank (r > 2 grupos)

Vamos seguir a mesma ideia de dois grupos.

Ou seja, condicionar na experi ˆencia de falha e censura at ´e o tempo tj e fixando as marginais de coluna e linha.

A distribuiç ão de v_j0 = (d2j − w2j, . . . ,drj− wrj) é uma

hipergeom ´etrica multivariada, sob H0.

Isto ´e, v_j0 = (d2j− w2j, . . . ,drj− wrj), v0 = k X j=1 v_j0 e V = k X j=1 Vj

em que Vj é a matriz de vari ância-covari ância (r − 1 × r − 1) da

(75)

Teste Logrank (r > 2 grupos)

Temos que, a forma quadr ´atica,

T = v0V−1v

tem, sob H0, uma distribuic¸ ˜ao qui-quadrado com r − 1 graus de

liberdade para grandes amostras.

Obs. Se H0for rejeitada é necess ário realizar comparaç ões m últiplas

para identificar quais grupos se diferem. Usualmente, utilizamos o m ´etodo de Bonferroni.

(76)

Dados de Mal ´aria (pag. 14, Colosimo e Giolo, 2006)

Estudo experimental com camundongos conduzido no Centro de Pesquisas Ren ´ee Rachou, FioCruz, MG.

44 camundongos foram infectados pela mal ´aria (Plasmodium berguei).

Os camundongos foram aleatoriamente alocados em tr ˆes grupos:

Grupo 1: infectado tamb ´em pela esquistossomose e imunizado. Grupo 2: controle.

Grupo 3: infectado tamb ´em pela esquistossomose.

(77)

Exemplo: KM - Dados de Mal ´aria 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 S(t) estimada Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3

(78)

Exemplo: Logrank - Dados de Mal ´aria

H0:S1(t) = S2(t) = S3(t)

T= 12,6 (logrank) com 2 degrees of freedom, p= 0,00187 Buscar diferenc¸as utilizando o teste dois a dois com α =0, 05/3 = 0, 017.

1-2: valor-p = 0,112. 2-3: valor-p = 0,0047 1-3: valor-p = 0,005.

Os grupos 1 e 2 n ˜ao se diferem mas ambos s ˜ao significativamente diferentes do grupo 3.

(79)

DIGITAC¸ ˜AO DE DADOS - PLANILHA DE DADOS

1 _{RESPOSTA: duas colunas}

Tempo de vida; Indicador de Falha.

2 _{VARI ´}_{AVEIS EXPLICATIVAS OU COVARI ´}_{AVEIS: uma em cada}

(80)

T ÉCNICAS N ÃO-PARAM ÉTRICAS

1 _VANTAGENS

F ´acil de entender;

Suposiç ões fracas (n ão imp õe distribuiç ão para T ).

2 _DESVANTAGENS

Pouco eficientes;