Alzheimer
desafios
em SNC
eficácia no tratamento
da Doença de Alzheimer
Dr. Eliasz Engelhardt
CRM-RJ 52-09193-6DoNepezilA:
Com custo mais acessível, um maior número
de pacientes com Alzheimer poderão
continuar escrevendo a sua história.
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EPÉZ
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K=100% Gradiente: de K 100% para K 30% K=70% (substância) C=100%, M=60%, Y=0%, K=34% Gradiente: C=100%, M=60%, Y=0%, K=34% para C=56%, M=0%, Y=100%, K=0% C=0%, M=0%, Y=0%, K=70%Uma nova leitura na história do paciente com Alzheimer.
Registro M.S. Número: 1.0525.0040
font accidental presidency
Melhora do declínio clínico em 50% dos pacientes com DA.
(1)Menor taxa de descontinuação prematura por eventos adversos entre os IChE.
(2,3)Melhora a qualidade de vida do paciente e reduz a sobrecarga de seus cuidadores.
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EPÉZ (cloridrato de donepezila). Registro MS nº 1.0525.0040. USO ADULTO. Composição, forma farmacêutica e apresentações: EPÉZ 5 mg: cada comprimido contém 5 mg de cloridrato de donezepila; embalagens
contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos. EPÉZ 10 mg: cada comprimido contém 10 mg de cloridrato de donezepila; embalagens contendo 30 comprimidos revestidos. Indicações: Doença de Alzheimer de intensidade
leve, moderadamente grave e grave. Contraindicações: em pacientes com hipersensibilidade à donepezila, a derivados de piperidina ou a qualquer componente da formulação. Precauções e advertências: pode
exacerbar o relaxamento muscular durante anestesia. Pode causar bradicardia, podendo ser particularmente importante em pacientes com alteração do nó sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular. Pacientes com maior risco de desenvolver úlceras devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou oculto. Pode causar obstrução do fluxo vesical e convulsões
generalizadas, embora a última situação pode ser também uma manifestação da Doença de Alzheimer. Deve-se ter cuidado em pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva. Gravidez: somente deve
ser usado durante a gravidez se o benefício em potencial da medicação justificar o risco potencial para o feto. Categoria de risco à gravidez: C - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Lactação: não está indicado. Pediatria: não há dados para documentar a sua segurança e a eficácia em crianças. Idosos: as concentrações sanguíneas médias de donepezila são
comparáveis àquelas observadas em jovens voluntários saudáveis. Interações medicamentosas: não há informações sobre o efeito da donepezila na depuração de drogas metabolizadas pela CYP3A4 (cisaprida e
terfenadina) ou pela CYP2D6 (imipramina). O cetoconazol e a quinidina inibem o metabolismo da donepezila in vitro. Não se sabe se esses inibidores possuem um efeito clínico. A fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifamicina e o fenobarbital podem aumentar a taxa de eliminação da donepezila. O produto pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos. Pode-se esperar um efeito sinérgico quando a donepezila for administrada concomitantemente com succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares semelhantes ou agonistas colinérgicos, tais como o betanecol. Reações adversas: as mais comuns que determinaram a
interrupção do tratamento foram: náusea, diarreia e vômitos. Outras possíveis: cefaleia, dores generalizadas, fadiga, síncope, anorexia, equimose, perda de peso, artrite, cãibras musculares, insônia, tontura, depressão, sonolência, sonhos anormais, micção frequente, dor no peito, dor de dente, hipertensão, vasodilatação, fibrilação atrial, fogachos, hipotensão, incontinência fecal, sangramento gastrintestinal, distensão abdominal, dor
epigástrica, desidratação, delírios, tremor, irritabilidade, parestesia, agressividade, vertigem, ataxia, aumento de libido, choro anormal, nervosismo, afasia, dispneia, prurido, urticária, catarata, irritação ocular, visão turva,
incontinência urinária, noctúria, agitação, colecistite, confusão, convulsões, alucinações, pancreatite e “rash”. Posologia: Adultos/Idosos: o cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses
clinicamente eficazes são 5 mg e 10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença grave. A dose inicial é de 5 mg e pode ser aumentada para 10 mg após 4 a 6 semanas. O dose diária máxima recomendada é de 10 mg. Doses maiores que 10 mg/dia ainda não foram estudadas em estudos clínicos de grande escala. Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benéficos do cloridrato de donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinência após a descontinuação repentina da terapia. Tratamento de Manutenção: pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente. Comprometimento Renal e Hepático: os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não é significativamente alterada por essas condições. Crianças: não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo de doença que ocorra em crianças. EPÉZ deve ser tomado à noite, antes de deitar. Poderá ser tomado com ou sem alimentos. A dose não deve ser duplicada caso o paciente
esqueça uma dose. (Jul 10). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO”.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1) Rogers SL et al. “The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer’s disease: results of a US Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.” The
Donepezil Study Group. Dementia 1996; 7(6): 293-303. 2) Bullock R et al. “Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer’s disease over a 2-year period.” Curr Med Res Opin 2005;
21(8): 1317-27. 3) Hansen RA et al. “Efficacy and safety of donepezil, galantamine and rivastigmine for the treatment of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis.” Clin Interv Aging 2008;3(2):211-25. 4) Wimo A et al. “Impact of donepezil treatment for Alzheimer’s disease on caregiver time.” Curr Med Res Opin 2004; 20(8): 1221-5. 5) Revista ABCFARMA 238, junho de 2011.
Contraindicação: pacientes com hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila. Interação Medicamentosa: fenitoína e carbamazepina.
Epéz é um medicamento. Durante o seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas.
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A demência da Doença de Alzheimer
A Doença de Alzheimer (DA) é a mais prevalente causa de demência, principalmente no período senil. É vista como constituída de uma fase pré--clínica, seguida de comprometimento cognitivo leve (CCL) e, por fim, demência. O início clínico é insidioso e o quadro evolui com declínio cognitivo e funcional lentamente progressivo e presença de sintomas neuropsiquiátricos1,2.
Considerando a gravidade das manifestações, a escala de Avaliação Clínica da Demência (CDR) per-mite estadiar a DA em CDR 0 (normal), CDR 0,5 (mui-to leve ou questionável ou CCL), CDR 1 (leve), CDR 2
(moderada) – a fase moderada com maior
compro-metimento é a moderada grave3-5 – e CDR 3 (grave).
Uma fase de gravidade maior, a CDR 4-5 (muito gra-ve), também é considerada6.
Estudos epidemiológicos internacionais mostra-ram que a prevalência da DA dobra a cada cinco anos a partir dos 65 e chega a cerca de 40% a partir dos 85 anos de idade7, e sua incidência aumenta
ex-ponencialmente até os 90 anos8. A DA corresponde
a cerca da metade das demências e sua estratifi-cação percentual varia em cada estádio, sendo na leve-CDR 1 = 48%, na moderada-CDR 2 = 31% e na grave-CDR 3 = 21%, com proporção maior da fase grave com o envelhecimento9 (Figura 1).
Donepezila: eficácia no tratamento
da Doença de Alzheimer
Dr. Eliasz Engelhardt
CRM-RJ 52-09193-6Coordenador do Setor de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Centro de Doença de Alzheimer/Instituto de Psiquiatria (CDA/IPUB) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Professor Titular (aposentado) da UFRJ
Figura 1. Estratificação percentual das fases da DA (baseado em Hebert LE, Scherr
PA, Bienias JL, et al.9) de acordo com os estádios clínicos (CDR) e a pontuação do Miniexame do Estado Mental (MEEM). A faixa 15-10 corresponde à fase moderada grave. Os escores do MEEM podem variar de acordo com a escolaridade e a idade.
DA leve a moderada CDR 1 (48%) 26-21 20-16 26-10 10-0 15-10 10-0 CDR 2 (31%) CDR 3 (21%) DA grave MEEM
Um estudo no Brasil mostrou a prevalência de de-mência em 7,1% (1,6% a 38,9% de acordo com a faixa etária), sendo a DA a mais frequente (DA provável = 47,5%, DA possível = 7,6% dos casos)10, semelhante-mente ao observado nos estudos internacionais.
Os inibidores de colinesterase (IChEs)
O tratamento moderno da DA evoluiu com a iden-tificação de deficiência da atividade colinérgica central como aspecto fisiopatológico marcante e que levou à proposta da “hipótese colinérgica”. As pesquisas que se seguiram levaram ao desenvol-vimento dos IChEs com o objetivo de aumentar a atividade colinérgica.Após a droga de primeira geração (tacrina) foram desenvolvidas as de segunda geração – a donepezila foi o primeiro IChE a ser sintetizado, seguido pela rivastigmina e pela galantamina. Es-sas drogas passaram a ser as mais utilizadas no tratamento sintomático da DA, sendo prescritas até a presente data11.
Os IChEs possuem características próprias e seu alvo comum é a inibição da acetilcolinesterase (AChE) central, enzima de hidrólise da acetilcolina (ACh) – cuja síntese é realizada pela colina-acetil-transferase (CAT) –, aumentando a disponibilidade desse neurotransmissor no espaço sináptico e a eficiência da neurotransmissão. Sua ação peri-férica causa eventualmente efeitos colaterais. A donepezila (cloridrato de) é um IChE potente, re-versível e não competitivo, considerado altamente seletivo à AChE12.
O tratamento da DA com os IChEs pode estabi-lizar ou lentificar a progressão das manifestações da forma leve a moderada, mas não impede a
even-tual evolução para a forma grave13.O tratamento da forma grave com IChEs, que não contava com essa opção, foi considerado após avaliação da ativida-de colinérgica (CAT e AChE) em áreas neocorticais (projeções do núcleo basal) e no hipocampo (pro-jeções da região septal medial). Foi demonstrado que as áreas neocorticais apresentavam redução significativa da atividade colinérgica apenas em fases mais avançadas (CDR 4-5), mas mesmo nes-tas havia atividade de enzimas colinérgicas, princi-palmente da AChE14.
Quanto ao hipocampo, as fibras e os terminais de sua inervação mostravam alterações degenera-tivas mais marcantes na DA grave em comparação a controles, embora com poucas alterações dos neurônios colinérgicos septais15.
Esses estudos evidenciaram que a atividade co-linérgica neocortical e hipocampal na DA encontra--se ainda mantida, embora diminuída, mesmo em fases mais avançadas da doença. Os resultados sugeriram que os IChEs poderiam ter ação favorá-vel para atenuar, pelo menos em parte, as manifes-tações da doença em suas fases mais graves14.
O tratamento com IChEs: a donepezila
A donepezila foi aprovada para tratamento da DAleve a moderada pela Food and Drug
Administra-tion (FDA), em 1996, e pela Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (Anvisa), em 2000, e para DA grave pela FDA em 2007 e pela Anvisa em 2009, sendo, até o momento, o único IChE aprovado para a fase grave da doença.
Seus efeitos na DA foram estudados por meio de ensaios clínicos duplo-cegos controlados com placebo, randomizados, por períodos de 15 a 52
semanas de duração, em pacientes com DA leve a moderada e grave. Estes foram seguidos por es-tudos de extensão abertos mais prolongados, que chegaram a 240 semanas de duração, visando a avaliar os efeitos benéficos de longo prazo da do-nepezila11,16.
Os estudos foram conduzidos com uso de instru-mentos de avaliação variados, na dependência da gravidade dos casos, para determinar a eficácia em cognição, função [atividades de vida diária (AVDs)], funcionamento global, comportamento, entre ou-tros. Foram incluídos milhares de pacientes nos 12 principais ensaios duplo-cegos na DA leve a mo-derada e grave, ambulatoriais e institucionalizados, formando grupos que receberam donepezila (5 ou 10 mg/dia) ou placebo.
Os estudos de extensão que se seguiram incluí-ram também pacientes provenientes de grupos-pla-cebo. Todos os estudos contaram com parâmetros de segurança, com monitoramento de eventos ad-versos (EAs) ao longo dos estudos.
Ensaios clínicos duplo-cegos
na DA leve a grave
As considerações sobre a eficácia, observada nos ensaios duplo-cegos nos quais foram comparados pacientes medicados com donepezila com outros que receberam placebo na DA muito leve a leve (um estudo), leve a moderada (sete estudos) e gra-ve (quatro estudos), encontram-se a seguir.
DA muito leve e leve. Este estudo mostrou de-sempenho significativamente melhor do grupo de pacientes medicados em relação à cognição, com melhora inicial seguida por estabilização e tendên-cia à melhora no comportamento17.
DA leve a moderada. Os cinco estudos mais
cur-tos (14 a 30 semanas de duração), considerados básicos, mostraram melhora inicial seguida por estabilização, com desempenho estatisticamente significativo na cognição e no funcionamento glo-bal e tendência de melhora na qualidade de vida dos pacientes medicados18-22.
Os dois estudos mais longos (52 semanas de duração) mostraram benefício da droga com me-lhora inicial seguida por estabilização na cognição, AVDs, avaliação global e melhora não significativa no comportamento23.
As AVDs básicas e instrumentais mostraram-se melhores nos primeiros dois meses seguidos por um período de estabilidade funcional clinicamente evidente por mais cinco meses. Apesar de progres-são detectável da doença, o tratamento com done-pezila por um ano mostrou redução de 38% no risco
de declínio funcional em comparação ao placebo24.
DA grave. Os quatro estudos básicos (24
se-manas de duração) contaram com pacientes
re-sidindo na comunidade e institucionalizados. Os
pacientes da comunidade25,26medicados obtiveram
pontuação significativamente maior na cognição e no funcionamento global, que não foi significativa nas AVDs e no comportamento.
Os pacientes institucionalizados27,28,medicados, obtiveram pontuação significativamente melhor na cognição, melhor na avaliação global e menor de-clínio nas AVDs, com tendência à melhora no com-portamento (itens com base em humor).
Comentários. O diagnóstico da DA é muitas vezes
retardado por um período entre 2 e 3,5 anos desde as queixas iniciais29, quando os pacientes já apre-sentam sintomas cognitivos bem estabelecidos.
Houve pouca pesquisa visando a avaliar o be-nefício na fase muito leve e leve da DA, quando o declínio cognitivo é de menor monta e as AVDs são pouco atingidas. Esse ensaio clínico que fo-cou tal fase mostrou haver benefício, permitin-do aos pacientes preservar melhor sua função cognitiva17.
Os estudos na DA leve a moderada evidencia-ram porcentagem menor de pacientes sob trata-mento com declínio em um ou mais desfechos, em comparação aos com placebo. Foi observada menor chance de declínio nos grupos medicados e mesmo os pacientes com piora tendiam a ter de-clínio cognitivo menor do que o esperado, como se observou em pacientes com placebo ou não tratados30.
Os estudos na DA grave mostraram benefícios sintomáticos mensuráveis na cognição, no funcio-namento global e nas AVDs, até mesmo nos pa-cientes mais comprometidos, residindo na comu-nidade ou em instituições asilares.
A magnitude do efeito do tratamento e a cor-relação entre o desempenho cognitivo e os des-fechos funcionais e globais sugerem que as di-ferenças donepezila-placebo são clinicamente significantes. Os efeitos do tratamento sustentam a importância da donepezila como uma opção cli-nicamente relevante na DA grave31,32.
A Base de Dados de Revisões Sistemáticas da Cochrane (estudos até 2006) mostrou, na DA leve a moderada e grave, que pacientes tratados com donepezila por períodos de até 52 semanas ex-perimentaram benefício na função cognitiva, nas AVDs e no comportamento, além de ter melhor avaliação no funcionamento global, em todas as fases da demência33.
Estudos de extensão abertos
na DA leve a grave
Foram conduzidos estudos de extensão aberta após ensaios clínicos duplo-cegos prévios encer-rados por período de retirada da droga. Visando a avaliar benefícios de longo prazo (evolução cogni-tiva e de funcionamento global), foram conduzidos três estudos na DA leve a moderada e um estudo na DA grave, com pacientes medicados com done-pezila (5 ou 10 mg/dia).
DA leve a moderada. A extensão de 132 semanas de um ensaio prévio21mostrou leve melhora inicial
seguida por um declínio lento34. Evolução
seme-lhante foi vista na extensão de 144 semanas de dois ensaios prévios19,20 com desempenho melhor inicial seguido por declínio lento35.
A extensão de 240 semanas de um ensaio pré-vio18 também mostrou leve melhora inicial (entre 6 e 9 meses) seguida por declínio progressivo. A me-lhora obtida se manteve acima da linha de base por 38 semanas, e o declínio anual médio foi claramente menor no primeiro ano do estudo e continuou menor nos anos subsequentes, em comparação a dados históricos de pacientes com DA não tratados36,37.
DA grave. A extensão de 52 semanas de um
en-saio prévio26 com pacientes residindo na
comuni-dade mostrou melhora significativa a partir da nova linha de base na cognição, não havendo mudança
no desempenho nas AVDs ou no comportamento38.
Comentários. Os estudos de extensão na DA
leve a moderada sugerem que a donepezila mostra eficácia no tratamento de longo prazo, como de-monstrada até 240 semanas (254 semanas cumu-lativas ou 4,9 anos). Análise conservadora sugere que a dose de 10 mg/dia em tratamento não
inter-rompido pode oferecer melhora no desempenho relativo à linha de base e em comparação ao histó-rico de pacientes com DA não tratados.
A extensão na DA grave indica que a droga tem eficácia para tratamento de longo prazo. Os dados sugerem que a dose de 10 mg/dia, com pouca ou nenhuma interrupção, pode oferecer melhora, com eficácia sintomática por pelo menos um ano16,34.
IChEs – Aspectos comparativos
Aspectos básicos, estudos emparelhados, revi-sões sistemáticas e metanálises serão considera-dos na avaliação comparativa considera-dos IChEs.
Considerações básicas. Vários estudos mos-traram diferenças aparentes entre os resultados nos desfechos utilizados com o uso dos IChEs. Tais resultados, entretanto, não são comparáveis le-vando em conta a variação dos protocolos clínicos de um estudo para outro, ou a heterogeneidade de pacientes com DA, cujos fenótipos são agrupados pelos critérios utilizados, mas que nem sempre respondem às drogas do mesmo modo.
Esses achados poderiam ser atribuídos a dife-rentes fatores, entre os quais tendem a ser desta-cadas diferenças no perfil genético dos pacientes em relação às respostas terapêuticas e ao meta-bolismo das drogas39,40.
Estudos emparelhados. A comparação direta dos IChEs compreendeu cinco estudos cabeça a ca-beça, sendo um deles cego. O estudo duplo--cego com rivastigmina versus donepezila com dois anos de duração, incluindo pacientes com DA mo-derada, não mostrou diferenças na cognição (des-fecho primário) e no comportamento. Nas AVDs e
na escala de deterioração global foi vista tendência numérica não significativa a favor da primeira dro-ga. Análise de subgrupos, que incluiu o de pacien-tes com DA e sintomas de demência com corpos de Lewy concomitantemente, mostrou-se favorável à rivastigmina (5% da amostra)41 .
Os estudos abertos, de curta duração, com do-nepezila versus galantamina42,43, donepezila versus rivastigmina44 e com as três drogas45 mostraram resultados semelhantes ou conflitantes.
Desses estudos, três não mostraram diferenças importantes quanto à eficácia entre as drogas e um sugeriu maior eficácia da donepezila versus galantamina. Essas comparações, com seu núme-ro limitado, mostraram resultados que, de modo geral, não ofereceram sustentação sólida para qualquer uma das drogas. Além disso, compara-ção indireta ajustada não mostrou evidência clara para determinar se uma droga apresentava eficá-cia maior que outra11,46,47.
Revisões e metanálises. A avaliação dos IChEs
na DA leve a moderada foi realizada por intermé-dio de cinco estudos. Estes confirmaram que pa-cientes tratados com IChEs apresentavam melhora nos desfechos utilizados (como cognição e funcio-namento global), dando sustentação às diretrizes correntes que defendem esse tratamento. Foram encontradas diferenças entre os IChEs que favo-reciam uma ou outra droga, dependendo do des-fecho considerado. Essas diferenças, no entanto, não se mostraram consistentes.
Taxas de abandono do tratamento, relaciona-das às três drogas, podem refletir expectativas não realistas de eficácia, falta de eficácia ou to-lerabilidade pobre, assim como perda de eficácia ou EAs que emergem na fase de manutenção.
Considerando tais aspectos, as diferenças far-macológicas entre os IChEs oferecem o racional para troca de uma droga para outra da mesma classe, com expectativa de possível melhora no desempenho11,13,16,33,40,46.
Segurança e tolerabilidade
Os EAs observados foram, em geral, leves a mo-derados e frequentemente transitórios. Não foi observada diferença significativa entre sua inci-dência em pacientes com DA leve a moderada ou grave, incluindo pacientes ambulatoriais e institu-cionalizados.
Os achados sugerem que idade mais avançada, comorbidades e uso de medicação concomitante não representam barreira ao tratamento. Assim, os vários estudos, mesmo os mais prolongados, mos-traram um bom perfil de segurança e tolerabilidade ao tratamento com donepezila em todas as fases da doença32,34,35,37,48-50.
Conclusão
Os numerosos estudos com donepezila em popula-ções variadas de pacientes com DA demonstraram melhora nos diversos desfechos utilizados.
Os pacientes com DA leve a moderada (cerca de 80% do total) mostraram melhora inicial e estabiliza-ção nos ensaios duplo-cegos. Os estudos de exten-são abertos, totalizando até 4,9 anos cumulativos de duração, mostraram declínio menor do que o espe-rado, levando em conta pacientes sem tratamento e a comparação com dados históricos de pacientes com DA não tratados.
Até recentemente, os pacientes com DA grave (mais de 20% do total) foram pouco considerados em termos de tratamento específico. Esse proble-ma foi sanado com a condução de estudos que mostraram benefícios cognitivos e funcionais nes-sa fase da demência.
Existem questionamentos a respeito do trata-mento específico desses pacientes. Entretanto, a manutenção de, ao menos, parte do desempenho ou um declínio menor do que o esperado poderia ser um objetivo de valor para o tratamento. Isso permitiria manter os pacientes por mais tempo em sua residência, algo que estes e seus cuidadores com frequência desejam, e retardar o ônus de uma internação asilar.
Assim, os estudos com donepezila mostraram resultados favoráveis consistentes, com benefí-cios aos pacientes em todas as etapas da demên-cia da DA.
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