Ano 7 • Edição 1 • 2017
especial
Monoterapia com
anticolinérgico de
longa ação na DPOC:
Ainda há espaço?
Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes
atualização terapêutica
Combinação de
fibrose pulmonar e
enfisema pulmonar:
uma nova
enfermidade?
Prof. Dr. Rogério Rufino
destaque
Novas evidências
no manejo
da asma
sumário
destaque
4
Novas evidências no
manejo da asma
Prof. Dr. Adalberto Sperb Rubin
Especial
8
Monoterapia com
anticolinérgico de longa ação
na DPOC: Ainda há espaço?
Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes
atualização terapêutica
12
Combinação de fibrose
pulmonar e enfisema
pulmonar: uma nova
enfermidade?
Prof. Dr. Rogério Rufino
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Editor Científico: Dr. Roberto Stirbulov - CRM-SP 38.357.
Prezados leitores,
Temos a grata satisfação de anunciar que no ano de 2017
manteremos regularmente as edições da Revista Pneumonews.
Certamente continuaremos nosso compromisso de levar
infor-mações na área da medicina respiratória, com artigos sucintos,
dotados de aplicabilidade prática e robustos tecnicamente,
su-portados na rigorosa evidência médica.
Neste primeiro número será dada ênfase ao uso de tiotrópio
na asma e DPOC, com indicações, perfil dos pacientes
candida-tos à utilização, além de informações sobre segurança.
O número será completado com um importante artigo sobre
a fibrose pulmonar idiopática associada ao enfisema de pulmão,
certamente um grande desafio nos consultórios médicos.
Desejamos um feliz 2017 aos nossos leitores e esperamos nos
mantermos úteis como veículo de informações com acesso e
leitura fáceis, mas consistente na evidência e na credibilidade.
Boa leitura.
Prof. Dr. Roberto Stirbulov
Novas
evidências
no manejo
da asma
Introdução
A asma continua a ser um grande desafio médico em todo o mundo, afetando aproximadamente 235 mi-lhões de pessoas.1 As diretrizes atuais enfatizam a importância de um trata-mento eficaz para o alcance e manu-tenção do controle (Figura 1). Apesar dos grandes avanços no manejo me-dicamentoso, muitos pacientes per-manecem mal controlados e em risco de exacerbações.2
Estima-se também que, apesar de receber um tratamento otimizado, cerca de 5% da população asmática3 seja considerada severa ou de difícil
controle. O tiotrópio é um broncodila-tador anticolinérgico de longa duração (LAMA) que tem sido utilizado com eficácia em doença pulmonar obstru-tiva crônica (DPOC) há mais de uma década, e que recentemente teve sua utilização aprovada para asmáticos, fa-zendo parte de diversas diretrizes e es-tratégias de manejo nessa população.
Esta revisão irá discutir pontos im-portantes na indicação deste medi-camento em asmáticos, tendo como foco as etapas de tratamento e indica-ção de seu uso pela GINA.4
destaque
Prof. Dr. Adalberto Sperb Rubin
CRM-RS 15.842.
Professor Adjunto de Pneumologia da
Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA); Chefe do Serviço de Pneumologia da Santa Casa de Porto Alegre.
“Dada a quantidade
de pacientes
que permanecem
descontrolados
apesar da terapia
com CI/LABA,
tem sido renovado
o interesse pelo
uso de
anticolinérgicos,
que são talvez
a terapia mais
antiga documentada
em asma.
6
”
Figura 1. Estratégia GINA em asma
Adaptado de Global Initiative for Asthma.4
Figura 2. Etapas de
tratamento GINA Adaptado de Global
Initiative for Asthma.4
Terapia GINA em asma
A estratégia básica para tratamen-to de manutenção em asmáticos é a combinação corticoide inalado + broncodilatador de longa duração (CI/LABA) (Figura 2). Estudos têm demonstrado, no entanto, que o con-trole com esta combinação é atingido no máximo em 70% dos casos.5
Dada a quantidade de pacientes que permanecem descontrolados apesar da terapia com CI/LABA, tem sido renovado o interesse pelo uso de anticolinérgicos, que são tal-vez a terapia mais antiga documen-tada em asma.6 Antimuscarínicos de curta ação como o ipratrópio têm sido amplamente utilizados por muitos anos e são eficazes em crises asmáticas. Evidências recentes
de-monstraram que o tiotrópio também é eficaz na estratégia de manutenção na asma, onde sua atividade antico-linérgica é responsável pelo aumen-to do tônus bronco muscular.7
Estudos de tiotrópio
em asma
Os estudos iniciais sobre o efeito do tiotrópio na asma foram realiza-dos pela primeira vez há mais de 20 anos8 e desde então muitas publica-ções surgiram. Em estudo em que foi avaliado o efeito da adição de tiotrópio ao corticoide inalado com-parado com dobrar a dose de CI ou adicionar salmeterol9 em 210 asmáti-cos, foi demonstrado benefício com o emprego do tiotrópio em diversos desfechos. Outro estudo investigou a
Diagnóstico
• Controle dos sintomas e Fatores de risco (função) • Técnica inalatória e aderência • Preferências do paciente
• Medicação para asma • Estratégias não farmacológicas • Tratamento de fatores modificáveis • Sintomas • Exacerbações • Eventos adversos • Satisfação do paciente • Função pulmonar Avaliar
Ajustar o tratamento
SABA: Beta-2 agonista de curta duração CI/LABA: corticoide inalatório/beta-2 agonista de longa duração LTRA: antileucotrienos
CL: corticoide inalatório
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Considerar dose baixa de CI Inibidores de leucotrieno ou teofilinas Dose baixa
CI Dose baixa CI/LABA
Dose mod/alta CI Dose baixa de CI + LTRA
(ou + teofilina)
SABA conforme
necessidade SABA conforme necessidade ou baixa dose CI/formoterol Dose baixa de CO Etapa 5 Etapa 4 Dose Mod/alta CI/LABA Tiotrópio Dose alta C + LTRA (ou + teofilina) Tratamento adicional Tiotrópio anti-lgE Resga te O pç ões de M anut enç ão Reav alia r a re sposta
eficácia e segurança do tiotrópio em 107 pacientes asmáticos não contro-lados em uso de CI/LABA. Ambas as doses pesquisadas (5 e 10 mcg)10 de tiotrópio aumentaram significa-tivamente o volume expiratório for-çado no primeiro segundo (VEF1) e pico de fluxo expiratório quando comparado ao placebo. A análise de subgrupos com base no sexo, VEF1% previsto, reversibilidade no teste de broncodilatação, tabagismo ou dura-ção da asma mostrou que os efeitos de ambas as doses de tiotrópio em comparação com placebo não foram afetados por esses fatores. A incidên-cia de eventos adversos foi semelhan-te entre os grupos de tratamento.
Outro estudo comparou a adição de tiotrópio ou salmeterol em asmá-ticos não controlados com uso de CI, demonstrando não haver inferiorida-de quando comparadas as doses inferiorida-de 5 mcg de tiotrópio versus 50 mcg de salmeterol duas vezes ao dia.11
O estudo de maior longo prazo com tiotrópio em asma¹² avaliou a eficácia da sua inclusão na asma grave em tratamento de manuten-ção ao menos com CI. Neste estu-do, o tiotrópio determinou melhora significativa do VEF1 e aumentou o tempo até a primeira exacerbação grave da asma, além de melhoria no controle da doença e qualida-de qualida-de vida. Os resultados benéficos não estavam relacionados ao nível de reversibilidade, idade, índice de massa corporal, estado alérgico, duração da asma, qualidade de vida no início do estudo, ou uso prévio de corticoides.
Em outro estudo, com 2.103 pa-cientes com asma sintomática13 tra-tados com CI comparando tiotrópio
com salmeterol ou placebo, também foi demonstrado que tanto a dose de 2,5 mcg quanto 5 mcg ao dia me-lhoravam significativamente a qua-lidade de vida e reduziam o risco da primeira exacerbação grave. Os resultados referentes a segurança fo-ram semelhantes ao grupo que utili-zou salmeterol, sendo bastante supe-riores em relação à função pulmonar em comparação ao grupo placebo.
Em estudo retrospectivo de uma base de dados britânica de atenção primária, com 2.042 adultos com prescrição de tiotrópio e com diag-nóstico de asma (e sem diagdiag-nóstico de DPOC), foi demonstrado que em 12 meses houve uma diminuição significativa do número de exacer-bações e cursos de corticoides orais, além de aumento de pacientes con-siderados controlados.14
Em outro estudo, de custo-efe-tividade com a terapia adicional de tiotrópio no Reino Unido,15 usando dados de estudos anteriores12 em pacientes com asma grave sintomá-tica apesar de tratamento com altas doses de CI e LABA, a inclusão do tiotrópio no esquema terapêutico foi considerada custo-efetiva.
Perfil do paciente para
tiotrópio em asma
Todos os estudos realizados até o momento confirmam a eficácia e se-gurança do emprego do tiotrópio em diversos níveis e graus de severidade em asmáticos. Asmáticos leves a mo-derados tratados apenas com CI e não controlados têm benefício na inclusão do tiotrópio, inclusive com resultados não inferiores à adição de salmeterol.
Resultados mais contundentes
fo-“Em outro
estudo, de
custo-efetividade com a
terapia adicional
de tiotrópio no
Reino Unido,
15
usando dados
de estudos
anteriores
12
em
pacientes com
asma grave
sintomática
apesar de
tratamento com
altas doses
de CI e LABA,
a inclusão
do tiotrópio
no esquema
terapêutico foi
considerada
custo-efetiva.”
destaque
ram observados em asmáticos severos não controlados com a combinação CI/LABA, grupo com maior neces-sidade de um tratamento adicional e efetivo. Em pacientes severos, a inclusão do tiotrópio demonstrou não apenas melhora da função pulmonar, mas também redução da taxa e risco de exacerbações e diminuição da necessidade do uso de beta-agonista de curta duração de resgate. Cabe ressaltar que pa-cientes com sobreposição asma + DPOC (ACOS - Asthma-COPD
overlap syndrome) teriam uma dupla
indicação para o emprego do tiotrópio, uma vez que este medicamento é eficaz e seguro em ambas as enfermidades.16
A eficácia do tiotrópio em asma não parece ser dependente de algum fenótipo específico. Dados de vida real também têm confirmado a eficácia do tiotrópio na asma além das limitações de pacientes incluídos em estudos clíni-cos. Com base em todas as evidências existentes, o GINA (Global Initiative for
Asthma) recomenda o tiotrópio como
uma progressão de terapia nos passos 4 e 54 em casos em que a combinação CI/LABA não seja suficiente para o controle da doença. À medida que mais evidências surgem e a experiência cres-ce, o tiotrópio pode se tornar a opção preferida para este grupo de pacientes nesta situação, onde outras alternativas terapêuticas não têm se mostrado tão eficazes.
Assim, da mesma forma que ob-servamos em DPOC, a terapia tríplice (corticoide inalado, beta-adrenérgico de longa duração e anticolinérgico de longa duração) seria a base do esque-ma terapêutico em asmáticos com di-ficuldade de atingir o controle.17
Conclusão
O tiotrópio é eficaz, seguro e cus-to-efetivo em pacientes asmáticos não controlados com a combinação CI/LABA.
O tiotrópio apresenta eficácia inde-pendente do fenótipo ou característica clínica específica em asmáticos.
O Global Initiative for Asthma (GINA) recomenda que o tiotrópio seja incluído na estratégia terapêutica nas etapas 4 e 5 de tratamento quando o paciente não está controlado.
O tiotrópio é atualmente o único LAMA autorizado para uso em as-máticos.
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O tratamento da doença pul-monar obstrutiva crônica (DPOC) vem evoluindo de forma acelerada nos últimos anos. Diversos estudos ajudam a entender melhor a fisiopa-tologia, diagnosticar e encontrar os casos nos indivíduos de risco e optar por tratamentos que aumentam a função pulmonar, reduzem as exa-cerbações, aliviam a dispneia e me-lhoram a qualidade de vida.
Uma doença que até há poucos anos carecia de tratamento específi-co, hoje vive uma explosão de no-vas drogas e combinações. Somos inundados por estudos mostrando os benefícios de cada tipo de me-dicamento e, na prática, é desafio escolher qual o melhor tratamento para cada paciente.
Benefícios dos
anticolinérgicos
na DPOC
Os anticolinérgicos vêm sendo empregados no tratamento de doen-ças pulmonares obstrutivas desde o século 19, com o uso de extratos do alcaloide atropina, por seu efeito broncodilatador.
Tiotrópio, um anticolinérgico de longa ação (LAMA) foi desen-volvido e estudado para uso na DPOC. Existem diversos efeitos benéficos comprovados da terapia com tiotrópio: Redução na taxa de exacerbações e hospitalizações secundárias; melhora da dispneia; melhora na qualidade de vida glo-bal e relacionada a domínios de saúde; e redução no uso de medi-cação de resgate.1
A melhora clínica advém dos efeitos funcionais, incluindo ganho no VEF1 (volume expiratório for-çado no primeiro segundo) e CVF (capacidade vital forçada), aumento da capacidade residual funcional e redução da hiperinsuflação pulmo-nar. A desinsuflação parece ser o mecanismo responsável pelo alívio da dispneia. Com a redução do apri-sionamento aéreo e da hiperinsufla-ção pulmonar dinâmica, ocorre au-mento da capacidade aeróbia.2,3
Tiotrópio foi superior ao uso de beta-2 agonista de longa ação (LABA) isolado, com maior efeito em aumento de VEF1 e melhora evidente de dispneia e qualidade de vida. Houve redução no número de exacerbações e no tempo para primeira exacerbação, em estudo
Monoterapia com
anticolinérgico de longa ação
na DPOC: Ainda há espaço?
especial
Dr. Frederico Leon Arrabal Fernandes
CRM-SP 97.404.
Médico do Grupo de Doenças Pulmonares Obstrutivas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP);
Médico Responsável pelo Laboratório de Função Pulmonar do Instituto do Câncer de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP).
Ca²+ Ca²Ca²+
+ Ca²+
Existem diversos efeitos
benéficos comprovados da
terapia com tiotrópio: Redução
na taxa de exacerbações e
hospitalizações secundárias;
melhora da dispneia; melhora
na qualidade de vida global
e relacionada a domínios de
saúde; e redução no uso de
medicação de resgate.
1
comparativo com salmeterol, um LABA, incluindo mais de 1.200 pa-cientes.4,5
A era das combinações
A evidência recente tem favore-cido o uso de combinações de me-dicações broncodilatadoras, espe-cialmente LABA + LAMA como um tratamento de primeira linha na DPOC. O racional é que o efeito far-macológico é aditivo e até sinérgico. Na figura 1 é possível observar a ação das duas medicações em vias diferentes e complementares na musculatura lisa brônquica.6
Os LABAs agem se ligando a re-ceptores beta-2 adrenérgicos nas cé-lulas do músculo liso brônquico. A ligação de LABA ao receptor leva a
Figura 1. Ação de beta-2 agonistas e anticolinérgicos na célula de músculo liso brônquico. As
medicações agem por vias diferentes e complementares, explicando o potencial para a ação sinérgica.6
Corpo de células ganglionares vagais
Contração do músculo liso das vias aéreas
Ca²+
Contração do músculo liso das vias aéreas
Células de músculo liso das vias aéreas
Fibras vagais SAMA LAMA ACh ACh ACh SAMA LAMA cAMP PKA DAG PIP2 IP3 ATP SAMA LABA PKC + + + + + + + + - -+ β2 M2 M2 M1 NN M3 Gs Gi Gq PLCβ Ac
uma alteração da conformação des-te, que ativa a enzima adenilciclase, aumentando a produção de AMP cíclico que, em concentrações eleva-das no citoplasma, causa relaxamen-to muscular.6
LAMAs causam broncodilatação principalmente bloqueando o recep-tor muscarínico M3 pós-sináptico. Ao competir com a acetilcolina li-berada dos nervos eferentes vagais pós-ganglionares inibem o tônus broncomotor, provocando assim o relaxamento das vias aéreas. O blo-queio do receptor M3 nas células das glândulas das vias aéreas tam-bém inibe a produção de muco, efei-to que contribui para a redução da limitação ao fluxo aéreo.6
Por atuarem em vias fisiológicas distintas, é esperada uma ação adi-tiva quando usados o LABA e o LAMA. Essa sinergia foi comprova-da em estudos clínicos.
Em um estudo nacional, a adição de tiotrópio ao tratamento de pa-cientes que permaneciam sintomá-ticos em uso de salmeterol conse-guiu, em duas semanas, melhorar a função pulmonar, dispneia durante o teste de caminhada e a avaliação de atividade de vida diária.7 A asso-ciação LAMA e ultra-LABA mos-tra ainda maiores benefícios.
Um estudo de 2016 comparou a associação LABA + LAMA com LABA + CI (corticosteroide inala-do) em pacientes com VEF1 < 60% do predito e história de uma ou mais exacerbações no último ano. Tanto a média de exacerbações quanto o tempo para a primeira exacerbação foram menores no grupo LABA + LAMA.8
Se o benefício com ambas as
medicações supera o uso em mo-noterapia, surge então um questio-namento: Existe espaço para a mo-noterapia com LAMA no panorama atual do tratamento farmacológico da DPOC?
Segurança do tiotrópio
O efeito colateral mais comum do uso de anticolinérgicos de longa duração é boca seca. Presente em 16% dos usuários, esse foi o único evento adverso mais frequente em relação ao placebo.9
O estudo UPLIFT mostrou re-dução no risco de eventos cardíacos adversos e mortalidade cardiovascu-lar no grupo que usou a medicação comparado ao placebo.10
O que diz o GOLD?
O documento GOLD, que tenta agregar a evidência e estabelecer uma normativa para o diagnóstico e tratamento da DPOC, foi revisado em 2017. Na nova revisão, aspec-tos importantes do diagnóstico, da classificação e do tratamento foram redefinidos.
De acordo com o documento, o tratamento farmacológico deve ser individualizado levando em con-sideração a intensidade dos sinto-mas, a presença de exacerbações, os eventos adversos, comorbida-des, disponibilidade das medica-ções e o custo.
A classificação de gravidade con-tinua utilizando as categorias A, B, C e D. No entanto, a função pulmonar não faz mais parte dessa classifica-ção. No momento, a gravidade se baseia em sintomas medidos pela
escala de dispneia mMRC ou pelo escore CAT e na taxa de exacerba-ções. A figura 211 mostra como clas-sificar a DPOC de acordo com o GOLD revisado 2017.
Para controle da dispneia no pa-ciente sintomático, mas sem exacer-bações (Grupo B), a monoterapia com LABA ou LAMA é colocada como primeira linha. Cabe ressaltar que em relação ao salmeterol, o tio-trópio foi superior quanto a alívio da dispneia, e em relação ao indacaterol, um ultra-LABA, foi equivalente na dosagem habitual de 150 mcg. 12,13
Quando comparado à monotera-pia, o LAMA foi superior ao LABA na prevenção de exacerbações. As-sim, no paciente pouco sintomático e com risco de exacerbações (Grupo C), os LAMA são parte da primei-ra linha de tprimei-ratamento, junto com a associação LABA + LAMA. Nesse contexto, devem ser considerados o risco de eventos adversos e a gravi-dade da sintomatologia.14,15
No Grupo D, a primeira linha é a associação LABA + LAMA. No en-tanto, o documento GOLD ressalta que se for escolhida a monoterapia devido a particularidades do pacien-te, esta deve ser com LAMA, pelo maior potencial de prevenção de exacerbações.
Conclusões
DPOC é uma doença progressi-va, limitante e com amplo espectro de apresentações e gravidade. O tra-tamento deve ser individualizado, levando em conta sintomatologia, exacerbações, comorbidade, custo e disponibilidade das medicações.
O benefício da terapia combinada
especial
é mais relevante em pacientes mui-to sinmui-tomáticos e com almui-to risco de exacerbações. Nos pacientes com menor risco, o uso de muitos fár-macos pode causar mais eventos ad-versos do que benefícios, visto que o impacto positivo é bem menor.
Um estudo em pacientes com DPOC e VEF1 < 50% do previs-to acompanhados por 64 semanas comparou a associação LABA + LAMA com 2 LAMAs isolados (tio-trópio e glicopirrônio). Apesar do efeito aditivo na função pulmonar, a associação não foi superior ao tio-trópio para prevenção de exacerba-ções moderadas ou graves.16
Nesse contexto, a monoterapia pode ser mais adequada. Antico-linérgicos de longa ação são uma boa opção para monoterapia, sendo eficazes na prevenção de exacerba-ções, alívio da dispneia e melhora da capacidade de exercício.
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Figura 2. Nova classificação de gravidade do documento GOLD. A função pulmonar não é mais
usada para classificar o risco. A classificação baseia-se em sintomas e número de exacerbações. Adaptado de Global Strategy for the Diagnosis.11
C
A
D
B
MRC = 0 ou 1 CAT < 10 > 2 1 0 E X A C E R B A Ç Õ E S MRC ≥ 2 CAT ≥ 10Epidemiologia
A síndrome de combinação entre fibrose pulmonar (idiopática) e o en-fisema pulmonar (SCFPE) é um dos novos desafios no diagnóstico e tra-tamento dos pacientes. Ambas estão relacionadas ao tabagismo (Quadro 1), que no Brasil ainda é praticado por aproximadamente 11,3% da po-pulação.1,2
A literatura científica publicada em revistas médicas de alto impac-to tem demonstrado que a SCFPE não é uma casualidade. Tanto vista pela linha de pesquisa da doença pul-monar obstrutiva crônica (DPOC), quanto da fibrose pulmonar idiopáti-ca, e mesmo em estudos epidemioló-gicos de screening (rastreamento) para câncer de pulmão, verifica-se um nú-mero preocupante (Quadro 2).3-8
atualização
terapêutica
Prof. Dr. Rogério Rufino
CRM-RJ 52-51259-5.
Professor Titular de Pneumologia e Tisiologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ); Coordenador da Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da UERJ.
Quadro 1. Doenças intersticiais relacionadas ao tabagismo
Fibrose pulmonar idiopática
Bronquiolite respiratória associada a doença intersticial Pneumonia intersticial descamativa
Histiocitose pulmonar de células de Langerhans Artrite reumatoide com doença intersticial Pneumonia eosinofílica aguda
Síndrome de combinação fibrose pulmonar e enfisema Síndromes hemorrágicas pulmonares
Combinação de fibrose
pulmonar e enfisema
pulmonar:
uma nova
enfermidade?
Quadro 2. Frequência da combinação de fibrose pulmonar e enfisema
Autor Revista Desenho Objetivo-alvo
Anormalidades intersticiais (§) ou Enfisema(ª) Estudo em DPOC Washko GR et al.3 NEJM,
2011 2.508 tabagistas Tabagistas - (DPOC) 8%§
Estudo de câncer Salvatore M et al.4 Am J Roentgenol, 2016 951 tabagistas Tabagistas 6,6%§# Sverzellati N et al.5 ERJ, 2011 1.236 tabagistas Tabagistas
(câncer de pulmão) 4,0% para 9,3%§*
Jin GY et al.6 Radiology, 2013 884 tabagistas Tabagistas (câncer de pulmão) 9,7%§ Mimae T et al.7 Medicine, 2016 2.295 (retrospectivo) Câncer de pulmão (histopatologia) 6,6%§¤ Estudo em FPI Richeldi L et al.8 NEJM, 2014 1.061 FPI 39,58%ª
*aumento da frequência, conforme ajustes pelo status de tabagista, idade e gênero; #1,7%
com faveolamento pela tomografia computadorizada de tórax; ¤com padrão usual interstitial pneumonia.
DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica; FPI: fibrose pulmonar idiopática; NEJM: New England Journal of Medicine;
ERJ: European Respiratory Journal; Am J Roentgenol: American Journal of Roentgenology.
A relação entre o
tabagismo e a doença
pulmonar obstrutiva
crônica (DPOC) é
bastante conhecida, sendo
este um dos grandes
problemas de saúde
pública. Além disso,
o tabagismo também
tem sido considerado
um fator de risco para
o desenvolvimento
de fibrose pulmonar
idiopática (FPI).
1,9
Definições
A relação entre o tabagismo e a doença pulmonar obstrutiva crôni-ca (DPOC) é bastante conhecida, sendo este um dos grandes proble-mas de saúde pública. Além disso, o tabagismo também tem sido consi-derado um fator de risco para o de-senvolvimento de fibrose pulmonar idiopática (FPI).1,9
A doença, ou melhor, o fenótipo de doentes com a DPOC e com a
FPI pode ser designada como sín-drome de combinação entre fibrose pulmonar e enfisema (SCFPE), do-ença combinada fibrose pulmonar e enfisema (DCFPE) ou combina-ção fibrose pulmonar e enfisema (CFPE). Ainda não há uma padro-nização da denominação na litera-tura brasileira e internacional, mas o que a caracteriza são os achados na tomografia computadorizada (TC) de tórax de fibrose pulmonar e en-fisema pulmonar.
Em 1990 houve a primeira pu-blicação da SCFPE demonstrada pela presença da SCFPE na TC.10 Desde então, vários relatos médi-cos e artigos citam a SCFPE. Acre-ditava-se que a SCFPE era apenas uma coincidência e que essa asso-ciação agravaria o prognóstico dos pacientes. A padronização diag-nóstica, o reconhecimento da rele-vância do tabagismo nos pacientes com FPI e a diferença de metodo-logia entre os trabalhos dos pro-jetos INPULSIS (nintedanibe)8 e ASCEND (pirfenidona),11 um permi-tindo a associação da síndrome nos critérios de inclusão (INPULSIS) e o outro colocando como critério de exclusão a presença da síndro-me (ASCEND), trouxeram uma realidade numérica de que quase 40% dos pacientes com FPI podem se apresentar com a SCFPE. Assim, esse assunto tem sido debatido e se discute se é um novo fenótipo clíni-co e funcional da DPOC (enfisema com anormalidades intersticiais) e da fibrose pulmonar (fibrose pulmonar com enfisema).12
Definição de DPOC
A DPOC é definida de acordo com o documento Global Initiative
for Obstructive Lung Disease (GOLD)
como uma doença que leva à limita-ção do fluxo aéreo não totalmente reversível, sendo geralmente pro-gressiva, associada a uma resposta inflamatória anormal do pulmão, a partículas ou gases nocivos, com alguns efeitos extrapulmonares que podem contribuir para um agrava-mento em alguns pacientes.13
Funcionalmente, a DPOC é
de-finida como um distúrbio ventila-tório obstrutivo, sendo a relação VEF1 (volume expiratório força-do no primeiro segunforça-do)/CVF (capacidade vital forçada) < 0,7 o principal critério diagnóstico espi-rométrico, e o VEF1 isolado uti-lizado como variável que gradua os diferentes níveis de gravidade e também utilizado como um mar-cador de mortalidade.13
Definição de fibrose
pulmonar idiopática
É uma doença pulmonar inters-ticial crônica, idiopática, não infla-matória, progressiva, caracterizada pela presença de achados na tomo-grafia de tórax e na histopatologia de faveolamento, espessamentos dos septos interlobulares e bron-quiectasias de tração de caráter ascendente das bases pulmonares aos ápices e de migração central, isto é, da periferia (cortical) para o centro (medular) dos pulmões, levando à redução irreversível dos volumes pulmonares. Esse achado caracteriza o padrão de pneumo-nia intersticial usual (PIU).9
O padrão funcional nos testes de função pulmonar é de redução da capacidade pulmonar total (CPT) e da CVF. A relação VEF1/CVF não é um parâmetro de caracterização da doença ventilatória restritiva, somente de obstrução. Assim, são utilizadas variáveis funcionais dis-tintas para as doenças ventilatórias obstrutivas e para as restritivas. Nas doenças ventilatórias restritivas do parênquima pulmonar, como a FPI, a relação VEF1/CVF encontra-se nos limites da normalidade.
Clinicamente, os sintomas predo-minantes são a dispneia em caráter progressivo e a tosse incapacitante, com sobrevida estimada entre dois a três anos após o diagnóstico.9
Definição da combinação
das doenças DPOC e
fibrose pulmonar
A tomografia computadoriza-da (TC) de tórax, principalmente na modalidade de alta resolução, é uma importante ferramenta clí-nica para observação da extensão e localização do enfisema e dos achados bronquiolares. As prin-cipais características encontradas num paciente com DPOC são o enfisema centrolobular, o enfisema parasseptal e o espessamento de parede brônquica.13
Já, em contraste à DPOC, a FPI é a doença intersticial pulmonar fibrosante mais comum, definida como pneumonia intersticial crô-nica caracterizada pelo padrão his-tológico e tomográfico de PIU.9
Funcionalmente, o enfisema e a fibrose pulmonar são condições opostas. No enfisema pulmonar ocorrem diminuição da elastici-dade e aumento da complacência e dos volumes pulmonares, com redução dos fluxos expiratórios, enquanto na fibrose pulmonar ocorrem aumento da elasticidade e diminuição da complacência e dos volumes pulmonares, com os fluxos expiratórios preservados até certo ponto.14-16
Nos pacientes em que se eviden-cia a combinação de enfisema com fibrose pulmonar a espirometria
pode, inclusive, ser normal e com
volumes pulmonares relativamen-te preservados, no entanto, com redução importante na capacidade de difusão ao monóxido de carbo-no (DLco).14-16 Apresentamos a se-guir o exemplo de um exame fun-cional em paciente com SCFPE (Quadro 3).
Nos pacientes com SCFPE, os
exames de imagem, principalmen-te a TC de tórax, são importan-tes para essa diferenciação, sendo que o achado mais típico desses pacientes é encontrar as caracte-rísticas de fibrose pulmonar nos lobos inferiores (bronquiectasias, faveolamento e padrão reticular) e características tomográficas de enfisema nos lobos superiores14-17 (Figuras 1 a 3).
Nos pacientes em
que se evidencia
a combinação de
enfisema com
fibrose pulmonar
a espirometria
pode, inclusive,
ser normal e com
volumes pulmonares
relativamente
preservados, no
entanto, com
redução importante
na capacidade
de difusão ao
monóxido de
carbono (DLco).
14-16
Quadro 3. Função pulmonar de um paciente com SCFPE
Parâmetros Absoluto % CVF (L) 2,75 68 VEF1 (L) 2,26 62 VEF1/CVF (%) 82 CPT (L) 4,75 81 VR (L) 2,01 102 DLco (mL/min/mmHg) 5,25 17 SpO2 em repouso (%) 88 Distância TC6M (m) 351 Dessaturação durante TC6M (%) 14
CVF: capacidade vital forçada; VEF1: volume expiratório no 1º segundo; CPT: capacidade
pulmo-nar total; VR: volume residual; DLCO: capacidade de difusão ao monóxido de carbono; SpO2: saturação periférica de oxigênio; TC6M: teste da caminhada de 6 minutos.
Obs: Em vermelho, o contraste de CPT dentro da normalidade e a DLCO muito diminuída. Esta é uma das marcas da SCFPE.
7 Figura 1. (A e B)TC de tórax de paciente com SCFPE (corte transversal). Seta azul e grossa, imagem de enfisema parasseptal. Seta vermelha e fina, imagem dos cistos pe*riféricos, tipos favos de mel (faveolamento), na periferia e bases pulmonares.
Figura 2. (A e B) TC de tórax de paciente com SCFPE (corte coronal).
Seta azul e grossa, imagem de enfisema sem visualização de paredes císticas ou das bolhas (enfisema centroacinar coalescente). Seta vermelha e fina, imagem dos cistos periféricos, tipos favos de mel (faveolamento), na periferia do pulmão.
7 Figura 1. (A e B)TC de tórax de paciente com SCFPE (corte transversal). Seta azul e grossa, imagem de enfisema parasseptal. Seta vermelha e fina, imagem dos cistos pe*riféricos, tipos favos de mel (faveolamento), na periferia e bases pulmonares.
Figura 2. (A e B) TC de tórax de paciente com SCFPE (corte coronal).
Seta azul e grossa, imagem de enfisema sem visualização de paredes císticas ou das bolhas (enfisema centroacinar coalescente). Seta vermelha e fina, imagem dos cistos periféricos, tipos favos de mel (faveolamento), na periferia do pulmão.
Figura 2. (A e B) TC de tórax de paciente com
SCFPE (corte coronal).
Seta azul e grossa, imagem de enfisema sem visualização de paredes císticas ou das bolhas (enfisema centroacinar coalescente). Seta vermelha e fina, imagem dos cistos peri-féricos, tipos favos de mel (faveolamento), na periferia do pulmão.
Figura 1. (A e B) TC de tórax de paciente com
SCFPE (corte transversal).
Seta azul e grossa, imagem de enfisema pa-rasseptal. Seta vermelha e fina, imagem dos cistos periféricos, tipos favos de mel (faveola-mento), na periferia e bases pulmonares.
atualização terapêutica
Figura 3. Figura esquemática de diagnóstico
diferencial tomográfico.
Obs.: Para se caracterizar SCFPE é necessário ter os achados de enfisema e cistos de faveo-lamento (ou padrão PIU).
Enfisema Parasseptal Única camada Paredes finas
Justapleural (toca na pleura) Pode não ter a visualização de toda a parede cística
Enfisema Centrolobular Não tem camadas Paredes finas ou incompletas Principalmente, nos lobos superiores. Não acomete a região justapleural Deve-se procurar se tem acentuação no centro do cisto (artéria centrolobular)
Cistos do Faveolamento
Mais de uma camada (tipo empilhamento ou cacho de uva) Paredes mais densas.
Justapleural (toca na pleura) Sempre nas periferias e nas bases.
Com a progressão da doença pode ter em todo o lobo. Cavidade Parede ≥ 4 mm
Qualquer local
Estudos revelam que nos pacien-tes que apresentam a combinação de enfisema com fibrose pulmonar há aumento da frequência de câncer de pulmão e de hipertensão arterial pul-monar, em relação aos pacientes com FPI isolada, e estas associações estão relacionadas a maior mortalidade6,7,18 (Figura 4).
Patogenia
Há tanto na DPOC, quanto na FPI, vias comuns patogênicas, como o encurtamento dos telôme-ros. Outros participantes biológicos comuns e alterados em sua função e quantidade, em modelos animais, nas duas doenças, como a proteína D do surfactante, o fator de necrose
tumoral, a interleucina 1b, a elasta-se neutrofílica. Das dez característi-cas biológicaracterísti-cas que podem aconte-cer no envelhecimento (Quadro 4), a DPOC não possui três: exaustão das células pluripotentes, instabili-dade genômica, alteração da sen-sibilidade de nutrientes. Na FPI, somente uma não está presente,
Estudos revelam
que nos pacientes
que apresentam
a combinação de
enfisema com fibrose
pulmonar há aumento
da frequência de
câncer de pulmão e
de hipertensão arterial
pulmonar, em relação
aos pacientes com
FPI isolada, e estas
associações estão
relacionadas a maior
mortalidade
6,7,18
Figura 4. Associação de três doenças pulmonares.
* A frequência de DPOC e FPI relacionada ao tabagismo é semelhante.
Obs.: Há uma intersecção entre as três doenças, o que está associado ao prognóstico mais
Quadro 4. Alterações biológicas do envelhecimento
Características biológicas do envelhecimento
Fatores extrínsecos celulares
Exaustão das células pluripotentes
Alteração da comunicação
intracelular Disfunção da matriz extracelular
Fatores intrínsecos celulares
Disfunção
mitocondrial Senescente celular Instabilidade genômica
Alteração das vias de nutrientes
Alterações
epigenéticas Perda de proteostase Redução da telomerase
que é a disfunção mitocondrial. Há, portanto, características comuns do envelhecimento nas duas doenças.19
Tratamento
O uso de oxigênio domiciliar deverá ser avaliado e indicado pre-cocemente e, caso o paciente ainda fume, a propedêutica de
aborda-gem para cessação deve ser em-pregada imediatamente. Cerca de 10% dos pacientes com FPI podem apresentar variação do fluxo expi-ratório com o uso de broncodilata-dor.20 Esse número não é conheci-do nos pacientes com a SCFPE. O transplante de pulmão segue como uma das opções de tratamento, nas doenças mais avançadas.11
******** Até 39,58%
******** Concomitância de:
Câncer + Fibrose Pulmonar + Enfisema
Concomitância de
Fibrose Pulmonar + Enfisema (SCFPE) DPOC (até 80%)* FPI (até 80%)* Câncer de Pulmão (50 a 80%) Tabagismo
No tratamento específico, o es-tudo INPULSIS, que foi um eses-tudo randomizado, duplo-cego, placebo--controlado, em pacientes com FPI e com participação internacional de múltiplos centros, tendo apre-sentado resultados adjudicados, demonstrou que nos pacientes com FPI havia uma subpopulação de pacientes com enfisema associado observado na TC (39,58%). Ou seja, o trabalho contemplou os pacientes com a SCFPE. Nessa subpopula-ção foi verificado que o nintedani-be apresentou o mesmo resultado de preservação da perda da função
pulmonar que ocorria com os pa-cientes com FPI isoladamente. A CVF reduziu 50% a menos no gru-po de FPI e SCFPE, em relação ao grupo placebo. Houve uma desace-leração da CVF nos dois grupos de pacientes (FPI e SCFPE) de forma semelhante (Figura 5).8
Conclusão
A SCFPE tem um curso evolutivo considerado de maior gravidade do que somente a FPI. A presença de enfisema adiciona gravidade prog-nóstica. Há também a probabilidade
maior de risco de câncer de pulmão de 9,06 (IC 95%, 6,08-13,5).18
A SCFPE é uma nova enfermi-dade ou fenótipo e tem prognóstico distinto da FPI e da DPOC. Natu-ralmente, isso tem estimulado uma mudança na lógica das patogenias pulmonares, como foi a FPI, que du-rante décadas foi interpretada como uma doença inflamatória. Agora, na SCFPE, nova esfinge, não há so-mente uma via fibrosante e outra, obstrutiva. Há também uma via co-mum às duas doenças.
atualização terapêutica
Figura 5. Tratamento com nintedanibe em pacientes com SCFPE e somente FPI.
n: número de pacientes com FPI; CVF: capacidade vital forçada; FPI: fibrose pulmonar idiopática; SCFPE: síndrome combinada fibrose pulmonar e enfisema.
-207,2 -105,1
-234,2
Nintedanibe 150 mg (2 vezes por dia) Placebo -118,8 0 -50 -100 -150 -200 -250 -300 n = 257 n = 254 n = 166 n = 384 102,0 mL -preservação-115,4 mL -preservação-A just
e na taxa anual (SE) do declínio na C
VF (mL/ano
)
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